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结肠癌疾病

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疾病介绍

是常见的消化道恶性肿瘤,占胃肠道肿瘤的第二位。好发部位为直肠及直肠与乙状结肠交界处,占60%。发病多在40岁以后,男女之比为2:1。

病因

结肠癌是由什么原因引起的?

临床发现某些因素可能大大增加发病的危险性。它们包括:

1.发病年龄,大多数病人在50岁以后发病。

2.家族史:如果某人的一级亲属,比如说父母,得过结直肠癌的,他在一生中患此病危险性比普通人群要高8倍。大约四分之一的新发病人有结直肠癌的家族史。

3.结肠疾病史:某些结肠疾病如克隆氏病或溃疡性结肠炎可能增加结直肠癌的发病机会。他们结肠癌的危险性是常人的30倍。

4.息肉:大部分结直肠癌是从小的癌前病变发展而来,它们被称为息肉。其中绒毛样腺瘤样息肉更容易发展成癌,恶变得机会约为25%;管状腺瘤样息肉恶变率为1-5%。

5.基因特征:一些家族性肿瘤综合症,如遗传性非息肉病结肠癌,可明显增加结直肠癌的发病机会。而且发病时间更为年轻。

(一)发病原因

一些结肠癌流行病学研究表明:社会发展状况、生活方式及膳食结构与结肠癌密切相关,并有现象提示影响不同部位、不同年龄组结肠癌发病的环境、遗传因素可能存在差异。环境(尤其是饮食)、遗传、体力活动、职业等,是影响结肠癌发病的可能病因因素。

1.饮食因素 流行病学研究表明,有70%~90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关,而其中40%~60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养相关联,故在肿瘤发病中饮食因素被看作是极为重要的因素。

(1)高脂、高蛋白、低纤维素的作用机制:可归纳如下:①影响肠道脂质代谢,高脂饮食使7a-脱羟基化酶活性增高,导致次级胆酸形成增多,而纤维素的作用正相反,并通过抑制重吸收、稀释及吸附、螯合作用,降低肠道的脱氧胆汁酸浓度增加粪便中固相物质,促进排出;一些饮食因素(如钙离子)可降低肠道离子化脂肪酸和游离胆汁酸的水平,这两种物质均对肠道上皮有损伤作用;抑制肠道胆固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制胆烷氧化还原作用。②纤维素还具有改变肠道菌群,影响肠黏膜结构和功能的作用,并影响黏膜上皮细胞的生长速度,调解肠道酸碱度,以及通过黏蛋白加强黏膜屏障作用,减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加肠道细胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鸟氨酸脱羟酶、硝基还原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、环氧酶),促进致癌物、辅癌物的产生。④生物大分子活性的影响。当胞浆酸化时,DNA合成受抑,细胞周期延长。

(2)维生素:病例对照研究表明胡萝卜素、维生素B2、维生素C、维生素E均与降低结肠癌发病相对危险度有关,并呈剂量反应关系。维生素D和钙具有保护作用。

(3)葱蒜类:葱蒜类食品对机体的保护作用已受到广泛的重视,并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤生长的抑制作用。大蒜油能明显减少用二甲基胆蒽引起的结肠黏膜细胞损伤,并能使小鼠结肠癌诱发率降低75%。病例对照研究结果,高摄入蒜类食品者结肠癌的发病危险是低摄入组的74%。

(4)食盐和腌制食品:食盐量与胃癌、结肠癌、直肠癌之间的关系,研究高盐摄入量组,3种癌症的相对危险度均增高,病例对照研究结果提示每周摄取3次以上腌制食品发生结肠癌的超额危险度是不足1次者的2.2倍(P<0.01),左半结肠癌为2.1倍,右半结肠癌为1.8倍。该危险因素的解释可能与食品腌制过程所产生的致癌物有关,而高盐摄入可能是一种伴随状态。

