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胰腺癌疾病

疾病别名:
症瘕
就诊科室:
[外科] [肿瘤科] [肝胆外科] [肿瘤科综合]
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疾病介绍

胰腺癌(pancreatic carcinoma)是常见的胰腺肿瘤,是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%,是预后最差的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期的确诊率不高,手术死亡率较高,而治愈率很低。本病发病率男性高于女性,男女之比为1.5~2:1,男性患者远较绝经前的妇女多见,绝经后妇女的发病率与男性相仿。

病因

胰腺癌是由什么原因引起的?

(一)发病原因

胰腺癌的病因尚不十分清楚。胰腺癌发生与吸烟、饮酒、高脂肪和高蛋白饮食、过量饮用咖啡、环境污染及遗传因素有关;近年来的调查报告发现糖尿病人群中胰腺癌的发病率明显高于普通人群;也有人注意到慢性胰腺炎病人与胰腺癌的发病存在一定关系,发现慢性胰腺炎病人发生胰腺癌的比例明显增高;另外还有许多因素与此病的发生有一定关系,如职业、环境、地理等。

1.吸烟 动物试验已证明用烟草酸水饲喂动物可以引起胰腺癌,一组大样本调查结果显示吸烟者发生胰腺癌的机遇较不吸烟者高出1.5倍,吸烟量越大发生胰腺癌的机会越高,如每天吸烟1包者胰腺癌发生在男女两性各高出不吸烟者4及2倍。以上资料说明在一部分人中吸烟可诱发胰腺癌发生。

2.不适当的饮食 近年来有学者把胰腺癌发生增多归因于饮食结构不当之故。动物试验证明,用高蛋白、高脂肪饮食饲养之动物,可使动物胰腺导管细胞更新加速且对致癌物质敏感性增强。国内学者沈魁等明确提出:饮食结构与胰腺癌发生关系密切,食肉食多者易发生本病。日本学者指出近年来日本胰腺癌发病率增加与日本人饮食结构欧洲化有关。即进食高蛋白、高脂肪过多。还有学者认为食用咖啡者发生胰腺癌机会较多,但未得到进一步证实。

3.糖尿病与胰腺癌 有糖尿病者易患胰腺癌早已为人所知;但近年来的研究指出,糖尿病病人发生胰腺癌者为无糖尿病病人的1倍,且有增加的趋势;也有人认为其为正常人群的2~4倍,甚至有资料报道其发病率可达消化系统恶性肿瘤的12.4%,但两者之间的真正关系不明确。

4.慢性胰腺炎与胰腺癌 早在1950年Mikal等就注意到慢性胰腺炎和胰腺癌的关系,1960年Panlino-Netto又指出,只有胰腺钙化的慢性胰腺炎病人才和胰腺癌同时存在,1977年White进一步指出,在原发性钙化的慢性胰腺炎中仅有3例合并胰腺癌,占2.2%。慢性胰腺炎和糖尿病可能和胰腺癌的发生有一定关系。慢性胰腺炎常和胰腺癌同时存在,据Mikal等(1950)报道100例尸体解剖的资料,49%在显微镜下有慢性胰腺炎的表现,84%有胰腺间质纤维化。由于胰腺癌可使胰管梗阻,从而导致胰腺炎的发生,所以两者孰为因果很难确定。有人认为,伴有陈旧性钙化的慢性胰腺炎,其钙化灶有致癌作用。Panlino-Netto(1960)报道,只有胰腺钙化病人,胰腺炎才和胰腺癌同时存在。但在White(1977)的胰腺炎病例中,有原发性钙化者,只有3%合并癌,此外胰腺癌也偶可发生钙化。至于胰腺癌和糖尿病的关系,也不十分明确。胰腺癌病人约5%~20%伴有糖尿病,其中有80%的病人是在同一年中先后发现糖尿病和胰腺癌的。大量病例也证明,糖尿病病人如发生癌,有5%~19%位于胰腺,而非糖尿病病人只4%的癌发生在胰腺,说明糖尿病病人似乎倾向于发生胰腺癌。Sommers等(1954)报道,28%的糖尿病病人有胰管增生,而对照组只9%有胰管增生,设想在胰管增生的基础上可发生癌。Bell(1957)报道40岁以上男性的尸体解剖共32508例,糖尿病病人的胰腺癌发生率较非糖尿病病人高一倍以上。但也有一些证据说明,胰腺癌的发病和糖尿病并无明显关系。据Lemass(1960)报道,胰腺癌合并糖尿病的病人,并无胰岛细胞受到破坏的病理变化。一些胰腺癌病人的糖代谢可以受到一定程度的损害,这可能是由于胰岛细胞尽管没有病理变化,但胰岛素的释放受到了某种干扰的缘故。也有人认为,胰腺癌合并糖尿病并无其特殊性。在一般居民中糖尿病的发生率也达10%。

5.基因异常表达与胰腺癌 晚近关于胰腺癌发生的基因学研究较多,基因异常表达与胰腺癌的发生密切相关,各种肿瘤的发生与细胞基因的关系是目前研究癌症发生原因的热点,在各基因家族中,K-ras基因12位点的突变和胰腺癌的发生有密切关系,而抑癌基因P53,以及最近克隆出来的MTSl等的失活也有影响。由于癌的发生是一个多因素过程,可能存在多种癌基因或抑癌基因的激活与失活,而且和家族遗传也不无关系。

1991年Tada等对12例已确诊的胰腺癌病人、6例慢性胰腺炎病人,用PCR检验技术进行检测,发现12例胰腺病人癌细胞c-ki-ras第12位密码子全部有癌基因突变,该作者进一步指出c-ki-ras 12位密码子的变化主要是碱基的突变。Tada等通过动物试验后又提出c-ki-ras的突变位置与致癌因素的不同而有所区别,吸烟者可诱发c-ki-ras 12位点碱基突变,而其他一些致癌物如二甲基苯并蒽则引起H-ras基因61位点密码子突变。Tada对胰腺癌病人的临床情况分析后认为c-ki-ras基因突变与肿瘤分化程度无明显关系,而与肿瘤的大小有关,从而提出c-ki-ras基因突变后主要促进肿瘤的进展。Lemocene研究发现变化,说明胰腺导管上皮细胞中c-ki-ras基因变化在先,即c-ki-ras基因改变导致胰腺腺管上皮细胞发生癌变,而后癌细胞再向外浸润。有关胰腺癌的发生和基因改变研究资料尚少,许多问题有待进一步研究。

6.内分泌紊乱 胰腺癌的发生也可能和内分泌有关系,其根据是男性发病率较绝经期前的女性为高,女性在绝经期后则发病率增高,与男性相似。有自然流产史的妇女发病率也增高。

7.胆汁的作用 多年来有人认为,胆汁中含有致癌因素,因胆汁可逆流至胰管,而胰腺组织较胆管对致癌因素更为敏感,所以胰腺癌远较胆管癌多见。同时,在胰腺癌中,接触胆汁机会更多的胰头部分,癌发生率更高,而癌又多起源于导管而非腺泡,也说明这种看法有一定根据。

(二)发病机制

1.病变部位 原发性胰腺癌可发生于胰腺的任何部位,但发生在胰头部者最为多见。据大量病例统计,发生于胰头者较胰腺体尾部约多一倍,即胰头癌占60%~70%,胰体尾部癌占25%~30%;另有少数病例,癌弥散于整个腺体,而难于确定其部位。Bramhall等研究发现在手术治疗的胰腺癌中80%~90%的肿块位于胰头部。中国抗癌协会胰腺癌专业委员会最近资料显示胰头癌占70.1%,胰体尾部为20.8%,全胰癌占9.1%。

2.大体病理 肉眼观胰腺癌表现并不一致。胰腺癌时胰腺的大体形态取决于病程早晚及癌肿的大小。当癌肿不大时,瘤块深藏于胰腺内,不能从胰腺表面见之,只有在扪诊时有不规则结节的感觉。当癌肿增大后,则胰腺的外形发生改变,可在胰头部或体尾部有局限性肿块胀大。瘤块与其周围的胰腺组织分界不很清楚。在切面上胰腺癌肿多呈灰白或淡黄白不规则形态,亦可呈黄白色或灰白色。还可见有带棕色或棕红色的出血斑点或坏死灶。在有液化的癌瘤内可见有混浊的棕灰色黏液性液体,有的呈小囊腔样,胰腺本身常因伴有纤维组织增多,使其质地坚实,有的并有胰腺萎缩,在胰腺内可见有局限性脂肪坏死灶,这可能是由于癌肿使胰管梗阻,胰管破裂,胰液外溢,引起胰腺内局部脂肪坏死。胰腺癌的大小差别甚大,与病程长短有关。一般肿块直径常在5cm以上。位于胰头部的癌大多极为坚硬,癌组织与正常腺体组织无明显界限,有时这种硬性癌且可广泛浸润胰周组织,致胰腺黏结在一团癌肿组织中不能辨认;但有时癌组织也可位于胰腺的中心部分,外观与正常胰腺无异,仅胰头部特别坚硬。切面上亦可见纤维组织增生甚多而腺体组织明显减少,与慢性胰腺炎难以鉴别。

胰腺癌可来源于胰管、腺泡或胰岛。通常胰腺癌以源自胰管上皮者为多,约占总病例的85%,源自腺泡及胰岛者较少;前者主要发生在胰头部,而后者则常在胰体或尾部。

3.组织学改变 胰腺癌的显微镜下所见主要取决于腺癌组织分化程度,高分化者,形成较成熟的胰腺腺管状组织,其细胞主要为高立方体,大小相近,胞浆丰富,核亦相仿,多位于底部,呈极化分布。分化不良者可以形成各种形态甚至不形成腺管状结构,而成为实心的条索状,巢状、片状、团簇状弥漫浸润。细胞大小和形态不一,可呈球形、圆形,或多角形,边界不太清楚,核位置也不一,核大染色深,无核仁。胰腺癌的胰管样结构呈不规则排列,其上皮细胞呈复层排列,细胞核的位置不一(图1)。当胰管上皮增生而有乳头样突出时,可是乳头样结构,称乳头状胰腺癌。偶可见有杯状细胞化生,也可见鳞状细胞化生。电镜下,可见粘原颗粒(Mucinogen granules)但无酶原颗粒(zymogen granules),它们都来自较大的胰管上皮细胞。鳞状细胞变性明显时,称为腺样鳞状细胞癌(adenosquamous cell carcinoma),或腺棘皮癌(adenocanthoma)。镜检尚可见程度不等的灶性出血、坏死和脂肪变,称囊性腺癌。如伴有胰管梗阻,则可见胰腺腺泡萎缩,伴乳头样增生。

4.胰腺癌的病理分期 胰腺癌绝大多数(>80%)起源于导管上皮细胞,其中又以来自胰腺的一、二级大的胰管上皮细胞的腺癌占多数。少数可来自胰腺的小胰管上皮细胞。来自大、中、小胰管的胰腺癌,因其质地坚硬,统称为硬癌。起源于胰腺泡细胞的胰腺癌较少见,癌瘤质地柔软,成肉感型。

(1)日本胰腺病协会推荐标准(表1):

日本胰腺病协会推荐标准T1~T4即T1肿瘤直径≤2.0cm,T2∶2.1~4.0cm;T3∶4.1~6.0cm;T4>6.0cm。N示淋巴结受累情况;N0为没有淋巴结受累;N1为胰腺周围淋巴结受累;N2有次级淋巴结受累;N3有近区域第三级淋巴结转移。S示胰腺包膜受累情况:S0指胰腺包膜未受侵犯,S1指疑有胰腺包膜浸润,S2指肯定有胰腺包膜受浸润,S3指胰腺周围器官受浸润。Rp示腹膜后受累情况:Rp0示无腹膜后受累,Rp1疑有腹膜后受累,Rp2肯定有腹膜后受累,Rp3示严重的腹膜后侵犯。V示胰周血管受累情况,主要指门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉受累情况:V0指无血管受累,V1疑有血管受累,V2肯定有血管受累,V3血管严重受侵犯。日本胰腺癌协会将胰腺周围淋巴结分为18组,3站(图2,表2)。

(2)TNM分期:胰腺癌的病理分期有助于治疗方案的选择和预后评估。常用的都是TNM分期,下面分别介绍2002年国际抗癌协会(UICC)和日本胰腺病协会(JPS)最新修订的分期标准。美国癌症联盟(AJCC)的分期标准与UICC标准大致相同UICC分期第六版(2002)(表3)。

①T分期:

Tx:原发肿瘤不能确定

To:无原发肿瘤证据

Tis:原位癌(包括Pan In Ⅲ)

T1:肿瘤局限于胰腺≤2cm

T2:肿瘤局限于胰腺>2cm

T3:肿瘤有胰外浸润,但未侵犯腹腔干和肠系膜上动脉

T4:肿瘤侵犯腹腔干和肠系膜上动脉(不能切除原发灶)

②N分期:

Nx:局部淋巴结转移不能确定

No:无局部淋巴结转移

N1:有局部淋巴结转移

③M分期:

Mx:远处转移不能确定

Mo:无远处转移

M1:远处转移

(3)JPS分期:第五版(2002)(表4)。

①T分期:

Tis:原位癌

T1:肿瘤局限于胰腺≤2cm

T2:肿瘤局限于胰腺>2cm

T3:肿瘤侵犯胆道、十二指肠或其他胰周组织

T4:肿瘤侵犯下列任意一项——毗邻大血管(如门静脉、动脉)、远离胰腺的神经丛或其他器官。

②N分期:

No:无淋巴结转移

N1:第一站淋巴结转移

N2:第二站淋巴结转移

N3:第三站淋巴结转移

③M分期:

Mo:无远处转移

M1:有远处转移

5.胰腺癌的转移 胰腺癌由于其生长较快,胰腺位于腹膜后,周围有重要器官,加之胰腺血管、淋巴管较为丰富,胰腺又无包膜,往往早期发生转移,或者在局部直接向胰周侵犯,或经淋巴管和(或)血管向远近器官组织转移,其中最常侵犯的部位有胆总管、十二指肠、肝、胃、横结肠及上腹部大血管。此外,胰腺癌还可沿神经鞘向外转移,而胰腺恰巧横卧于上腹部许多神经丛之前,以致癌肿往往较早期侵犯到这些神经组织,尤以后腹壁神经组织最易受累。正是由于胰腺癌极易在局部直接蔓延,或经淋巴、血管以及神经向外扩散转移,从而构成了其多样化的临床表现。故临床上对进展期或晚期患者,或因脏器、血管、神经浸润,或因有淋巴结转移,多无法根治性切除,即使可姑息性切除,术后短期内也多因复发而死亡。胰腺癌的转移主要通过以下几种方式:

(1)胰内扩散:胰腺癌早期即可穿破胰管壁,以浸润性导管癌的方式向周围胰组织浸润转移。显微镜下,癌组织浸润多局限于距肉眼判定肿瘤边缘的2.0~2.5cm以内,很少超过3.0cm,因解剖学上的关系,约70%的胰头癌已侵及钩突。

(2)胰周组织、器官浸润:胰腺癌可向周围组织浸润蔓延,胆总管下端之被压迫浸润即是一种表现。此外,十二指肠、胃、横结肠、脾脏等也可被累,但不一定穿透胃肠道引起黏膜溃疡。胰体尾癌一旦侵及后腹膜,可以发生广泛的腹膜移植。据中华医学会胰腺外科学组对62l例胰头癌的统计,胰周组织、器官受侵的频率依次为:胰后方50.9%,肠系膜上静脉39.8%,门静脉29.3%,肠系膜上动脉23.8%,十二指肠21.1%,胆管15.3%,横结肠8.9%,胃8.7%,脾静脉5.6%。

(3)淋巴转移:淋巴转移是胰腺癌早期最主要的转移途径。胰头癌的淋巴结转移率达65%~72%,多发生在幽门下、胰头后、胰头前、肠系膜上静脉旁、肝动脉旁、肝十二指肠韧带淋巴结。淋巴结转移率与肿瘤大小及胰周浸润程度无直接的关系,约30%的小胰腺癌已发生淋巴结转移,少数可发生第2站淋巴结转移。Nagai等研究了8例早期胰腺癌的尸体标本发现4例T1期中2例已有淋巴结转移,4例T2期均已有淋巴结转移。胰头癌各组淋巴结转移率依次为:No.13a、13b为30%~48%,No.17a、17b为20%~30%,No.12为20%~30%,No.8、14a、14b、14c、16为10%~20%。胰体尾癌主要转移到胰脾淋巴结群,也可广泛侵及胃、肝、腹腔、肠系膜、主动脉旁,甚至纵隔及支气管旁淋巴结,但锁骨上淋巴结不常累及。

(4)神经转移:在进展期或晚期胰腺癌常伴有胰腺后方胰外神经丛的神经浸润,沿神经丛扩散是胰腺癌特有的转移方式,癌细胞可直接破坏神经束膜,或经进入神经束膜的脉管周围侵入神经束膜间隙,并沿此间隙扩散;或再经束膜薄弱处侵至神经束膜外,形成新的转移灶。胰头癌的神经转移多发生于胰头前、后、腹腔干、肝总动脉、脾动脉及肠系膜上动脉周围,构成了腹膜后浸润的主要方式,亦成为腹膜后肿瘤组织残留的主要原因。腹膜后神经周围的淋巴管被浸润而引致持续性背痛,临床上有一定的重要性。神经丛转移与胰后方组织浸润及动脉浸润程度平行,且与肿瘤大小密切相关。据统计,T1肿瘤见不到胰外神经丛浸润,而T3肿瘤胰外神经丛浸润率达70%。

(5)血运转移与种植转移:为大多数晚期胰头癌主要的转移模式,而胰腺体、尾癌早期即可有脾血管侵蚀,血运转移最常见的是通过门静脉转移到肝,自肝又经静脉到肺,然后再到肾上腺、肾、脾及骨髓等组织。尸检时约2/3的病例有肝转移,尤以胰体及尾部癌易有广泛转移。胰腺癌也常播散于腹腔大、小网膜为种植转移。

6.胰腺癌晚期 胰腺癌至晚期虽已有胰腺组织广泛破坏,但并发糖尿病的甚为罕见,因胰岛细胞可以在很长的时间内保持完好,甚至可较正常地增生。偶尔,来源于胰腺腺泡的癌可以分泌大量脂肪酶,后者可致皮下或骨髓内的脂肪组织发生广泛坏死。有时胰腺癌还可伴有体内广泛的血栓性静脉炎。

恶性肿瘤发生是多因素参与并经历了多个阶段的复杂病理过程,近年来分子生物学技术发展深化了对恶性肿瘤发生及演变分子机制的认识,促使人们从分子水平去探求胰腺癌发生的本质,并逐步形成了肿瘤分子病理学科。现有研究发现胰腺癌发生涉及原癌基因激活与抑癌基因失活,其中原癌基因K-ras激活在胰腺癌中高达90%,认为是导致胰腺癌发生独立的分子事件,其他基因如抑癌基因P53、P16、PTEN、BRCA2等在胰腺癌组织中均有不同程度失活。

症状

胰腺癌有哪些表现及如何诊断?

胰腺癌无特异的初期症状,没有十分特异的体征。临床表现取决于癌瘤的部位、病程早晚、有无转移以及邻近器官累及的情况。其临床特点是整个病程短、病情发展快和迅速恶化。最多见的是上腹部饱胀不适、疼痛,若是40岁以上中年人主诉有上腹部症状除考虑肝胆、胃肠疾病外,应想到胰腺癌的可能性。虽然有自觉痛,但压痛并不是所有病人都有,如果有压痛则和自觉痛的部位是一致的。

1.腹痛 疼痛是胰腺癌的主要症状,而且不管癌瘤位于胰腺头部或体尾部均有。60%~80%的病人表现为上腹部疼痛,而这些表现出疼痛的病人有85%已不能手术切除或已是进展期。疼痛一般和饮食无关,起初多数较轻,呈持续性疼痛逐渐加重,由于癌瘤的部位和引起疼痛机制不一,腹痛可呈多样表现。其程度由饱胀不适、钝痛乃至剧痛。有放射痛,胰头癌多向右侧,而体尾癌则大部向左侧放射。腰背部疼痛则预示着较晚期和预后差。胰腺癌者可因癌肿使胰腺增大,压迫胰管,使胰管梗阻、扩张、扭曲及压力增高,引起上腹部持续性或间歇性胀痛。有时还同时合并胰腺炎,引起内脏神经痛。神经冲动经内脏神经传入左右T6~T11交感神经节再上传,故病变早期常呈中上腹部范围较广泛但不易定位而性质较模糊的饱胀不适、隐痛或钝痛等,并常在进食后1~2h加重,因而惧食来减少因进食而加重的疼痛。较少见者为阵发性剧烈的上腹痛,并进行性加重,甚至难以忍受,此多见于早期胰头癌伴有胰胆管阻塞者,由于饮酒或进食油腻食物诱发胆汁和胰液排泌增加,从而使胆道、胰管内压力骤升所致。胰腺血管及神经十分丰富,又与腹膜后神经丛相邻,故当病变扩展、转移影响腹膜时,胰头癌可引起右上腹痛,胰体尾部癌则偏左,有时亦可涉及全腹。腰背痛常见,进展期病变腰背痛更加剧烈,或限于双季肋部束带状,提示癌肿沿神经鞘向腹膜后神经丛转移所致。典型胰腺癌的腹痛常在仰卧时加重,特别在夜间尤为明显,迫使患者坐起或向前弯腰、屈膝以求减轻疼痛,有时常使患者夜间辗转不眠,可能是由于癌变浸润压迫腹腔神经丛所致。

除中腹或左上腹、右上腹部疼痛外,少数病例主诉为左、右下腹、脐周或全腹痛,甚至有睾丸痛,易与其他疾病相混淆。当癌瘤累及内脏包膜、腹膜或腹膜后组织时,在相应部位可有压痛。

2.黄疸 黄疸是胰腺癌,特别是胰头癌的重要症状。黄疸属于梗阻性,伴有小便深黄及陶土样大便,是由于胆总管下端受侵犯或被压所致。黄疸为进行性,虽可以有轻微波动,但不可能完全消退。黄疸的暂时减轻,在早期与壶腹周围的炎症消退有关,晚期则由于侵入胆总管下端的肿瘤溃烂腐脱之故,壶腹肿瘤所产生的黄疸比较容易出现波动。胰体尾癌在波及胰头时才出现黄疸。有些胰腺癌病人晚期出现黄疸是由于肝转移所致。约1/4的病人合并顽固性的皮肤瘙痒,往往为进行性。虽然目前认为梗阻性黄疸时瘙痒的发生可能和皮肤胆酸的积存有关,但少数无黄疸或轻度黄疸的病人也可以有皮肤瘙痒的症状。

近半数的患者可触及肿大的胆囊,这可能与胆道下段梗阻有关。临床上有梗阻性黄疸伴有胆囊肿大而无压痛者称为Courvoisier征,对胰头癌具有诊断意义,但阳性率不高。如原有慢性胆囊炎症,则胆囊可不肿大,剖腹手术及腹腔镜检查常可见胆囊已有肿大,但无临床体征。故未扪及无痛性肿大胆囊决不能排除胰头癌。约50%患者因胆汁淤积、癌变转移而有肝大。

过去诊断胰腺癌常以无痛性黄疸为胰腺癌的首发或必发症状,以出现黄疸作为诊断胰腺癌的重要依据,因此也常常失去早期诊断和手术的机会。但无痛性黄疸仍然是胰腺癌最常见的症状,有此症状的病人,约50%有实行根治手术的机会。黄疸出现的早晚和癌瘤的位置关系密切,胰头癌常常出现黄疸。黄疸可有波动,表现为完全性或不完全性梗阻性黄疸。体尾部或远离胆胰管的癌瘤,由于淋巴结转移压迫肝外胆管或因胆管附近的粘连、屈曲等也可造成黄疸。

3.消化道症状 最多见的为食欲不振,其次有恶心、呕吐,可有腹泻或便秘甚至黑便,腹泻常常为脂肪泻。食欲不振和胆总管下端及胰腺导管被肿瘤阻塞,胆汁和胰液不能进入十二指肠有关。胰腺的梗阻性慢性胰腺炎导致胰腺外分泌功能不良,也必然会影响食欲。少数病人出现梗阻性呕吐,是因为肿瘤侵入或压迫十二指肠和胃所致。由于经常进食不足,约10%病人有严重便秘。此外有15%左右的病人,由于胰腺外分泌功能不良而致腹泻;脂肪泻为晚期的表现,是胰腺外分泌功能不良时特有的症状,但较罕见。胰腺癌也可发生上消化道出血,表现为呕血、黑便或仅大便潜血试验阳性,发生率约10%。发生消化道出血的原因为邻近的空腔脏器如十二指肠或胃受侵犯破溃,壶腹癌本身腐脱更易发生出血。脾静脉或门静脉因肿瘤侵犯而栓塞,继发门静脉高压症,导致食管胃底静脉曲张破裂大出血也偶见。

4.消瘦、乏力 胰腺癌和其他癌瘤不同,常在初期即有消瘦、乏力。这种症状与癌瘤部位无关。在消化道肿瘤中,胰腺癌造成的体重减轻最为突出,发病后短期内即出现明显消瘦,体重减轻可达30斤以上,伴有衰弱乏力等症状。一些病人在其他症状还没有出现以前,首先表现为进行性消瘦。体重下降的原因是由于食欲不振,进食减少,或虽有食欲,但因进食后上腹部不适或诱发腹痛而不愿进食。此外,胰腺外分泌功能不良或胰液经胰腺导管流出受阻,影响消化及吸收功能,也有一定的关系。

5.腹块 胰腺深在于后腹部难摸到,腹块系癌肿本身发展的结果,位于病变所在处,如已摸到肿块,已多属进行期或晚期。慢性胰腺炎也可摸到肿块,与胰腺癌不易鉴别。胰腺癌可造成肝内外胆管和胆囊扩张以及肝脏的胆汁淤积性肿大,所以可摸到肿大的肝脏和胆囊。癌肿形态不规则,大小不一,质坚固定,可有明显压痛。因胰头部病变常在肿块出现前就有其他明显的症状,故本病引起的腹块相对地多见于胰体尾部癌。当癌变压迫腹主动脉或脾动脉时,可在脐周或左上腹听到吹风样血管杂音。有时腹部肿块为肿大的肝脏和胆囊,还有胰腺癌并发胰腺囊肿。