(5)茶:茶多酚是1种强抗氧化剂,能抑制致癌剂的诱癌作用。病例对照研究结果,每周饮茶(绿茶或红茶)3次以上者的直肠癌发病危险为不足1次者的75%,而与结肠癌组相关不密切。近10余年来,研究提示饮茶与结肠癌发病危险呈显著负相关性,但也有与此相反结果报道。由于饮茶对防止结肠癌的保护性作用的人群研究结果较少,目前还难以评价饮茶在人结肠癌发病过程中所起的作用。咖啡与结肠癌之间的关系尚难以确定。

(6)微量元素和矿物质:①硒:多种癌症的病死率(包括结肠癌)与当地膳食硒摄入量及土壤硒含量呈负相关。推测硒和钾与结肠癌低发病危险性相关。但有认为这些因素可能仅仅是一些伴随因素,而并不直接影响人群结肠癌的发生风险。②钙:动物实验表明,钙能改善脱氧胆酸对肠道上皮的毒性作用。有学者认为肠道中胆汁酸与游离脂肪酸的浓度增加可以促进结肠癌的发生,而钙可以与之结合形成不溶性的皂化物,使得它们对肠道上皮刺激与毒性作用减轻。一些流行病学研究也提示,钙摄入可防止结肠癌的发生起保护作用。

2.职业因素与体力活动 结肠癌患者中绝缘石棉生产工人较常见,并且动物实验已证实吞食石棉纤维能够穿透肠黏膜。此外,金属工业、棉纱或纺织工业和皮革制造业等。已经证实,在塑料、合成纤维和橡胶的生产过程,经常应用的一种化合物质——丙烯腈有诱发胃、中枢神经系统和乳房肿瘤的作用,且接触该物质的纺织工人,其肺癌和结肠癌的发病率较高。尽管如此,一般并不认为结肠癌是一种职业病。

在职业体力活动的分析中发现,长期或经常坐位者患结肠癌的危险性是一些体力活动较大职业的1.4倍,并与盲肠癌的联系较为密切。病例对照研究结果,中等强度体力活动对防止结肠癌(尤其是结肠癌)起保护性作用。

3.遗传因素 据估计在至少20%~30%的结肠癌患者中,遗传因素可能起着重要的作用,其中1%为家族性多发性息肉病及5%为遗传性无息肉结肠癌综合征患者。遗传性家族性息肉病中80%~100%的患者在59岁以后可能发展为恶性肿瘤。此外,家族性结肠多发性息肉病患者发生左侧结肠癌占多数,而遗传性非息肉综合征患者多患右侧结肠癌。

通过全人群的病例对照谱系调查(1328例结肠癌先证者家系和1451例人群对照家系),结果表明:各不同先证者组别一级亲属结肠癌曾患率显著高于二级亲属。结肠癌先证者诊断时年龄与其一级亲属结肠癌发病风险有关,先证者年龄越轻,家族一级亲属发生结肠癌的相对危险度越大,≤40岁结肠癌先证者一级亲属的相对危险度是>55岁组的6倍。对于有结肠癌家族史的家族成员(一级亲属),尤其是对结肠癌发病年龄在40岁以下者的家族成员,应给予高度重视。

4.疾病因素

(1)肠道炎症与息肉:肠道慢性炎症和息肉、腺瘤及患广泛溃疡性结肠炎超过10年者:发生结肠癌的危险性较一般人群高数倍。有严重不典型增生的溃疡性结肠炎患者演变为结肠癌的机会约为50%,显然,溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的危险性较一般人群要高。我国的资料提示发病5年以上者患结肠癌的风险性较一般人群高2.6倍,而与直肠癌的关系不密切。对于病变局限且间歇性发作者,患结肠癌的危险性较小。

Crohn病亦是一种慢性炎症性疾病,多侵犯小肠,有时也累及结肠。越来越多的证据表明Crohn病与结肠和小肠腺癌的发生有关,但其程度不及溃疡性结肠炎。

(2)血吸虫病:根据1974~1976年浙江省肿瘤死亡回顾调查和1975~1978年中国恶性肿瘤调查资料以及中华血吸虫病地图集,探讨了血吸虫病流行区与结肠癌发病率和病死率之间的相关性。我国南方12个省市自治区和浙江省嘉兴地区10个县的血吸虫病发病率与结肠癌病死率之间具有非常显著的相关性。提示在我国血吸虫病严重流行地区,血吸虫病可能与结肠癌高发有关。但从流行病学研究所得的关于结肠癌与血吸虫病相关的证据很少。如目前在血吸虫病日渐控制的浙江嘉善县,该地区结肠癌病死率与血吸虫病发病率均曾为我国最高的地区,血吸虫病感染率明显下降。然而,根据近年来调查结果表明,结肠息肉癌变的流行病学及病理学研究报告也认为,息肉癌变与息肉中血吸虫虫卵的存在与否无关。此外,在上述两地区进行的人群结肠癌普查结果也不支持血吸虫病是结肠癌的危险因素。病例对照研究结果,未发现血吸虫病史与结肠癌发病存在相关性。

(3)胆囊切除术:近年来我国大约有20篇以上的文献论及胆囊切除术与结肠癌发病的关系。其中一些研究表明胆囊切除术后可以增加患结肠癌的危险性,尤其是近端结肠癌。男性在做胆囊切除术后患结肠癌的危险性增加;与之相反的是女性在做该手术以后患直肠癌的危险性反而下降了。也有观点认为胆囊切除后对女性结肠癌的影响比男性大。

目前普遍认为肿瘤的发生是多种因素共同作用的结果,结肠癌也不例外。结肠癌作为一种与西方社会生活方式密切相关的疾病,在其病因上也与之紧密相关,并认为饮食因素的作用最为重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高热量及缺乏纤维素摄入”的病因模式占主导地位,多数研究结果与此模式相吻合。其他一些致癌因素相对作用较弱,如疾病因素、遗传因素、职业因素等。可以这样认为:结肠癌的致癌过程是以饮食因素的作用为主的,结合其他一些因素的多环节共同作用的结果。随着病因学研究的深入与多学科的渗透,目前已在病因假设对结肠癌的致癌机制又有了新的认识。就流行病学领域而言,更为广泛地应用现代科技,对一些以往的结果不太一致的因素进行更深刻的认识,对流行病学的结果所提示的可能病因将会进一步阐明。

(二)发病机制

1.发病机制 基于现代生物学与流行病学的研究,日渐明确结肠癌是由环境、饮食及生活习惯与遗传因素协同作用的结果,由致癌物的作用结合细胞遗传背景,导致细胞遗传突变而逐渐发展为癌,由于结肠癌发病过程较长,有的具有明显的腺瘤癌前病变阶段,故结肠癌已成为研究肿瘤病因与恶性肿瘤发病机理的理想模型。在病因方面,除遗传因素外,其他因素根据导致细胞遗传的变化与否,归纳为2大类,即:遗传毒性致癌物及非遗传毒性致癌物。

结肠癌是多因素、多阶段,各种分子事件发生发展而形成的。各种因素可归纳为内源性及外源性因素2类,肿瘤的发生是内外因交互作用的结果。外因不外乎理化与生物源性因素,内因为遗传或获得性的基因不稳定,微卫星不稳定以及染色体不稳定。在结肠癌逐步发生发展演进过程中,分子事件可为初级遗传事件(primary genetic events)及次级分子事件(secondary molecular events)。前者为基因结构的突变,后者为发展演进过程中基因表达改变,均未涉及基因结构上的变化,如蛋白质、酶水平变化及其翻译修饰中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。恶性肿瘤为一类细胞遗传性疾病的概念日益明确,在结肠癌发病学上与发病机制上,不同的遗传学背景具有不同的易感性,从而也确定了结肠癌发病机理上的特征,现从以下3方面分别叙述结肠癌的恶性转化过程。

(1)结肠癌的恶性转化过程:恶性转化过程是初级遗传事件的全过程,由一组遗传毒性化合物(genotoxic carcinogen),即致癌物启动(启动子,initiator),对细胞多次打击,致使DNA发生相应的基因突变,基因表型(genotype)改变,导致细胞发生遗传性转化——癌变。在结肠癌发生中,形态学上,其表型(phenotype)包括上皮过度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸润与转移等各阶段。