6.症状性糖尿病 少数病人起病的最初表现为糖尿病的症状,即在胰腺癌的主要症状如腹痛、黄疸等出现以前,先患糖尿病,以至伴随的消瘦和体重下降被误为是糖尿病的表现,而不去考虑胰腺癌;也可表现为长期患糖尿病的病人近来病情加重,或原来长期能控制病情的治疗措施变为无效,说明有可能在原有糖尿病的基础上又发生了胰腺癌。因此,若糖尿病患者出现持续性腹痛,或老年人突然出现糖尿病,或原有糖尿病而近期突然病情加重时,应警惕发生胰腺癌的可能。

7.血栓性静脉炎 晚期胰腺癌患者出现游走性血栓性静脉炎或动脉血栓形成。如有下肢深静脉血栓形成时可引起患侧下肢水肿。尸检资料示动脉和静脉血栓症的发生率约占25%左右,似更多见于胰体、尾部癌。Spain认为癌肿可能分泌某种促使血栓形成的物质。如门静脉血栓形成可引起食管下端静脉曲张或腹水,脾静脉血栓形成可致脾肿大,这些患者易致急性上消化道大出血。

8.精神症状 部分胰腺癌患者可表现焦虑、急躁、抑郁、个性改变等精神症状。其发生机制尚不明确,可能由于胰腺癌患者多有顽固性腹痛、不能安睡以及不能进食等症状,容易对精神和情绪产生影响。

9.其他 此外,患者常诉发热、明显乏力。可有高热甚至有寒战等类似胆管炎的症状,故易与胆石症、胆管炎相混淆。当然有胆道梗阻合并感染时,亦可有寒战、高热。部分患者尚可有小关节红、肿、痛、热、关节周围皮下脂肪坏死及原因不明的睾丸痛等。锁骨上、腋下或腹股沟淋巴结也可因胰腺癌转移而肿大发硬。

腹水一般出现在胰腺癌的晚期,多为癌的腹膜浸润、扩散所致。腹水的性状可能为血性或浆液性,晚期恶病质的低蛋白血症也可引起腹水。但有一点需要注意,就是胰腺癌并发胰腺囊肿破裂形成胰性腹水,特点是放水后又迅速回升,腹水的淀粉酶升高,蛋白含量也高。此时腹水并不意味着胰腺癌的晚期,因此不要放弃手术治疗的机会。

胰腺癌早期发现、早期诊断是决定治疗效果的重要因素。胰腺癌早期患者多无特异性症状,首发症状极易与胃肠、肝胆疾病相混淆。由于部分临床医师对胰腺癌早期症状认识不足,或对病史收集不全、分析片面,常常漏诊或误诊。当有黄疸或腹部已摸到肿块时就医或手术治疗,大多数患者已失去手术或根治性切除的机会。

基于胰腺癌患者的发病特点,目前认为:40岁以上、无诱因腹痛、饱胀不适、食欲不振、消瘦、乏力、腹泻、腰背部酸痛、反复发作性胰腺炎或无家族遗传史的突发糖尿病,应视为胰腺癌的高危人群,就诊时应警惕胰腺癌的可能性。

对临床出现下列表现者应引起重视:

1.不明原因的上腹部不适或腹痛,位置较深,性质也较模糊,与饮食关系不一。

2.进行性消瘦和乏力。

3.不能解释的糖尿病或糖尿病突然加重。

如出现顽固性上腹痛,疼痛发射至腰背部,夜间明显,仰卧时加重,而蜷曲或前倾坐位可使疼痛减轻等,则高度提示胰腺癌,需进一步做实验室及其他辅助检查。

B超、CT、MRI、ERCP、PTCD、血管造影、腹腔镜检查、肿瘤标记物测定、癌基因分析等,对胰腺癌确定诊断和判断能否手术切除有相当大的帮助。但是,外科医师仍然不能忽视对病人的病史询问和全面的体格检查。要评估患者行根治性手术的安全性,详细询问病史和仔细体检所获取的资料比单一的心、肺功能检查更为重要。选择哪项检查应有一定的目的性和针对性,盲目地使用所有的诊断工具,不仅是费用和时间的浪费,而且对病人也是不安全的。一般情况下B超、CA19-9、CEA可作为筛选性检查,一旦怀疑胰腺癌,CT检查是必要的。病人有黄疸而且比较严重,经CT检查后不能确定诊断时,可选择ERCP和PTCD检查。如置管引流成功,对严重黄疸患者可延迟手术1~2周。MRI对胰腺癌的诊断价值并不优于CT。对已确诊为胰腺癌但又无法判断能否手术切除时,为了避免不必要的手术探查,选择血管造影和(或)腹腔镜检查是有临床意义的。

细针穿刺细胞学检查对不能手术切除,也没有姑息手术指征的胰腺癌或壶腹周围癌患者,拟行化疗和放疗时,行细针穿刺获取细胞学的检查资料是必要的。对有手术切除可能的患者一般不行此检查。因为细针穿刺有可能导致癌细胞在腹腔内的播散。

检查

胰腺癌应该做哪些检查?

常规化验方面并无特殊发现,至少不能据以诊断胰腺癌。血、尿、粪常规检查可能为阴性,也可能出现贫血、糖尿、粪便隐血阳性或有未消化的脂肪和肌肉纤维。血、尿淀粉酶指标在胰管初有梗阻时可能升高,但至晚期,因胰管长期梗阻而致胰腺组织萎缩,淀粉酶可重新降至正常范围,因此其对胰腺癌诊断的帮助不大。血脂肪酶则30%的患者可有升高。肝功能检查中转氨酶可超过500U,但在血清胆红素升高的过程中,血清谷丙转氨酶呈反向波动。血糖在40%的患者有升高,为胰岛细胞被破坏的结果,葡萄糖耐量试验则有57.4%的患者异常,认为对诊断胰腺癌有参考价值。十二指肠引流有时可发现肠液中的胰酶减少,但慢性胰腺炎患者也可有同样发现。如引流液中有血液及癌细胞发现,则对癌的诊断帮助极大,尤以壶腹部癌最为可能。

随着杂交瘤技术的发展,肿瘤相关物质的单克隆抗体日趋增加,其在肿瘤的体外诊断价值受到重视。与胰腺癌相关的肿瘤标志物包括癌胚抗原(CEA)、糖抗原(CA19-9、CA242、CA125、CA50)、胰腺肿瘤胎儿抗原(POA)、胰腺癌相关抗原(PCAA、Span-1)、胰腺特异抗原(PaA)及K-ras基因等,临床常用的指标为CA19-9、CA242、CEA及K-ras。各种标志物对胰腺癌虽有一定的阳性率,但均不具备高特异性,仅能供临床参考。

1.CA19-9 正常胰、胆管细胞,胃、结肠和唾液腺上皮细胞均可表达。血清正常值小于37U/ml。是由单克隆抗体116NS19-9识别的抗原成分,即涎酸化的Lewis a血型抗原(sialosyl-fucosyl-lactote-traose),为迄今为止报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物,是目前临床上最有诊断价值也是应用最多的一种肿瘤相关抗原,其血清正常值<37U/ml。大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平显著升高,研究报道CAl9-9诊断胰腺癌的敏感性与特异性分别为81%和90%。提高诊断标准将使特异性升高而敏感性降低。一般认为以70U/ml为界比较实用,其敏感性与特异性分别为72%和92%。CA19-9水平与肿瘤的阶段有关,有报道认为CA19-9<1000U/ml的胰腺癌55%可以切除,而>1000U/ml的病人89%无法切除。术后CA19-9降至正常者其生存期长于未降至正常者。肿瘤复发时CA19-9可再度升高,且常发生在影像学能做出诊断之前,因此CA19-9还可以监测肿瘤复发,术前CA19-9水平对预后也有一定的价值,CA19-9较低者预后较好。尽管CAl9-9敏感性高,能监测病情和反映预后,但由于其特异性欠佳,尤其是与胆系疾病的鉴别诊断困难,且在胰腺癌早期有时正常,因而单独应用CA19-9不能对胰腺癌进行诊断,但仍可作为胰腺癌的筛选检测指标。CA19-9明显升高时,首先应考虑为胰腺的恶性肿瘤,但应注意除外胆、胰的良性病变。

在胰腺癌的早期或肿瘤较小时CA19-9可以正常。胆管细胞癌(67%)、肝细胞癌(49%)、胃癌(41%),以及结肠癌(34%)、食管癌(22%),甚至胃肠道外的其他恶性肿瘤(肺癌、乳腺癌)时CA19-9也可升高;肝硬化(60%)、暴发性肝功能衰竭(57%)、急性胰腺炎(100%)和慢性胰腺炎(10%)可出现假阳性。据认为CA19-9可能经肝脏代谢和胆汁排泄,因此在肝功能不全与肝外胆管阻塞时CA19-9也会升高,另一方面,因CA19-9是Lewis a血型抗原的一部分,一些患者由于遗传原因缺少Lewis基因(约占人群的5%~10%),即使发生胰腺癌也不能合成CA19-9而产生假阴性。目前,CA19-9主要用于胰腺癌的筛选检查,对CA19-9阳性者可再作CT和逆行胰胆管造影(ERCP)以明确诊断。

2.CA242 也是一种肿瘤相关性糖链抗原,虽然其抗原决定簇尚未完全阐明,但一般认为其与CA19-9、CA50的抗原表型有关而又不完全相同。血清CA242升高主要见于胰腺癌,其敏感性与CA19-9相似或略低。Kawa等系统地比较了CA242与CA19-9对消化系良恶性疾病的诊断意义,发现若以CA242大于30U/ml、CA19-9大于37U/ml作为诊断标准,两者对胰腺癌的敏感性分别为79%和82%。对消化系统其他恶性肿瘤除结肠癌外,均以CA19-9的阳性率为高,特别是肝癌CA19-9的阳性率高达35%,而CA242仅7%,两者差异显著。在慢性胰腺炎、慢性肝炎以及肝硬化和良性阻塞性黄疸,CA242的阳性率也低于CA19-9,并且CA242的含量很少超过100U/ml。尤其是对良性阻塞性黄疸,两者的阳性率差异非常显著。提示CA242水平几乎不受胆汁淤积的影响。Haglund等又进一步证明了良性疾病引起的高胆红素血症,其平均血清CA19-9含量显著高于胆红素水平正常者(P小于0.05),而CA242则不存在这种现象(P=0.09)。可见CA242对胰腺癌的特异性要高于CA19-9。按照TMN肿瘤分期,属于Ⅰ期胰腺癌者CA242的阳性率为41%,CA19-9为47%,具有一定的早期诊断价值。与CA19-9一样,CA242也受Lewis血型系统的影响。

总之,CA242对胰腺癌诊断的特异性,尤其是在与良性阻塞性黄疸鉴别方面优于CA19-9,而敏感性并无显著性差异。CA242可作为与CA19-9相匹敌的又一个有价值的胰腺癌标记物。

3.CA50 实际上,识别CA50的单克隆抗体与识别CA242的C242单抗均来自于同一种癌细胞株CoLo205,但两者所识别的抗原决定簇却并不完全相同。CA50也有部分抗原决定簇与CA19-9相同,亦含有涎酸化的Lewis a血型抗原(sialosyl-fucosyl-lactotetraose)。但除此以外,CA50至少还含有另外一种碳水化合物,能够与CA50单抗发生反应。对胰腺癌的敏感性CA50接近于CA242。但在肝硬化,良性阻塞性黄疸和胰腺炎时血清CA50水平显著高于CA242。CA50与CA242呈高度正相关,两者联合检测并不能提高诊断的敏感性。

4.TAG72(CA72-4) TAG72是由Johnson等应用抗人乳腺癌肝转移瘤的IgG型单克隆抗体B72-3,从移植于裸鼠的人结肠黏液腺癌细胞株(LS-174T)所形成的移植瘤中提取的抗原成分,是不同于CEA的一种新肿瘤相关抗原,属糖蛋白。进一步的研究表明,80%以上的人体腺癌可在其细胞膜上检出TAG72,而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原的表达。因此,理论上与一些在正常组织也有表达的一些糖链抗原如CA125(见于胸、腹膜间皮)、CA50、CA19-9(存在于正常胰、胆管上皮)相比,特异性更强。对胰腺癌,血清TAG72的敏感性为44.8%(26/58),远低于CA19-9的81%(47/58);对Ⅰ期胰腺癌也不能检出,当TAG72大于10U/ml时,肿瘤大都已无法手术切除。对低分化胰腺癌TAG72的阳性率要高于分化好者。另外,测定胰腺囊性肿瘤液体TAG72水平对鉴别黏液囊腺癌与假性囊肿、浆液性囊腺瘤具有一定价值。如囊液中TAG72含量≥150U/ml,基本上可确诊为黏液性囊腺癌,敏感性和特异性均达100%。