部分结肠癌源于腺瘤,腺瘤从发生到形成且伴有非典型增生可能经历较长的时期,有利于观察及研究,因此参与分子事件的癌基因和抑癌基因被发现的亦较多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤阶段最早涉及的初级遗传事件。

癌变除发生于腺瘤外,也可发生于平坦黏膜,上皮过度增生的分子事件包括与腺瘤阶段有关的基因,总计至少涉及9~10个基因的分子事件,可归纳为显性作用的原癌基因及隐性作用的抑癌基因2大类。

①显性作用的原癌基因:一般为正常细胞生长的正调节因子,单个等位基因突变足以使细胞表型改变,即基因结构改变。即使仅在单个染色体的基因突变,也可致其表型改变。

A.c-myc基因:是腺瘤前阶段突变基因,定位于8q24区段,70%左右的结肠癌,尤其在左侧结肠癌中c-myc过度表达可高达数倍至数十倍。在生长快的正常细胞中其表达水平也较高,可见其对调控细胞增殖起着重要作用。APC基因与c-myc的过度表达具有内在联系,无c-myc突变者无一例有APC基因丢失,c-myc基因还具有调节ras基因的功能。

B.Ras基因:大于1cm腺瘤的结直肠腺瘤有50%的机会可检得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1个发生点突变,在<1cm者点突变约10%,突变率与腺瘤非典型增生程度直接相关,可作为腺瘤伴恶性潜在性的信号,故目前有人以突变检出率估计恶性程度及推测预后。绝大部分ras基因突变发生在Ki-ras基因的第12和第13密码子中,占所有突变密码子的88%,其他常见部位为第61密码子。在中国人的结肠癌研究中两株细胞系HR8348及Hce8693皆为Ki-ras第12密码子,在其第2个G→C碱基转换。在35例中国人结肠癌细胞中37%有Ki-rar基因片段,我国也成功地在33.3%(6/18)结肠癌患者粪便中以非放射性核素方法检得突变Ki-ras基因片段,为分子诊断提供可能。

②隐性作用的抑癌基因:为负调节因子,单个等位基因缺失或突变时,另一染色体上的相应基因仍能维持其原有功能的正常表型,只有在2个等位基因均缺失或突变时,才导致该基因的功能紊乱、表型改变以致细胞增生失控进而癌变。

A.APC基因:APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中发现并得到克隆,位于5q21。FAP为常染色体显性综合征,FAP尚可伴有结肠外病变,如伴骨病或纤维病的Gardner综合征,伴脑瘤的Turcot综合征,均有染色体5q21的遗传缺失,等位基因丢失(杂合性丢失)。在无家族史的结肠癌中35%~60%患者亦存在该基因的丢失。

B.MCC(mutated in colorectal cancer)基因的突变:MCC基因也位于5q2l,与APC基因位点接近,两者在结构上还有相似序列的片断。但FAP家族很少有MCC基因突变,大约15%散发性结肠癌中因体细胞突变而失活,突变发生在G-C碱基对上(G-C→A-T)。

C.DCC(deleted in colorectal cancer)基因缺失或突变:约50%的后期腺瘤及70%以上结肠癌中可检出在染色体18q21区带有杂合性丢失。?a href=\\\\\\\"http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html\\\\\\\" target=\\\\\\\"_blank\\\\\\\" class=blue>痈们??寺〕?个新基因,即DCC基因,为一大基因,超过70kD,至今其功能尚未完全确定,DCC基因在结肠癌中的失活很可能引起对来自其他细胞、细胞外基质或可溶性分子等细胞外信息分子的识别发生变化,从而获得某些恶性表型。

D.p53基因:人p53基因位于17号染色体短臂上(17p13.1),长16~20kD,由11个外显子组成,编码着393个氨基酸组成的核磷酸蛋白,因其分子量为53kD而得名。它是目前研究得最多的1个抑癌基因,普遍与各类肿瘤相关。75%结肠癌可发生染色体17短臂等位基因丢失(17p),而在腺瘤中很少见。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因,保持细胞周期正常运转,调节细胞周期进展。近年来对细胞凋亡的研究较多,凋亡又称进行性程序性死亡,是细胞自我破坏的机制,可对抗肿瘤形成时异常细胞的堆积,故凋亡功能被抑制将导致肿瘤的发生。WT-p53与诱导凋亡相关,WT-p53在大多数肿瘤中发生突变,重排、易位,其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大肠黏膜上皮细胞增生转化而发生癌变。

在初级遗传事件中,参与结肠癌发生的基因包括显性的癌基因及隐性的负调节抑癌基因,如按其作用功能可归纳为2大类,即与复制信号途径有关的基因以及保证DNA正确复制的基因,前一类如Ki-ras,APC及DCC,后一类基因为hMSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前对各基因作用机制的认识见(表1)。

(2)结肠癌的恶性演进过程:恶性演进即肿瘤的浸润转移等扩散过程,也就是次级分子事件,是基因表达产物的作用结果(图2)。在这些物质或因子作用下,原位癌进一步生长失控,摆脱正常细胞或周围细胞而浸润、扩散与转移,导致恶性演进。结肠癌的演进过程与其他肿瘤类似,可有如下的主要变化:

①结肠癌细胞过度生长,摆脱正常生长规律。此过程中包括生长因子、原癌基因及转移抑制基因等功能改变,已证实结肠癌细胞可产生血管生长素(angiogenin)及碱性成纤维细胞生长因子(b-FGF),转化生长因子α及β(TGF-α、TGF-β),相互协同,丰富血供,为肿瘤快速生长提供了条件。

②癌细胞与基底膜、基质分子附着的相关受体改变,癌细胞的浸润首先是细胞接触并附着基底膜,穿透而到达周围基质,进而向血管外壁移动并进入血管,此间有赖于各成分间的受体与配体的相互作用(receptor-ligend interaction)。结肠癌细胞上的结合蛋白与正常上皮细胞和基质相互作用中,有关结合蛋白是相同的,仅有表达水平的差异,在结肠癌细胞与基底膜及基质的分子附着处,存在特定的蛋白受体:A.非整合性层黏蛋白结合蛋白(nonintegrin laminin binding protein);分子量67kD蛋白,存在底面细胞膜内,与层黏蛋白有高亲和性。另一蛋白的分子量为32kD,也有高亲和性,这两个结合蛋白在结肠转移癌中均有表达增高,且与病程进展Dukes分期相关。B.整合性蛋白(integrin):是由α及β两肽链结合构成的细胞表面受体家族,可分别与层黏蛋白、胶原蛋白及纤维蛋白(fibronectin)发生特异性结合,是介导细胞-细胞,细胞-细胞外基质的1组受体,与细胞生长、分化、形成连接及细胞极性有关。C.凝集素(lectin):能与糖或寡糖特异性结合的蛋白分子量为31kD,在癌细胞中明显升高,良性肿瘤中无表达,与血清CEA水平明显相关,与瘤期进展亦相一致。此外淋巴细胞中的有关受体CD44在上皮细胞中亦有表达,分为上皮细胞型及淋巴细胞型CD44,是对玻璃酸酶识别的主要受体,亦可与底膜及基质蛋白结合,在结肠癌中CD44明显高于邻近的正常黏膜。

③脱离基底膜与基质,癌细胞浸入血流或淋巴流,构成浸润与转移:蛋白酶类的改变是其分子事件的基础,结肠癌细胞可自泌蛋白酶:A.IV型胶原酶:结肠癌至少可产生3种分子量分别为:64kD、72kD和92kD的胶原酶,均可高于正常黏膜,可降解Ⅳ型胶原、纤维蛋白及层黏蛋白,但不能降解间质中的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。B尿激酶:为纤溶酶激活因子,结肠癌可分泌尿激酶,其产生与肿瘤分化呈负相关,大肠腺瘤与癌中均比正常高。

④肿瘤细胞脱落后直接接种于腔隙表面,其分子变化为:结肠癌细胞分泌一类配体,与转移涉及的上皮间隙的内衬细胞的受体结合,从而形成种植,配体包括癌细胞抗原、黏液或血型抗原。