5.CA125 CA125是应用抗卵巢浆液性囊泡腺癌细胞单克隆抗体检出的一种抗原,属糖蛋白类。后来发现,凡体内非黏液性上皮细胞肿瘤包括子宫内膜、子宫颈内膜和卵巢上皮发生的肿瘤以及胰腺癌、胃癌、结肠癌和肺癌、乳腺癌等组织内均含有CA125抗原。胰腺癌时CA125的阳性率为75.5%(34/45),并且与胰腺癌的分期有关:Ⅰ期全部阴性,Ⅱ期阳性率7%,Ⅲ期阳性率70%,Ⅳ期阳性率84%。因此,无早期诊断意义。约半数的孕妇血清CA125可轻度升高。肝炎、肝硬化时可出现假阳性。据认为肝功能损害时CA125的代谢减少,加上正常腹膜内存在CA125,腹水时腹膜内抗原释放可能是造成肝硬化时血清CA125升高的原因。约半数的孕妇血清CA125水平可有轻度上升。

6.组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen,TPA) TPA作为增生旺盛组织产生的一种蛋白质由细胞分裂时所释放。因此,它主要反映了肿瘤的增殖率而非肿瘤的负荷。对胰腺癌的敏感性低于CA242、CA50,甚至CEA,但特异性却较高。与CA50、CA242无相关性。Pasanen等通过多因素分析,提出CA50和TPA对胰腺癌具有独立的预测价值,两者联合检测可进一步提高诊断的敏感性。

7.CEA CEA是具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白,作为广谱肿瘤指标特异性欠佳,阳性率报告差异甚大。消化系腺癌和非消化系统的恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌等均可出现CEA升高。发生肝转移者增加更为明显。综合文献报道,CEA对胰腺癌诊断的敏感性为30%~68%,胰腺癌胰液中CEA水平显著高于胰腺良性疾病,对胰腺癌有诊断价值,但少数报道认为并无诊断价值,缺乏特异性。由于所采用的判断标准和选择的病例不同,对胰腺癌的敏感性也报道不一,59%~77%。与糖链抗原CA242、CA50无相关性。血清CEA大于15U/ml者生存期显著降低,预后较差。但CEA水平与肿瘤大小、扩散及转移有一定相关性,肿瘤复发时CEA可升高,对随访监测有一定意义。

8.胰腺癌胚胎抗原(pancreatic oncofetal antigen,POA)和胰腺相关抗原(pancreatic carcinoma associated antigen,PCAA) POA是从胚胎期胰腺中提取的一种糖蛋白,Gelder等在胰腺癌患者血清中也提取出一种POA,并提出POA可以作为胰腺癌较特异性的标志物。郭晓钟等应用酶联免疫法(ELISA)检测28例胰腺癌血清POA,结果19例明显升高,与正常对照组相比差异非常显著(P小于0.01)。对胰腺癌诊断的敏感性为67.8%,特异性为88.5%。部分肝癌、胆管癌和肺癌患者血清中POA亦可升高,与胰腺癌鉴别有一定困难。但良性胰腺疾病POA浓度大多偏低。胰头癌出现POA升高者多于胰体部癌。PCAA是由胰腺癌患者腹水中分离出来的,也是一种糖蛋白。正常人血清PCAA含量小于16.2μg/L。有人检测了152例恶性肿瘤患者的PCAA水平,血清PCAA的阳性率在胰腺癌为67%(29/43),肺癌为30%(11/36),结肠癌为27%(10/37),乳癌为16%(6/36)。组织化学研究表明在正常人胃、十二指肠、大肠、肝胆上皮组织内均有PCAA存在。上述各组织发生的癌肿,尤其是含有黏液的癌细胞内含量特别增多。胰高分化腺癌内PCAA的阳性率高于低分化腺癌。

9.半乳糖苷转移同工酶Ⅱ(galactosyl transferase isoenzymeⅡ,Gal T Ⅱ) 半乳糖苷转移酶(Gal T Ⅱ)主要存在于细胞膜和高尔基体膜上,催化UDP-Gal中的半乳糖基转移至寡糖链受体,使糖链得以延长。用聚丙酰胺凝胶电泳分离血清中的Gal T,正常人只有一条酶带,称Gal T Ⅰ,而某些肿瘤患者则多出一条泳动较慢的Gal T Ⅱ。两者的分子量、氨基酸组成、含糖量以及糖链组成和动力学都不相同,提示它们可能是由不同基因位点调控的原级同工酶。Gal T Ⅱ对胰腺癌的敏感性为67.2%~83.3%,但特异性不强,其他肿瘤时也可呈阳性。并且Gal T Ⅱ阳性的胰腺癌病例多半临床症状已很明显,无早期诊断价值。

10.其他 对胰腺癌具有一定诊断价值的标志物还有弹性蛋白酶Ⅰ(elastase Ⅰ)、核糖核酸酶(RNase)、α1抗胰蛋白酶(α1-AT)、DU-PAN-2抗原等。弹性蛋白酶是胰腺腺泡分泌的一种肽链内切酶,分解弹性蛋白。可分为弹性蛋白酶Ⅰ和Ⅱ两种亚型,胰腺癌时血清弹性蛋白酶Ⅰ水平升高,但往往因癌肿的部位和范围不同而差别颇大。可能与癌肿阻塞胰管导致弹力蛋白酶释放入血有关。RNase在胰癌时较其他肿瘤升高更为明显,因此被认为对胰腺癌具有一定特异性。有人对血清RNase与胰腺癌组织类型作了对照研究,发现胰导管细胞癌时不论有无肝转移,RNase均明显升高,故提出RNase可作为胰导管细胞癌相对特异的标志物。DU-PAN-2抗原是由抗黏液性胰腺癌细胞(HPAF)单克隆抗体检出的一种抗原,为粘蛋白样糖蛋白(mucin like glycoprotein)。免于组织化学研究表明,正常胰导管上皮、胆囊和某些胃肠道组织也存在有DU-PAN-2抗原,呈弱阳性;而上述部位发生的癌组织染色呈强阳性。血清DU-PAN-2抗原对胰腺癌的阳性率为71.8%,与CA19-9和CEA均无相关性。

11.K-ras基因 胰腺癌k-ras基因突变阳性率高达80%以上,而且主要位于第12密码子,在慢性胰腺炎等胰腺良性疾病则罕有发生。因此,检测k-ras基因第12密码子突变为诊断胰腺癌提供了可靠的分子生物学基础。B超或CT引导下细针穿刺组织,通过ERCP收集胰液、十二指肠液检测k-ras基因突变已用于胰腺癌的诊断。Watanabe等收集纯胰液(PPJ)检测k-ras基因第12密码子突变,26例胰腺癌中检出21例(81%),而32例慢性胰腺炎中仅2例(6%)阳性。胰头、体、尾部癌k-ras基因突变阳性率分别为79%、86%、80%,k-ras基因突变与胰腺癌部位无关。Nakamura等对十二指肠灌洗液(DLF)进行k-ras基因突变检测,21例胰腺癌中19例检测出突变,阳性率为90.5%,高于其纯胰液检测结果(70.7%)。为检测k-ras基因突变提供又一取材选择。对胰管刷检标本进行k-ras基因检测诊断胰腺癌,敏感性高于细胞学检查。胰腺癌患者血浆DNA含量显著升高,并含有肿瘤细胞DNA,可以直接从外周血浆提取DNA,检测k-ras基因突变。Mulcahy等从21例胰腺癌血浆标本提取DNA,测得17例(81%)存在k-ras基因第12密码子突变,并且与相应胰腺癌组织中k-ras基因的突变方式一致。其中4例先于临床确诊前5~14个月测出,而2例慢性胰腺炎及5例正常对照血浆标本皆未检出k-ras突变。血浆检测取材简便,为无创伤性,可重复,有望为临床提供胰腺癌快速定性诊断依据。Caldas等检测粪便中的k-ras基因突变,11例胰腺癌中检出6例阳性(55%),认为该方法可用于早期胰腺癌的普查筛选。

目前K-ras基因临床诊断应用包括以下几个方面:①经皮细针穿刺活组织检测K-ras基因突变;②收集纯胰液检测K-ras基因突变;③收集十二指肠液检测K-ras基因突变;④外周血及血浆中K-ras基因检测突变;⑤粪便中检测K-ras基因突变;⑥ERCP刷检物中检测K-ras基因突变。采用PCR-RFLP方法检测胰腺癌患者血清中K-ras基因突变,73.7%的患者为突变阳性。胰液中检测K-ras基因突变率约70%~80%。但在胰腺良性病变(慢性胰腺炎、胰腺胆管内病变等)的部分患者中也检测到K-ras基因突变,难于与胰腺癌鉴别。

因此CA19-9、CA242、CEA及K-ras单项检测都难以有确定的临床价值,仅作为线索提供。但CA19-9、CA242、CEA及K-ras检测在临床上还是具备其各自的价值,联合检测上述指标在一定程度上可弥补单一检测的不足,提高检出率与特异性。

12.端粒酶 端粒酶对胰腺癌的诊断价值已日益受到关注。Hiyama等报道43例胰腺癌中有41例(95%)癌组织端粒酶阳性,而对照的11例胰腺良性肿瘤均为阴性,3例慢性胰腺炎仅1例表现弱阳性。晚近,有报道检测胰液、胰管刷取物端粒酶,对胰腺癌有早期诊断意义,并有助于胰腺良恶性疾病的鉴别。

13.病理细胞学诊断

(1)胰液脱落细胞学检查:由于90%以上的胰腺癌来源于胰导管上皮,癌细胞脱落可随胰液排出。传统的胰液细胞学检查方法是通过十二指肠镜获取胰液,此方法假阳性率较高,在内镜下逆行插管至胰管内,通过ERCP收集胰液进行脱落细胞检查,阳性率为33%~75%。采用细胞刷刷取胰管可提高检查的阳性率与诊断的准确率,对头、体部胰腺癌尤为明显。直接吸取标本进行细胞学检查,尤其对胰腺体尾癌诊断的准确性较高,阳性预测值为100%。静脉注射胰泌素刺激胰液分泌,在术中置管收集胰液可以更精确地定位隐匿性胰腺癌,甚至可发现胰腺原位癌。

(2)活检组织学检查:穿刺细胞学(FNA):自20世纪70年代初FNA就应用于临床,对胰腺癌进行术前及术中诊断,使患者在开腹前或肿块被切除前有明确的病理诊断。FNA可在术前经皮穿刺或术中直接穿刺,也可在内镜辅助下吸取胰液检查。目前经皮穿刺大多数在US或CT引导下进行。总体诊断准确率为80%,特异性为100%,是对疑为慢性胰腺炎患者非常有用的辅助检查手段。但FNA存在导致胰瘘等并发症风险。若穿刺位置不准确,可导致诊断偏差。结合ERCP,应用胰管活检获取组织,能提供组织学诊断,但对操作技术的要求高,阳性率也不及细胞刷检高。

在B超、CT或超声内镜(EUS)引导下,胰腺细针穿刺活检(fine needdle aspiration biopsy,FNAB)可进行组织学和基因诊断。

1.CT检查 CT诊断胰腺癌的准确性很高,是目前最常用的检查方法,自应用于临床以来一直是胰腺癌诊断的主要手段。由于胰腺癌的血液供应相对较少,属少血供肿瘤,因此,在注射造影剂后30s的动脉期肿瘤的强化程度低于正常胰腺,使低密度的肿块与明显强化的胰腺对比更为清楚。胰腺癌的CT直接征象多为低密度肿块,伴或不伴胰腺轮廓的改变。这个直接征象显示的关键是要使富有血管的正常胰腺组织与少血供的病变之间形成明显的差异。少数病灶可为等密度影,等密度病灶只能靠间接征象发现。间接征象是指胰腺癌继发的胰胆管的扩张,胰体邻近血管、脏器的侵犯和远处脏器的转移性病灶等。

随着螺旋CT技术的出现和进展,扫描分辨力进一步提高,图像更真实清晰。国内外文献显示,单层螺旋CT对胰腺癌的检出率为80%~91%。近年来出现的多层螺旋CT将其进一步提高至96%。武汉协和医院的资料显示螺旋CT对进展期胰腺癌诊断的敏感性为95.3%,特异性为92.1%。通过螺旋CT动脉期和静脉期双期增强扫描可提高小胰腺癌(≤2cm)的检出率。

结合增强扫描螺旋CT不仅可以基本满足对胰腺肿瘤的定位、定性诊断,而且能对病变范围、胰外侵犯、血管浸润、淋巴和远处转移等做出较为准确的判断。国外有文献报道螺旋CT动态扫描对肿瘤的胰周侵犯评价的准确度为72%~88%,对门脉受累评价的准确度为76%~84%,对胰周动脉受累评价的准确度为81%~84%。近年来,上海瑞金医院采用多层螺旋CT血管造影技术判断胰腺癌对血管的侵及,其准确度可达95%。

由于能清晰显示上述病变,螺旋CT在胰腺癌术前分期和手术切除性评估方面显示出独特的优势。Zeman等报道,螺旋CT的T、N、M分期的准确度分别为77%、58%、79%。Diehl等(1998)报道整体上螺旋CT分期的精确性达9l%。CT分期不准的主要原因在淋巴结转移方面判断不准确。Lentsehig等(1996)报道应用螺旋CT评价肿瘤可切除性,敏感性为94%,特异性为80%。有报道称多层螺旋CT对肿瘤可切除性评估的准确率达93%。主要是有无腹膜转移和肝脏小转移难以确定。南京医科大学第一附属医院采用螺旋CT术前判断为可切除的胰腺癌20例,手术符合率为75%(15/20),术前判断为不可切除的胰腺癌48例,手术符合率为95.8%(46/48)。武汉协和医院的资料显示通过术前CT评估有手术指征的病例占68.5%,肿瘤可切除性预测准确率达81.7%,不可切除性预测准确率达87.5%。