(3)结肠癌的遗传易感性:恶性肿瘤发生发展中受到外界的因素及遗传背景的影响,客观地形成了某些高发人群或易感人群。

①结肠癌抑癌基因的缺失或突变:抑癌基因突变,相应的细胞生长脱离调节,以致发生癌性生长,在结肠癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失,极易受致癌物的打击,形成一组易感人群,如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner综合征(GS)家系成员,均为潜在的结肠癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中发现5q13~15及5q15~22部分缺失,1981年Solomon发现散发性结肠癌病人淋巴细胞中等位基因有缺失,即APC及MCC,APC基因突变发生于60%~87%的FAP及GS患者。MCC突变仅在散发型结肠癌中发现,突变约15%。APC基因突变是目前在体细胞中可检得的最早的分子事件,干月波等(1994)在中国人的周围淋巴细胞中检得2例(22岁及24岁)FAP家系成员APC基因突变,经纤维肠镜证实2例均为FAP患者,故可在有遗传背景的家系人群中应用筛检,以便及早发现,不失为争取早治的有效措施。

②DNA损伤修复系统缺陷:根据遗传流行病学研究,结肠癌存在家族集聚现象,除FAP及GS外,遗传性非息肉病结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC)占结肠癌中的3%~30%。近年来已先后发现6个基因与HNPCC有关,从该类家系可分离出hMLH1,hMSH2,hPMS1,hPMS2,hMSH3和GTBP/hMSH6基因,与大肠杆菌及酵母中的DNA错配修复系统的基因比较列举(表2)。该系统中任一基因发生突变,皆会导致细胞错配修复功能的缺陷或丧失,使细胞内各种自发性或非自发性突变积累增多,继而导致复制错误和遗传不稳定性。近年来的研究发现,在大多数HNPCC患者中存在着遗传不稳定性(genetic instability),表现为复制错误(replication error,RER),即基因组DNA中单个或2~6个核苷酸组成的重复序列的长度发生了改变,据文献报道,HNPCC患者的结肠癌中RER阳性率高达86%~100%,其结肠外恶性肿瘤中RER阳性率为100%,而一般散发性结肠癌的阳性率仅12%~16%,两者具有显著性差异。结合大肠杆菌和酵母中错配修复系统的研究,人们想到:错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)突变引起的细胞DNA错配修复功能缺陷或丧失是导致复制错误的主要原因,从而也可能是导致HNPCC的主要原因。

③遗传不稳定性与结肠癌的易感性:HNPCC是一种常见的常染色体显性遗传性疾病。一般来说,HNPCC包括以下2种类型:一种是遗传性部位特异性结肠癌(HSSCC),又称LynchⅠ综合征。在临床上两代人中至少有3人发生结肠癌,其中至少有1人发生于50岁以前,这类患者发病年龄较一般的结肠癌早,70%的肿瘤位于近端结肠;另一种是癌症家族综合征(CFS),又称Lynch Ⅱ综合征,除具有HSCC的特征外,还表现为结直肠外的恶性肿瘤的高发生率,最多见的是子宫内膜癌,其他还有胃、小肠、卵巢、胆道系统的腺癌和泌尿系统的移行细胞癌。

应用各种微卫星标记物,在HNPCC家系连锁分析中发现HNPCC中广泛(3/11)存在错误重复DNA序列如单个至4个核苷酸重复序列(CA)n或(CAG)n,在散发的结肠癌中也有所发现,但数量较少(6/46),提示结肠癌发生发展中出现频发误差,提示其遗传不稳定的特性,亦是一组易感人群。不论(CA)n、(CAG)n是原因还是结果,它的出现与存在,均显示其易感特征。

HNPCC的发生与错配修复基因突变有关的观点已被越来越多的研究所证实,大部分学者认为错配修复基因的突变是癌变过程中的早期事件。根据Vogelstein的结肠癌模式,肿瘤的发生是一个多基因参与、多阶段的过程,包括许多抑癌基因的失活和癌基因的激活。错配修复基因的突变与这些基因的变化是什么关系,它又是通过什么方式最终导致癌肿形成,其机制尚不明了。有报道认为:在结肠癌患者中,错配修复功能的缺陷导致的遗传不稳定性,使大肠上皮细胞对TGF介导的生长抑制机制失去反应,从而促使了肿瘤的形成。但这只是其中的一种可能的机制,尚有待于进一步的研究。这些问题的解决可帮助我们更清楚地认识HNPCC的发生和发展,从而通过对某些基因的检测来帮助亚临床诊断和早期诊断,尽早给予干预和治疗,以降低HNPCC的发病率、提高生存率。

(4)结肠癌表(外)基因型变化:基因表达功能改变而无编码基因结构改变为外(表)遗传改变。

①调控区异常甲基化与基因沉默:在基因的基因组调控区5’端存在有CpG岛,即CpG小聚集区。散发的MSI结肠癌中异常hMLHl基因调控区促进子甲基化的发现提示外遗传改变在肿瘤发病学中的作用。结肠癌肿瘤基因组有异常甲基化现象,已有报道在多个基因座位因其促进子中发生了异常甲基化而导致基因的沉默(silencing)。去甲基化试剂如5-脱氧氮杂胞嘧啶核苷常可使这些基因的表达恢复,提示甲基化确是诱导基因沉默的原因。在散发的MSI结肠癌中发现的hMLH1甲基化异常,从这种肿瘤所建立的细胞系去甲基化后可使hMLH1的表达恢复,提示这种甲基化紊乱可能是结肠肿瘤形成的原因而并非其后果。

②c-myc基因的过度表达:70%左右的结肠癌,特别是在左侧结肠发生的癌,c-myc的表达水平为正常结直肠黏膜的数倍至数十倍,但并不伴有c-myc基因的扩增或重排。Erisman等还证明在有APC基因杂合性丢失的病例中有半数伴有c-myc的表达增高,而无c-myc表达增高的病例中无一例有APC基因的杂合性丢失。因此c-myc基因的过度表达与APC基因遗传性事件的变化之间存在内在联系,是继于后者的次级分子事件。

随着细胞分子生物学的发展,结肠癌的各种分子事件的认识亦逐日深入,如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息转导通路方面有较多研究。这些均为揭示结肠癌的发病分子机制提供了新的起点与思路。

2.病理学

(1)结肠癌的发生部位:结肠癌可发生于自盲肠至直肠的任何部位,我国以左半结肠发病率为高,但也有报道高发区女性右半结肠癌的发病率较高。据我国结肠癌病理研究协作组(NCG)对3147例结肠癌发生部位的统计资料,脾曲及脾曲以下的左半结肠癌占全部结肠癌的82.0%,其中直肠癌的发病率最高,占66.9%,明显高于欧美及日本等国,后者直肠癌仅占结肠癌的35%~48%。其他肠段的结肠癌依次为乙状结肠(10.8%)、盲肠(6.5%)、升结肠(5.4%)、横结肠(3.5%)、降结肠(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年来国内外的资料均提示右半结肠的发病似有增高的趋势,这一倾向可能与饮食生活习惯等变化有关。根据全国肿瘤防办近期资料,上海市结肠癌发生率有明显提高,结肠癌比直肠癌多。

(2)结肠癌的大体类型:长期以来,有关结肠癌的结直体分型比较混乱。1982年,我国结肠癌病理研究协作组对手术切除的结肠癌手术标本作了系统而详细的观察,提出将结肠癌分为4种类型。经过10多年来全国各地区大量临床病理资料的分析和实践,证明此分型简单、明确、易于掌握,并能在一定程度上反映肿瘤的生物学特性,而于1991年被全国抗癌协会采纳,作为我国结肠癌大体类型的规范分类,分为4大类型。

①隆起型:凡肿瘤的主体向肠腔内突出者,均属本型。肿瘤可呈结节状、息肉状或菜花状隆起,境界清楚,有蒂或广基。切面,肿瘤与周围组织分界常较清楚,浸润较为浅表、局限。若肿瘤表面坏死、脱落,可形成溃疡。该溃疡较浅使肿瘤外观如盘状,称盘状型,是隆起型的亚型。盘状型的特点是肿瘤向肠腔作盘状隆起,呈盘形或椭圆形,边界清楚,广基,表面略呈凹陷之溃疡状,溃疡底部一般高于周围肠黏膜。切面,肿瘤与周围组织分界较清楚,肿瘤底部肠壁肌层虽见肿瘤浸润,但多未完全破坏而仍可辨认(图3)。