由于CT扫描获得的信号为断层图像,其立体直观性较差,在判断病变程度如血管浸润部位、范围、长度等需要一定的阅片经验。近年来超薄层CT、电子束CT(EBCT)和三维图像重建技术问世,可以对器官构型和血管成像重建,清晰显示肿瘤血管浸润情况,从而提高了诊断的精确性和可切除判断的准确性。

2.MRI 除了常规序列图像外,还可进行磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)和磁共振胆胰管成像(magnetic resonance cholangiopancreatigraphy,MRCP)。通过MRCP可获得胰胆管图像,显示胰胆管结构有无病变并且为无创性。而MRA则可以清楚地显示胰腺周围血管的情况。不过,总体来讲,MRI诊断胰腺癌不比CT优越。单凭T1WI和T2WI上肿瘤信号的变化来判断胰腺癌缺乏敏感性和特异性。在SE序列T1W+FS上,胰腺癌表现为低信号,而正常胰腺组织由于含有丰富的水样蛋白仍然呈高信号,两者信号差异增大,有利于发现病灶。因此,较之常规SE序列T1WI、T1WI+FS发现胰腺癌的敏感性明显提高。TSE序列T2WI+FS上,胰腺癌呈明显的高信号区,而正常胰腺组织呈明显的低信号改变,二者反差明显,与之序列T2WI相比较,T2WI+FS对胰腺癌的检测率也是明显提高。

磁共振胆胰管显影(MRCP)和血管显示技术(MRA)可较为清晰地显示胆胰管扩张及血管尤其是门静脉系统受累程度。ERCP是诊断胰腺癌的主要手段之一,MRCP的基础是胆道和胰管内的水成像同时抑制其周围结构的信号,可以显示各种病变状态时的胰胆管改变。与ERCP相比,MRCP最显著的优点是可以从不同的角度显示整个胰管系统。MRCP肝外胆管显示率100%,肝内胆管分支90%,胆囊90%~100%,胆囊管75%~50%,主胰管100%,Santorini管93%,胰管分支75%~90%。在胰腺疾病的诊断中,MRCP诊断胰腺癌的敏感性为84%,特异性为97%,ERCP的敏感性为70%,特异性为94%。

MRCP同时结合MRI,可以对肿瘤进行分期及可切除性评估。MRA可获得类似血管造影的三维动、静脉像,分辨肿瘤与血管的关系和浸润形式,较CT和EBCT更为直观、清晰和完整,从而成为评价肿瘤与血管关系的首选方法。国外一组前瞻性研究资料表明,同时采用MRI、MRCP及MRA检查,在66例怀疑胰腺肿瘤病人的检测中其良恶性肿瘤鉴别的符合率可达91%,在经病理证实的44例胰腺恶性肿瘤中,MRI确诊42例,其诊断敏感性为95%(42/44)。对判断肿瘤为局限性生长和对周围血管有侵及的准确性分别为89%和94%。武汉协和医院通过对94例采用MRI/MRCP/MRA检查患者的结果分析比较,发现联合检查对判断肿瘤与血管的关系及浸润程度、范围方面的准确性和特异性较高,MRA对了解血管转移、肿瘤周围血管海绵样变以及评价肿瘤的可切除性优于普通CT。

3.超声 常广泛应用于胰腺肿瘤的普查和筛选,可以发现胰腺的占位性病变及浸润性生长、胰腺组织萎缩伴有胰管和胆管的扩张、肝脏的转移病灶等,但其准确性、直观性尤其分期评估价值有限,肿瘤直径大于3cm的正确率较高,小于2cm的正确率仅为20%~40%,而对巨大实质性占位性病变则难与腹膜后其他肿瘤相鉴别。其对胰腺肿瘤的检出率和定性诊断的正确率远不如CT和MRI;对肿瘤不可切除性预测准确性较高,但对肿瘤可切除性的预测值仅为36%。但BUS无创、简便且费用低廉,可作为一种胰腺癌初筛的手段,与肿瘤标志物联合应用可弥补各自单纯检验的不足。

彩色多普勒血流影像(CDFI)技术可显示目标血管内血流改变情况,对评价胰腺肿瘤血管受累有一定价值,但其准确性不如CT和MRA,这与技术人员的经验有直接关系。按照CDFI评分,1~2分者常无肿瘤血管转移,肿瘤切除率高,癌旁组织及血管病检多为阴性,3~4分者应视为血管浸润转移,预测准确性达90%以上。

内镜超声(EUS)探头可以比较容易接近被检组织,将超声探头送入胃和十二指肠内,运用水平接触法或脱气水充盈法探查胰腺。在探头与胰腺之间仅隔有胃或十二指肠壁,从而避免了腹壁脂肪组织及胃肠腔内气体的干扰,从而具有较高的分辨力,能够检出小于2cm的小胰癌和包括胰腺原位癌在内的早期胰癌。对于平均直径为1.5cm的肿瘤其检测的敏感性和特异性可达95%和93%。EUS对胰腺癌病灶(T)及淋巴结转移(N)的分期评估优于CT及其他影像学方法。Rosch报道,EUS显示门静脉受侵犯的敏感度和特异度均大于90%,而常规B超和CT的敏感度为9%、36%,特异度为72%、85%。Tio等的前瞻性研究表明,其对胰周淋巴转移的准确度为72%,而CT为30%,常规B超仅为12%。第二军医大学附属长海医院研究显示,EUS对胰腺癌的诊断敏感性为90%,特异性为70%,均高于US、CT和ERCP;EUS对胰腺癌TNM各期(T1~T4)的评价能力均高于US、CT和ERCP,分别达T1和T2=50%,T3=62%,T4=90%,总计达75%,对N因素的敏感性为46%,特异性为85%,也高于其他影像检查。协和医大肿瘤医院报道,EUS评估胰腺癌可切除性的准确度为80%,评估不可切除准确度为96.4%,诊断胰腺癌准确率为97.4%,CT为94.6%,MRI为89.5%,B超为73.7%。但它对动脉侵犯的判断不如静脉敏感,尤其是对脾动脉(SA)、SMA侵犯的诊断不如DSA,因此,必要时应加选DSA或MRA,以减少漏诊。而且,EUS对胰腺上皮内癌的检出率较低,对于>40mm的胰腺病灶因超声波衰减,周围结构难以观察,诊断较为困难。EUS在脾门区有一个盲点,对肝转移也不能加以评估。

导管内超声是胰胆系检查中相对较新的技术,其采用更高的频率、更小的探头,可以获得比内镜超声更高的分辨力。导管内超声目前主要用于临床检测导管内乳头状黏液性肿瘤,判断其范围及是否有侵袭性等,其诊断的准确性相当高,可检出小至3.0mm的乳头状增生灶,其检出率可达100%。有对照研究表明胰管内超声(IDUS)对胰腺癌的诊断与手术后病理的符合率为100%,显著优于US、CT和ERCP。这一技术的主要缺点不能探测胰腺被膜的侵犯和黏膜表面的扩散,因为在早期胰腺癌侵犯的广度与胰腺炎症所引起的增厚无法鉴别。当胰腺癌伴主胰管狭窄闭塞时微探头亦不能插入,对小肿瘤IDUS检查优于EUS。

腹腔镜超声的联合应用可以更精确判断胰腺癌的分期,它能发现肝脏实质内细小的转移灶,并可观察肿瘤周围血管有无侵犯和转移增大的淋巴结,尤其适应于可切除胰腺癌术前的进一步判断。血管内超声可精确发现PV肿瘤侵犯的部位和长度,但它需在术中进行。

4.其他影像学技术 内镜下逆行胰胆管造影(ERCP)对胰腺癌诊断的正确率为80%~90%。因为胰腺癌来源于导管,ERCP往往可发现胰管狭窄、梗阻或充盈缺损。但其对诊断早期胰腺癌帮助有限,且不能观察和判断肿瘤浸润范围和胰管以外的病变情况。

选择性动脉造影:经腹腔动脉进行肝动脉、脾动脉和肠系膜上动脉血管造影可显示胰腺肿块之充盈缺损区和血管移位、侵蚀、狭窄等情况,对确定血管有无受累和判断手术的可切除性具有较大价值,可作为胰腺癌的补充诊断方法及用于晚期患者的介入治疗。选择性动脉造影对胰腺癌的诊断意义不大,因为胰腺癌往往是少血运的,其价值主要在于判断胰腺癌与周围血管的关系,能观察到PV及其主要属支是否受侵犯,是否有癌栓形成,肝总动脉(CHA)、SMA是否受侵犯,从而估计可切除性。但此项检查属有创操作,有逐渐被MRA等取代的趋势。

正电子发射断层扫描(PET)又称功能性成像,近年来已逐渐在国内大医院开展。目前应用较广泛的是18F-FDG PET显像。FDG PET主要是通过探测正电子放射性核素在体内分布情况,观察人体组织生理生化代谢等从而达到对胰腺癌的诊断和分期目的。与慢性胰腺炎相比,胰腺癌细胞表面有更多的葡萄糖转运体,胰腺癌的葡萄糖标准摄取值(SUV)明显高于慢性胰腺炎。有研究报道,FDG PET对胰腺癌诊断的敏感性和特异性分别为94%和88%。而另一项研究对73例怀疑胰腺癌的患者进行PET和CT检查,PET的敏感性和特异性分别为93%和93%,CT的敏感性和特异性分别为80%和74%,PET的准确率明显高于CT。全身FDG PET扫描作为一种检查方法,能够灵敏地显示转移性病灶的全身代谢图像,对胰腺癌转移灶,尤其是肝内转移病灶的显示具有重要价值。但由于PET价格昂贵及对肿瘤准确定位和肿瘤大小测定存在偏差,因此多用于CT难以鉴别肿瘤的良、恶性以及是否存在远位转移时。

X线钡餐造影观察有无胃肠受压,胰头癌时可见十二指肠曲扩大或十二指肠降段内侧呈反3字征,多已属晚期。核素显像与正电子X射计算机断层成像(positronemission tomography,PET)对胰腺癌有一定的诊断价值。

鉴别

胰腺癌容易与哪些疾病混淆?

胰腺癌应与胃部疾病、黄疸型肝炎、胆石症、胆囊炎、原发性肝癌、急性胰腺炎、壶腹癌、胆囊癌等病进行鉴别。

1.各种慢性胃部疾病:胃部疾患可有腹部疼痛,但腹痛多与饮食有关,黄疸少见,利用X线钡餐检查及纤维胃镜检查不难作出鉴别。

2.黄疸型肝炎:初起两者易混淆,但肝炎有接触史,经动态观察,黄疸初起时血清转氨酶增高,黄疸多在2~3周后逐渐消退,血清碱性磷酸酶多不高。

3.胆石症、胆囊炎:腹痛呈阵发性绞痛,急性发作时常有发热和白细胞增高,黄疸多在短期内消退或有波动,无明显体重减轻。

4.原发性肝癌:常有肝炎或肝硬化病史、血清甲胎蛋白阳性,先有肝肿大,黄疸在后期出现,腹痛不因体位改变而变化,超声和放射性核素扫描可发现肝占位性病变。

5.急慢性胰腺炎:急性胰腺炎多有暴饮暴食史,病情发作急骤,血白细胞、血尿淀粉酶升高。慢性胰腺炎可以出现胰腺肿块(假囊肿)和黄疸,酷似胰腺癌,而胰腺深部癌压迫胰管也可以引起胰腺周围组织的慢性炎症。腹部X线平片发现胰腺钙化点对诊断慢性胰腺炎有帮助但有些病例经各种检查有时也难鉴别,可在剖腹探查手术中用极细穿刺针作胰腺穿刺活检,以助鉴别。

6.壶腹周围癌:壶腹周围癌比胰头癌少见,病起多骤然,也有黄疸、消瘦、皮痒、消化道出血等症状。而壶腹癌开始为息肉样突起,癌本身质地软而有弹性,故引起的黄疸常呈波动性;腹痛不显著,常并发胆囊炎,反复寒战、发热较多见。但两者鉴别仍较困难,要结合超声和CT来提高确诊率。壶腹癌的切除率在75%以上,术后5年存活率较胰头癌高。

上述症状均需与消化道的其他疾病相鉴别,尤其是慢性胰腺炎,特别是腹痛的鉴别,因为二者均有腹痛及消瘦、乏力等。已有将胰腺的慢性炎症当作癌症诊断和治疗,也有反过来将癌症误诊为炎症,所以要结合其他检查来鉴别这些症状。

在鉴别诊断上,胰腺癌的早期症状可与常见的肝胆、胃肠疾病相混淆,如果经对症治疗后症状不缓解或逐渐加重者,应针对胰腺癌进一步进行各种检查,以排除或早期发现胰腺癌。

如出现腹部隐痛或饱胀不适,应与慢性胃炎、慢性胆囊炎、慢性胰腺炎等相鉴别。当出现黄疸时,应首先区别黄疸性质。如B超检查肝内外胆管无扩张,应查“三抗”及肝功能,排除肝炎可能。如系肝外胆管阻塞时要与胆总管下端结石、胆道良性狭窄、慢性胰腺炎、壶腹癌、胆管癌鉴别,需要时可检查CT及ERCP,以明确胆道扩张的程度和病变的部位、性质。如出现胰腺区肿块时,应与腹膜后肿瘤、肾肿瘤、胃癌、胰腺区淋巴结肿大相鉴别。

1.慢性胰腺炎 以缓起的上腹部胀满不适、消化不良、腹泻、纳差、消瘦等为主要临床表现的慢性胰腺炎须与胰腺癌鉴别。慢性胰腺炎常呈慢性病程,有反复的急性发作史,腹泻(或脂肪下痢)较著,而黄疸少见,病情亦不是进行性加重及恶化。如X线腹部平片或B型超声和CT检查发现胰腺部位的钙化点,则有助于慢性胰腺炎的诊断。有时鉴别仍较困难,即使在手术中慢性胰腺炎的胰腺亦可坚硬如石,或呈结节样改变。若在剖腹探查而鉴别仍有困难时,则需进一步作深部细针穿刺或胰腺活组织检查加以鉴别。

2.癌和胆总管癌 胆总管、Vater’s壶腹和胰头三者的解剖位置邻近,三者发生的癌肿临床表现十分相似,但在外科手术疗效和预后方面存在明显差异,故鉴别诊断十分必要,但是应该明确指出壶腹周围癌的发病率远比胰腺癌少见。表5为胰头癌、壶腹癌、胆总管癌、胆总管下端结石的鉴别诊断。

并发症

胰腺癌可以并发哪些疾病?

可并发胆管梗阻、十二指肠梗阻等症状。肿瘤导致脾静脉梗阻可引起脾肿大和局限性门静脉高压症,引起胃出血或食管静脉曲张。

1.体重减轻 胰腺癌造成的体重减轻最为突出,发病后短期内即出现明显消瘦,体重减轻可达30斤以上,伴有衰弱乏力等。

2.症状性糖尿病 少数病人起病的最初表现为糖尿病的症状。因此,若糖尿病患者出现持续性腹痛,或老年人突然出现糖尿病,或原有糖尿病而近期突然病情加重时,应警惕发生胰腺癌的可能。

3.血栓性静脉炎 晚期胰腺癌患者出现游走性血栓性静脉炎或动脉血栓形成。

4.精神症状 部分胰腺癌患者可表现焦虑、急躁、抑郁、个性改变等精神症状。

预防

胰腺癌应该如何预防?

关于胰腺癌的早期发现、早期诊断一直是人们探索力求解决的问题,对此应做好以下几方面的工作。

(一)医生在广大人群中发现可怀疑对象,即高危人群。这是一个非常困难的问题,因为病人既没有特异的症状,也没有特异的体征,全凭医生的高度警惕,医生要做"有心人"。病人所能提供的只有上腹胀痛,有时胀感超过了痛觉,其他只有消化不良、体重减轻,以及“突发性的糖尿病”等。这些无特异性的症状,临床医师若找不到其他疾病能解释以上这些症状时,进而经过对症治疗,以上这些症状未能改善改善后又恶化时,临床医师就应大胆怀疑。

(二)普及防癌知识,进行定期的例行体格检查,开展二级预防。

(三)对高危对象进行现代高科技的调查,如综合应用B超、ERCP、MRI选择性腹腔动脉造影及新近发展的癌基因检测。

1.一级预防 目前,对胰腺癌的预防尚缺乏特异性预防措施。因此,一级预防的重点在于针对可能病因和危险因素的预防和提高机体健康素质两个方面。

流行病学调查资料提示:胰腺癌的发生率增高与吸烟、饮食中脂肪和蛋白质摄入过多、酗酒等不良生活方式和不合理营养有密切关系。因此,为避免或减少胰腺癌发生应做到:

(1)戒酒:尽管目前对饮酒是否会引起胰腺癌尚无定论,但是减少饮酒,尤其少饮和不饮高酒精含量饮料可避免发生胰腺炎,也可能会避免或减少发生胰腺癌的可能性。此外,要避免吸烟、饮酒和摄入高脂肪、高蛋白质饮食的综合作用。

(2)戒烟:尤其要教育青少年不吸烟。每天吸烟量和烟龄长短与胰腺癌发生成正相关,从少年时期即开始吸烟者更易患胰腺癌。

(3)提倡低脂肪、低蛋白质、高纤维素和高维生素饮食:Gold等发现新鲜水果和蔬菜可预防胰腺癌的发生。Correa等在洛杉矶所作的调查也表明:水果或橘汁(含维生素C)能显著减少胰腺癌发生率。Farrow和Davis的研究则认为:水果、蔬菜和维生素A、C与胰腺癌的发病率无关,而增加钙的摄入则可减少发生胰腺癌的几率,尤其是对65岁以上的男性作用更明显。有资料表明:大量增加饮食中糖类的比重所致的高热卡饮食与胰腺癌的发生成正相关,而长期进高纤维素饮食则与胰腺癌的发生成负相关。

此外,要减少咖啡的消耗量,尤其要避免饮用去咖啡因咖啡。

(4)减少环境致病因素:良好的环境因素对预防胰腺癌具有重要作用。应减少或避免接触放射性物质,对从事放射性工作的人员应采取良好的防护措施。应减少病毒感染的机会,尤其是流行性病毒感染。避免长期接触与胰腺癌发生有关的物质,如某些金属、焦炭、煤气、石棉、祛脂剂、β-萘酚胺、联苯胺、甲基胆蒽、N-亚硝基甲胺、乙酰氨基芴和烃化物等,并尽可能采取良好的防护措施。

(5)减少或防止相关性疾病发生:为减少胰腺癌的发生,应采取相应措施防止发生糖尿病、慢性胰腺炎和胆石症。提高妇女卫生保健工作,避免多次流产、卵巢切除和子宫内膜增生等疾病。及时纠正各种内分泌紊乱。

2.二级预防

(1)早期诊断:对40岁以上正常人群普查可以早期发现胰腺癌。普查手段日前可依靠CA19-9单克隆抗体,其特点为敏感性高,胰腺癌的阳性率可达90%以上,故对CA19-9单克隆抗体阳性患者应予定期复查。首先作B超诊断,必要时作ERCP、EUS等深入检查,发现胰腺肿块者可作B超引导下经皮细针穿刺活检,常规检查阴性者作EUS常可发现小胰癌。对有胰腺癌家族史者,更应定期查CA19-9和B超。

(2)早期治疗:早期手术是目前治疗胰腺癌的主要方法,与此同时,应积极采用中西医综合治疗。

治疗

胰腺癌治疗前的注意事项

(一)治疗

迄今胰腺癌这一难治性肿瘤依然困扰着肿瘤学家和外科学家,围绕这一疾病,有关医学的各个学科均在寻找新的治疗手段,但目前根本的治疗原则仍然是以外科手术治疗为主结合放化疗等综合治疗。

1.胰腺癌的外科治疗 手术是惟一可能根治的方法。手术方式包括胰头十二指肠切除术、扩大胰头十二指肠切除术、保留幽门的胰十二指肠切除术、全胰腺切除术等。但因胰腺癌的早期诊断困难,手术切除率低,术后五年生存率也低。

对梗阻性黄疸又不能切除的胰腺癌,可选择胆囊或胆管空肠吻合术,以减轻黄疸,提高患者的生存质量。也可在内镜下放置支架,缓解梗阻。

(1)手术前的准备:手术前良好或适当的心肺及肾脏功能是必需的。尽管病人手术前常有体重减轻,但其营养状态必须保证手术的安全。当白蛋白小于3 g/dl或在手术前等候时间里,应进行肠内营养。当肿瘤发生在胰头或有胰管梗阻时,可适当补充胰酶。梗阻性黄疸会使肝脏、肾脏及免疫功能受损。对于手术前是否进行胆管的支撑或引流还存在争论。有调查表明,手术前常规地行胆管支撑以减少黄疸并没有减少并发症和病死率,因此不推荐手术前的内镜或其他方式的减黄,只要在早期黄疸发生时能尽早手术治疗就及早手术,以争取早期治疗的机会。但是,为降低胆道压力和减少胆管炎发生的机会,以及为保证减少手术后并发症的发生,特别是肾衰竭,适当地应用内镜胆道支撑是必要的。这种支撑最好采用10F或更大一点的塑料支架,而扩张的金属支架对肿瘤不能切除病人的治疗是较好的,但对估计可手术的病人则不应采用,金属支架可引发严重的炎症反应并最终渗入到胆管壁内,造成手术的复杂。进展期肿瘤和较大体积的肿瘤不应作为根治手术的禁忌证。事实上,在美国主要的医学中心,多数Whipple手术所切除的瘤体均在3~5cm,我国的情况还未见完整的统计。病人的年龄因素则要结合病人具体情况和手术医师的技术及医护条件来综合考虑,并不是高龄就不能进行根治手术。

(2)手术治疗及其管理和监测:

①确定手术切除的适应证和时机:判断是否具备切除手术的适应证和时机,不仅是在手术前通过身体检查和影像学诊断,很多时候是在手术中做出最终决定,因此需要有一定的原则。通常有肝脏或腹膜后转移,或转移的淋巴结不在Whipple手术切除范围之内,如远处淋巴结转移等情况则不实施切除手术。探查开始时,应仔细检查腹腔及其内容物,对任何可疑的转移区域进行活检。在获得冰冻切片的诊断时,即已决定了手术切除的可能性。在没有远处转移的情况下,还要估计肿瘤是否侵犯主要大血管结构,如肠系膜上动脉和静脉、腹腔动脉和肝动脉,尤其是肠系膜上静脉的侵犯,常常使手术终止。

②胰头十二指肠切除术(Whipple手术):胰头十二指肠切除术是治疗胰腺癌的主要术式。第1例壶腹周围癌切除术是德国外科医生Kausch于1909年分两期进行的。1935年,Whipple用相似的方式进行了此手术,并在1942年改进为一期切除手术,切除后吻合顺序为胆、胰、胃与空肠吻合,即形成今天的胰头十二指肠切除术。1944年Child将空肠断端和胰腺断端吻合,然后行胆总管空肠端侧吻合及胃空肠端侧吻合,即胰、胆、胃与空肠吻合,称之为Child法。Child法和Whipple法是目前较常用的手术方式。目前国内外该手术的死亡率最低的为≤2%。胰头十二指肠切除术的主要过程如下:

A.常规探查:检查腹腔有无远处转移和癌瘤侵犯,初步判定能否切除。进展期胰头癌有时浸润横结肠系膜根部形成癌性挛缩(或称癌脐),多意味肠系膜上静脉被癌浸润,如无进行血管切除的准备与条件时,一般应放弃进一步探查,行姑息性手术。胰头部触摸时的硬化感,需与胰腺炎的钙化相鉴别。还需要注意肝十二指肠韧带的内容,包括胆总管内有无肿瘤和结石;触摸十二指肠时,注意降部内侧乳头有无肿物。离断胃结肠韧带,剪断横结肠系膜和胰头之间疏松组织,显露十二指肠降部和胰头部前面,此时可选用活检细针进行多点穿刺抽取组织标本送病理细胞学检查,要注意进针方向,尽量向胰腺前上方进针,以免损伤主胰管。至于切取局部活体组织做冰冻切片检查,应持慎重态度,因胰腺癌肿团块周围往往有慢性胰腺炎的改变,如取材不当易造成误诊或漏诊,如癌肿不能切除,尚有发生胰漏、出血和脓肿的危险。

B.分离探查:剪开十二指肠降部外侧腹膜,切开肝胃韧带及肝十二指肠韧带,延至十二指肠水平部乃至横结肠系膜根部,钝性分离胰腺后疏松组织,向左侧翻起十二指肠及胰头部,将十二指肠和胰头部从腹膜后充分地游离,检查癌瘤和腔静脉、肠系膜上动脉和静脉、腹腔动脉和肝动脉之间有无侵犯,尤其是门静脉的侵犯。应在胰腺后面无明显阻力分离出门静脉和肠系膜上静脉,此步是最终决定能否行根治手术的关键,但有时虽然已能完全分离,但切断胰腺后发现癌浸润部分门静脉,如右后侧壁,此时,常要准备行部分门静脉血管切除和人工血管吻合。

C.切除病变及周围组织:切除胆囊、切断肝总管或胆总管,如为胰头癌,则必须在肝总管下段离断胆管;切除远端胃,其范围取决于病人年龄及有无胃酸过多等,最多可达胃远端1/2,大网膜应按胃癌根治术要求处理;切断胰腺,其范围一般在腹腔动脉左缘,而壶腹癌或一些良性病变则可在胰腺颈部作为切除线。在切断胰腺时,先在胰腺边缘四点缝扎,预防胰腺横行血管的出血,应边切开胰腺,边剥离胰管并仔细保护,插入与原胰腺管管径相适宜的硅胶管,并用可吸收线在胰腺管缝合1~2针来固定硅胶管,注意结扎胰腺背面的一些静脉血管。在肠系膜左侧根部确认出Treitz韧带,触摸清楚肠系膜上动脉,结扎空肠动脉第一支和第二支,在Treitz韧带下10cm处切断空肠,近端关闭,远端备与胰腺做套入式吻合。最后处理胰腺钩突,主要注意此处有多条小静脉汇入到肠系膜上静脉,必须仔细逐一结扎后切断,以免损伤肠系膜上静脉,发生大出血。应将胰头钩突全部切除,同时廓清肠系膜上动静脉周围的淋巴结。

D.重建消化道:主要有以胰肠、胆肠和胃肠吻合顺序的Child法和以胆肠、胰肠及胃肠吻合的Whipple法。目前较流行的是Child法,其胰肠吻合采用胰腺与空肠端端嵌入吻合法,均行全层加浆肌层缝合。有时胰腺断面较空肠腔宽厚,为防止硬性套入造成肠壁血液循环障碍,影响吻合口愈合,须将胰腺上、下缘楔行切除或只做下缘楔行切除,以将胰腺楔行套入。常规方法行胆肠吻合,仍然需要放置T形管,其尺寸应大小适宜;不能太大,也不能太小。还有人用放置导尿管来起支撑作用。最后行胃空肠吻合,一般距胰肠吻合口下40~50cm,于结肠前胃断端与空肠吻合。如需肠内营养,还需肠造瘘,其营养管应送入吻合口下输出段空肠内,胃管也要深入到输入段。Whipple法是将空肠远侧断端闭合后拉至结肠后先行胆肠吻合。胰肠吻合则分两种:一种是胰管空肠端侧吻合,适用于胰管明显粗大扩张者;另一种是胰管空肠内移植法,此法需将胰腺管内插入一硅胶管与胰腺管固定。不管Child法还是Whipple法,为防止胰瘘的发生,主张均在主胰腺管内放置导管引流胰液。

③改良的胰十二指肠切除术:

A.保留幽门的胰头十二指肠切除术:由于标准的胰头十二指肠切除术常有体重丢失和营养障碍,许多外科医师寻求对其改良,保留幽门的胰头十二指肠切除术就是如此。该术式保留了胃贮存和消化功能,促进消化,预防倾倒综合征,有利于改善手术后的营养。虽然手术的程度减轻了,但并没有降低手术后的存活率,并适应于近来对手术后生存质量提高的要求,所以自20世纪70年代以来得到了一定的推广。然而人们最关注的是这一改良是否影响恶性肿瘤的根治程度和远期生存率。对于手术后病人的营养状态和根治程度与标准的胰十二指肠切除术相比较,虽然有不少的文献报道,但迄今仍然无令人信服的资料来对此问题做出结论。因为有一个关键问题是不能随机地选择病人来做这两种手术,常常是根据病人的具体情况决定术式。一般认为胰头周围的良性病变、壶腹癌、恶性程度较低的胰头部肿瘤、癌肿尚未浸润幽门及十二指肠等,可采用此术式。恶性病变需要切断胃右动脉以利于淋巴结廓清,可能对胃幽门及十二指肠球部的血供有影响,术后有部分病人发生胃排空延迟,故术中应加行胃造瘘,以减轻病人因手术后长时间留置鼻饲管带来的痛苦。

B.扩大的胰头十二指肠切除术:胰腺癌多为胰管上皮发生的腺癌,淋巴结转移是胰腺癌转移的重要途径。胰腺癌的转移和扩散除淋巴结转移和癌向周围组织浸润外,沿神经束扩散是胰腺癌转移的另一种方式,因此,所谓扩大的根治切除术除廓清淋巴结外,还应廓清腹腔动脉、肠系膜上动脉及腹主动脉旁的神经丛。肠系膜上周围神经丛完全切除可导致顽固性腹泻。此外还需切除胰腺周围的软组织,所以全部的手术包括切除门静脉、肝动脉和肠系膜上动脉在内的全部或大部胰腺及其周围软组织和淋巴结、肝门以下胆道、十二指肠、部分空肠、胃和整块横结肠系膜。由于扩大手术早期并发症发生率高,手术死亡率高,远期生存率不理想,故在欧美及我国并没有得到广泛应用,即使在多数学者主张此扩大手术的日本,仍有不少学者对此持有异议。

④术后并发症及其防治:

A.胰瘘:常是胰腺切除术后致命和最常见的并发症。多发生于术后5~7天。病人出现腹胀、腹痛、高热,腹腔引流液增加,如腹腔引流液淀粉酶升高,可确定为胰瘘。一般采用非手术疗法,因手术难以修复。不同的消化道重建方法对预防胰瘘的发生有重要意义。中国医科大学附属医院总结胰头十二指肠切除术118例,采用Whipple法的42例中10例发生胰瘘,其中6例死亡;而采用Child法75例中2例发生胰瘘,1例死亡。Child法胰瘘发生率明显低于Whipple法。目前国内较少采用Whipple法重建消化道。手术中注意胰肠吻合的严密,特别是主胰管内导管的放置及引流,腹腔引流要充分,最好采用潘式引流管,必要时加双腔引流管引流。早期持续应用抑制胰液分泌的药物,如生长抑素及其衍生物。

B.腹腔出血:分原发性和继发性两种。原发性出血常在手术早期,多为鲜血自引流管流出,多由于术中止血不彻底或凝血功能障碍所致;应严密观察,立即输液和输血,应用止血药物,若病情不见好转,应立即开腹探查。继发性出血多发生于术后1~2周,多由于胰瘘胰液流入腹腔,消化腐蚀周围组织所致,应积极采取非手术治疗;如有活跃出血时,可考虑血管造影检查,但有时仍难以发现出血部位,手术止血常难以成功,应持慎重态度。原发性出血还可发生在胰腺或空肠的切缘,主要是手术中止血不彻底,造成手术后局部出血和形成血肿,血肿压迫更进一步使吻合口血运不好,造成吻合口瘘或胰瘘,所以局部出血常常和各种瘘相关联,需密切观察引流管情况,如有持续性出血,应立即再次手术。预防主要是手术中止血彻底,另外还可将生物蛋白胶涂于胰腺断端和吻合口周围,一方面止血,另一方面还可有适当的黏合作用。

C.胃肠道出血:术后早期出血可考虑胃黏膜下止血不彻底或凝血功能障碍。术后1周左右出血多认为是应激性溃疡出血,可按应激性溃疡出血处理,手术后早期常规应用抗酸药。

D.腹腔内感染:是一种严重并发症,多由胰瘘、胆瘘或腹腔渗血合并感染所致。可有腹痛高热,身体消耗,发生贫血、低蛋白血症等。加强全身支持治疗,应用高效广谱抗生素。

E.胆瘘:较少发生,一旦发生主要靠通畅引流,一般可以治愈,引流不畅及有腹膜刺激征者应手术探查。

2.胰腺癌的姑息治疗

(1)外科姑息手术的指征:对于胰腺癌姑息治疗是重要的。因为大约88%的病人由于肿瘤局部扩散和转移而不能实施根治性手术,当原发肿瘤不能切除时,外科医师必须决定采取何种姑息性措施来减轻胆道或十二指肠的梗阻。此外,还需要内外科配合以处理黄疸、疼痛、体重丢失、胰腺功能不足,甚至抑郁和衰竭等。还有就是内科放胆道支架或引流失败,或放入支架后重新梗阻甚至发生胆管炎等情况,亦需要外科处理。选择姑息减黄手术,不仅在手术前要做出判断,而且在开腹后应详细探查腹腔,探查的方法及顺序同胰头十二指肠切除术。通常如肿瘤侵犯肠系膜根部或门静脉即认为不适合做根治性切除,而行姑息手术,必要时还需细针穿刺细胞学或活体组织检查证实后方能实行。

(2)外科姑息手术的方法:对于不适合做根治性手术的病例,常常需要解除梗阻性黄疸,一般采用胆囊空肠吻合术,无条件者可做外瘘(胆囊造瘘或胆管外引流)减黄手术,多数病人能够短期内减轻症状,改善周身状态,一般生存时间约在半年左右。姑息减黄手术主要有以下几种:

①胆囊空肠襻式吻合术:胆囊空肠襻式吻合术是将胆囊与空肠吻合后,为预防胆道上行感染,在Treitz韧带下方15cm常规行空肠两侧间侧侧吻合(Braun吻合)。此种胆囊空肠吻合术具有容易显露、吻合方便、手术时间短、并发症少等优点,可作为首选术式。

②胆囊空肠Roux-en-Y吻合术:胆囊与空肠Roux-en-Y吻合术是距Treitz韧带下方15cm切断空肠,将远端空肠经结肠前或结肠后拉到胆囊附近。空肠与胆囊间的吻合方法为将空肠断端缝合闭锁,行胆囊空肠端侧吻合,亦可采用端端吻合。此法虽然操作稍复杂,但术后发生上行胆道感染的机会较少。

手术中如见胆囊不扩张时,说明胆汁不能进入胆囊,此时应选择空肠与肝总管或空肠与胆总管吻合术。如确实采取胆囊空肠吻合术时,应同时加胆囊管与肝总管或胆总管间的侧侧吻合,确保胆汁引流通畅。若合并胆道感染,胆囊炎症水肿严重,宜行胆囊造瘘术。

③胆总管空肠吻合术:胆囊空肠吻合虽然简单,但疗效不及胆总管空肠吻合术。一般胆囊空肠吻合术后平均生存时间为4.7~6.7个月,复发黄疸与胆管炎为1.5%~64.0%,平均为20%;而胆管空肠吻合术后平均生存时间为5.7~9.2个月,复发黄疸与胆管炎为7.3%~16.6%,平均8%。上述情况表明,胆管空肠吻合较胆囊空肠吻合效果要好一些。胆管(胆总管或肝总管)与空肠吻合可采用Roux-en-Y形侧侧或端侧吻合,如胆管有扩张(一般大于2cm)则最好选择端侧吻合。应常规放置胆道引流,起到胆道及吻合部位的减压作用。

④胃肠、胆肠双重吻合术:胰头癌常致十二指肠第二段梗阻,体部癌则易致第四段梗阻。胰腺癌合并梗阻性黄疸及十二指肠梗阻时,适合行胃肠、胆肠双重吻合术。手术前应进行内镜或胃肠X线检查,以明确有无梗阻情况。在病人有梗阻症状或体征,或内镜等所见有梗阻,或手术中见十二指肠有狭窄或受压时,方采用此双重吻合。一般不主张在无明显体征时进行预防性胃肠吻合。有时胰腺癌侵及腹膜后的胃肠运动神经,将导致胃肠蠕动麻痹,临床上表现的梗阻症状为功能性梗阻,若行胃肠吻合,不仅不必要,而且还是无效的。手术方法有在胆肠吻合的基础上再加胃空肠襻式或Roux-en-Y式吻合。还有的情况是在胆肠吻合后又行二期胃肠吻合,以解决病人的进食问题。

3.胰腺癌的综合治疗 胰腺癌由于恶性程度高,手术切除率低,预后不良。尽管手术仍然是首要的治疗方法,但由于胰腺癌常常发现较晚,而丧失根治的机会,因此需要对胰腺癌进行综合治疗。迄今同大多数肿瘤一样,还没有一种高效和可完全应用的综合治疗方案。现在的综合治疗仍然是以外科治疗为主,放疗、化疗为辅,并在探讨结合免疫和分子等生物治疗的新方法。

(1)放射治疗:胰腺癌是对放疗敏感性较低的肿瘤。由于胰腺位置深在,周围的胃肠、肝肾、脊髓等对放射线耐受性较低,不利于胰腺癌的放射治疗。但近年来,随着术中放疗及在CT精确定位下制订治疗计划和多野体外放疗的开展,放射治疗已成为胰腺癌治疗中的主要手段之一。术后和不能手术切除的晚期胰腺癌,单纯放疗对患者的生存期无显著影响。联合放、化疗则可有效地缓解症状,减轻疼痛,改善生存质量,并使生存期延长。术中放疗能够在直视情况下确定靶区,使照射部位更加精确,从而最大限度地保护周围正常组织,但需要特殊的设备,并且只能作单次照射。近年来,有主张在术前进行放、化疗,以控制肿瘤的转移。

①术中放疗:术中放疗用10~20 MeV高能电子线,在充分显露肿瘤组织,移开周围胃肠等正常组织,将限光筒准确地对准瘤床,术中一次大剂量15~25Gy,照射时间4~6min。术中放疗应包括腹主动脉、腹腔动脉旁及肠系膜上动脉在内的区域。根据国内外报道,术中放疗止痛效果为60%~98%,中位生存期为3~11个月。

②术后外部放疗:手术后2周开始外部放疗,10 MeV X线,腹前加腹两侧野等多中心照射,每次180~200cGy,每周3次,剂量4~6周40~60 Gy,可连续治疗,也可分段治疗。术中加术后放疗,可以减轻病人疼痛,使瘤体缩小。病人中位生存期为4~16个月。

③精确放疗:近年来,随着计算机技术和CT等影像技术的飞速发展,对肿瘤可进行精确的三维定位,由计算机控制的放射可准确照射到靶组织而对周围组织无明显损害。这一最先开始应用于脑外科的立体定向放射技术(SRS),也应用到了胰腺组织。在SRS技术中,首先发展出了三维适行放疗(3D-CRT),3D-CRT能够使高剂量区的剂量分布在三维方向上并与靶区的实际形状相一致。最新发展起来的是调强放疗(IPMT)。IPMT是通过改变靶区内的放射强度,使靶区内任何一点都能达到理想的剂量,实际上它是不均匀照射。步骤是:病人选择→病人固定→CT/MRI扫描→靶区和敏感组织确定→逆向计算系统→资料库→治疗计划验证→照射剂量验证→治疗实施→总结随访。由于胰腺位于腹膜后,位置相对固定,所以适用于这种精确放疗。因为IPMT只对要照射的肿瘤组织起作用,而照射不到周围的胃肠等组织,所以极大地改善了原来放疗所造成的胃肠道炎症,其放疗后的不良反应也较传统放疗要小得多,而且还随时根据CT情况调整治疗计划。由于这仅是20世纪90年代末期开展的技术,所以还未见完整的有关病人生存率等临床分析报告,但目前应用已取得良好开端,并将是今后放疗的发展方向。其缺点是费用较一般放疗昂贵,设备要求高。但随着技术的进一步发展,会越来越普及。为取得这一治疗的良好效果,需有一定的前提支持。特别是有黄疸的病人,应先行内科或外科减黄治疗,并予以适当营养支持后,再进行此项疗法。

单纯的放疗依然还不能取得较好的结果,最好还需结合放射治疗后的化疗。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)近来公布了一项随机调查显示,在一组经切除手术后总照射剂量为4000cGy下,给予氟尿嘧啶500mg/m2,3次/d,在放疗结束后再用2年,治疗组2年生存率是43%,对照组是18%。说明了放疗结合化疗有明显的疗效。

(2)化疗:对不能手术切除的胰腺癌,或者为预防术后复发,均可进行化学治疗。对胰腺癌的化学治疗是期望着能降低术后癌复发与转移的发生率。

①单药化疗常用的有:

A.氟尿嘧啶(5-FU):10~12mg/kg,静脉滴注,1次/d,连用3~5天后改为5~10mg/kg,总剂量8~12g为1个疗程。因氟尿嘧啶(5-FU)的半衰期(T1/2)短,认为使用较低剂量,并延长滴注时间可提高疗效,减少毒副反应。

B.丝裂霉素(MMC):4~6mg/次,静脉注射,1次/周。疗效与氟尿嘧啶(5-FU)相近。骨髓抑制是其主要副作用。

C. 链佐星(链脲霉素):为亚硝脲类。每天15mg/kg,静脉注射,连续5天,每2~4周为1个疗程。有效率为11%。

D.多柔比星(阿霉素)和表柔比星(表阿霉素):30~50mg/m2,静脉注射,3~4周重复1次。主要副反应为心肌毒性和骨髓抑制,严重者可发生心力衰竭。表柔比星(表阿霉素)对心肌的毒性较轻。

E.紫杉醇(paclitacel):是一种新型的抗微管剂,作用于M期和G2期细胞。最近有试用于治疗胰腺癌。175mg/m2,3h内静脉滴注完毕,每3周重复,共5个周期。为预防过敏反应,需在用药前12h和6h口服地塞米松10~20mg,以及30min前静脉滴注苯海拉明50mg。泰素蒂(taxotere)为人工半合成品,效用较紫杉醇约高2倍。

F.吉西他滨(gemcitabine):为双氟脱氧胞苷,在细胞内活化后,通过抑制核苷酸还原酶和掺入DNA链中阻止其继续延长引起细胞凋亡。主要作用于S期细胞。剂量为1000mg/m2(体表面积),于30min内静脉滴注,1次/周,连续3周。每4周重复。初步结果显示可使症状改善,生存期延长,值得进一步研究。

②联合化疗:胰腺癌对化疗不敏感,单药治疗效果不佳。联合化疗可减少肿瘤的耐药性,提高疗效。但对延长生存期仍不理想。

A.FAM方案:氟尿嘧啶(5-Fu) 600mg/m2,第2,5,6周各1次静脉注射;丝裂霉素(MMC)10mg/m2,第1周静脉注射;多柔比星(ADM)20mg/m2,第1,5周静脉注射各1次。

B.SMF方案:STZ 1.0mg/m2,第1,8,29,36天各1次,静脉注射;丝裂霉素(MMC)第1天静脉注射;氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2,第1,8,29,36天静脉滴注。8周后重复。

C.FAD方案:表柔比星(EADM) 40mg/m2,第1天静脉滴注;顺铂(cisplatin,DDP)20 mg/m2,第1~5天静脉滴注;氟尿嘧啶(5-Fu)500mg/m2,第1~5天静脉滴注。

③介入化疗:动脉插管灌注化疗可大大提高肿瘤组织中的药物浓度,减轻全身用药的毒副反应。并可将导管长期留置于体内,与植入皮下的灌注泵连接,通过灌注泵反复给药,提高疗效。

(3)生物治疗:生物治疗包括了免疫与分子治疗。随着免疫与分子生物学研究的飞速发展,这将是最具有挑战性的研究,因为像胰腺癌这样的难治肿瘤,必须发展一些全新的方法来治疗。

①基因治疗:基因治疗方兴未艾,但多数仍然停留在临床前期,少有进入临床Ⅰ期或Ⅱ期试验。随着分子生物技术和基因工程等相关学科的飞速发展,基因治疗已成为肿瘤治疗中的一个重要研究领域。关于胰腺癌的基因治疗,目前尚处于实验阶段。基因治疗的靶目标有多种,较新的一种方法是靶向细胞循环的过程,如应用P21WAF-1基因及腺病毒载体。P21WAF-1蛋白是一种重要的细胞循环抑制因子,体外实验显示,用腺病毒载体构建的P21WAF-1基因(rAD-P21)感染培养细胞,可使细胞增殖停留在G0/G1期,具有明显的生长抑制作用,这种作用还有剂量依赖作用。然而,这种病毒载体存在着进入细胞的转导率低和严重的宿主反应。限制性复制病毒,如G207可转变这种腺病毒或反转录病毒载体,使之成为只在特定细胞类型如癌细胞中复制。G207是疱疹病毒的突变型,这种特异的突变确保病毒在靶细胞中复制,从而发挥出特异基因治疗的作用。一方面,应用该载体携带像P21这种细胞增殖抑制作用;另一方面可携带像Hs-tK这样的自杀基因。

另外一种基于胰腺癌表达基因的治疗方式就是利用RAS癌基因的特点。过去10年里,对RAS基因及其编码的蛋白有较充分的研究。RAS蛋白是GDP膜结合蛋白,它起到一个有丝分裂信号转导的分子开关的作用,RAS基因的突变可持续激活这一作用,而这种突变发生在大约90%的胰腺癌中,造成细胞的持续增殖。RAS蛋白需要一种在翻译后的一个15碳的法呢基(farnesyl)基团,以使它能与细胞膜结合,如果该基团被阻断,将使突变的RAS蛋白不能结合在细胞膜上并保持失活。法呢基转移酶抑制因子,可使法呢基这一有机基团失活,从而达到让RAS蛋白失活,各种法呢基转移酶抑制因子已经被人工合成,并在体内体外均有活性,已经被制成药物于1998年进入临床,可持续口服且有较小的毒性,胰腺癌是这种药物的首选目标,因为胰腺癌有很高的RAS基因的表达和突变。

主要包括下列几个方面:

A.野生型抑癌基因p53,p16,视网膜母细胞瘤(retinoblastona,Rb)基因等的转移:通过将上述抑癌基因转导入胰腺癌细胞内,诱导细胞凋亡,抑制癌细胞生长。

B.引入自杀基因:利用病毒或细菌所具有的某些药物代谢基因导入胰腺癌细胞,从而将一些化合物转化为具有细胞毒作用的代谢产物,以杀伤肿瘤细胞。如单纯疱疹病毒(HSV)TK基因编码的腺苷激酶能将腺苷类似物丙氧鸟苷(ganciclovir,GCV)磷酸化后存在细胞内进一步代谢为三磷酸化合物,通过抑制氟胞嘧啶聚合酶或竞争性掺入DNA,使DNA生成终止;大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(Ec-CD)基因,可将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶,抑制KNA与DNA的合成。大肠杆菌硝基还原酶(Ec-witroreductase)基因可将硝基苯氮丙类化合物(CB1954)还原成具有细胞毒作用的G-羟氨延生物。

C.反义核酸技术:针对肿瘤细胞表达的癌基因序列,人工合成与之互补的DNA或RNA片段,转移入细胞内降低或休止其表达。反ak-ras可抑制胰腺癌细胞的增殖。

D.免疫基因转导:将阿白地介素(白细胞介素-2)、白细胞介素-12(IL-2、IL-12)、肿瘤增殖因子(TNF)等细胞因子基因转移,修饰肿瘤细胞,增强机体的抗肿瘤免疫反应。

由于肿瘤细胞的发生是由多种基因参与,复杂作用的结果,单纯导入某一种基因尚不足于取得满意的治疗效果。

②免疫治疗:应用免疫制剂,增强机体的免疫功能,是综合治疗的一部分。目前常用的非特异性免疫制剂有OK-432、胸腺素、干扰素、阿地白介素白(细胞介素-2)等。作为一种潜在的治疗系统可能会优于放疗和化疗,因为它能产生特异的抗肿瘤作用而不损害正常组织。抗肿瘤免疫可分为主动免疫和被动免疫,肿瘤疫苗就是一种免疫治疗的方式,产生主动免疫和免疫应答的放大,并不断增强免疫记忆。由于肿瘤的发生主要是免疫低下,抗肿瘤免疫的目的就是提高机体自身的免疫功能。

在肿瘤疫苗中,首先采用的是完全肿瘤细胞疫苗,即将完整的肿瘤细胞作为抗原,因为目前还不完全清楚胰腺癌细胞中到底哪一种蛋白可以被免疫系统识别,所以只能把完整细胞作为抗原来源。它有两种方式:一是对肿瘤细胞进行修饰来表达细胞因子,以吸引抗原提呈细胞(APC)如巨噬细胞和树突状细胞等到达肿瘤细胞,这些APC还有能力激活T辅助淋巴细胞和T杀伤淋巴细胞;第二种方式是对肿瘤细胞进行修饰使之表达共刺激因子,直接激活杀伤T淋巴细胞。这两种方式均已进行临床前期试验。但它们有一些限制和技术困难,一是在体外很难分离和扩增能够用于疫苗的自身肿瘤细胞;二是自身肿瘤疫苗只能针对每个病人个体而不能广泛用于患同一种癌的不同病人,因而代价也是非常昂贵,不能大规模生产,因此上述两种方式并没完全用于临床。为了克服这一缺陷,人们发展出异种疫苗(allogeneic vaccine),就是对肿瘤细胞进行修饰使之表达粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)。由于GM-CSF能吸引并介导APC来激活T杀伤和T辅助淋巴细胞,达到激活免疫系统的功能。

(4)其他疗法:温热疗法是根据肿瘤细胞在酸性环境中对热的敏感性较高,肿瘤内由于厌氧代谢,呈现酸性倾向。胰腺癌属于对放化疗敏感性低的低氧性肿瘤,但对热敏感性增高。近年来由于技术上的改进,使得温热疗法得到了应用。常用的温度是44℃。但还需对加温和测温方法加以改进。

4.对症支持治疗 胰腺癌晚期,因胰腺外分泌功能不全,出现脂肪泻者,可于餐中服用胰酶制剂以帮助消化。对顽固性腹痛,给予镇痛药,包括阿片类镇痛剂;必要时用50%~75%乙醇行腹腔神经丛注射或交感神经切除术。放疗可使部分患者疼痛缓解。还应加强营养支持,改善营养状况。

(二)预后

胰腺癌是一高度恶性的肿瘤,预后极差,尽管在过去的50年中付出了很大的努力,但在提高胰腺癌生存率方面并未取得较大进展。未接受治疗的胰腺癌病人的生存期约4个月,接受旁路手术治疗的病人生存期约7个月,切除手术后病人一般能生存16个月。美国国立卫生研究院报告,胰腺癌总体1年生存率为8%,5年生存率为3%,中位生存期仅2~3个月。我国外科的统计资料显示,5年生存率仅为5%左右。早期诊断和早期治疗是提高和改善胰腺癌预后的关键,有资料显示早期彻底根治肿瘤,5年生存率可>20%。若肿瘤局限于胰头部(≤2cm),施行胰腺全切除术或Whipple手术可有15%~20%的5年生存率。手术后应用放化疗等辅助治疗可提高生存率。对手术辅助化疗并加用放疗的患者,其2年生存率可达40%。

虽然近年来针对胰腺癌的影像学诊断技术和分子生物学检测手段取得了一定的进展,但其早期诊断问题远未解决。85%的病人就诊时已属晚期,临床确诊的病例中只有10%~15%的患者有手术切除的机会,其中能根治者仅为5%~7.5%,因此中晚期胰腺癌的治疗是临床工作中必须正视的现实问题。另据美国的调查统计显示,胰腺癌总的手术切除率和5年生存率在过去20年中无显著变化,面对如此严峻的现实,不得不承认,在人类跨入21世纪的今天,对胰腺癌的诊断和治疗,医务工作者仍面临着巨大的挑战。如何在现有条件下提高胰腺癌的早期诊断率,加强综合治疗,改善预后,需要我们更加重视并进一步努力。

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