②溃疡型:是最常见的大体类型。此型肿瘤中央形成较深之溃疡,溃疡底部深达或超过肌层。根据溃疡之外形及生长情况又可分为下述2类亚型:

A.局限溃疡型:溃疡呈火山口状外观,中央坏死凹陷,形成不规则的溃疡,溃疡边缘为围堤状明显隆起于肠黏膜表面的肿瘤组织。切面,肿瘤边界尚清楚,但向肠壁深层浸润,局部肌层多破坏消失,肿瘤常侵及浆膜或浆膜外组织。由于瘤块受肠蠕动的牵引及主瘤区增生纤维组织的收缩作用,肌层破坏的两侧断端可呈八字形上提,致溃疡底部亦随之提高,此时从正面观甚难与盘状型区别,但切面如见到肌层消失且断端“八”字形上提,则甚易确定区分。

B.浸润溃疡型:此型溃疡外观如胃溃疡状。肿瘤主要向肠壁浸润性生长使肠壁增厚,继而肿瘤中央坏死脱落形成凹陷型溃疡。溃疡四周为覆以肠黏膜的肿瘤组织,略呈斜坡状隆起。切面,肿瘤组织边界不清,如溃疡较深,局部肌层可完全消失。浸润溃疡型与隆起溃疡型的主要区别在于后者外观呈火山口状,溃疡周围有围堤状隆起之癌组织。

③浸润型:此型肿瘤以向肠壁各层呈浸润生长为特点。病灶处肠壁增厚,表面黏膜皱襞增粗、不规则或消失变平。早期多无溃疡,后期可出现浅表溃疡。如肿瘤累及肠管全周,可因肠壁环状增厚及伴随的纤维组织增生使肠管狭窄,即过去所谓的环状缩窄型,此时在浆膜局部可见到缩窄环。切面肿瘤边界不清,肠壁因肿瘤细胞浸润而增厚,但各层结构依稀可辨。

④胶样型:当肿瘤组织中形成大量黏液时,肿瘤剖面可呈半透明之胶状,称胶样型,此类型见于黏液腺癌。胶样型的外形不一,可呈隆起巨块状,也可形成溃疡或以浸润为主。

上述隆起型、盘状型、局限溃疡型和浸润型、浸润溃疡型可以视为肿瘤的两种不同发展阶段。隆起型较多见于早期阶段的肿瘤,浸润较浅,随着肿瘤体积增大,中央形成深浅不一的溃疡,同时向肠壁深层浸润,遂呈现盘状或局限溃疡型的外观。浸润溃疡型则常为浸润型的后期表现。

上述4种大体类型中,以溃疡型最为常见。据我国3147例结肠癌病理分析,溃疡型占51.2%,依次为隆起型32.3%,浸润型10.1%,胶样型5.8%。大体类型与组织学类型有一定的相关性:隆起型中高分化腺癌的比例较高,约占30%,与低分化癌之比为3∶1;溃疡型中高分化癌与低分化癌的比为1∶1.16;而浸润型中以低分化癌为多见,二者比为1∶1.84。胶样型则全部为黏液癌。

大体类型与肿瘤发生的部位亦有一定的相关性。右半结肠的肿瘤以隆起型及局限溃疡型为多见,而左半结肠癌则以浸润型为多见,且常可导致肠管的环形狭窄。

(3)结肠癌的组织学类型:有关结肠癌的组织学分型国内外较为统一。我国参照WHO的结肠癌分型原则并结合国内的经验提出下述分型原则:

①乳头状腺癌:肿瘤组织全部或大部分呈乳头状结构。乳头可细长或较粗短,其向肠壁浸润的部分,常可见乳头突出于大小不等的囊状腺腔中。通常乳头的间质较少。乳头表面被覆的上皮多为单层,也可复层,癌细胞的分化程度不一。有人提出根据癌细胞的分化程度可进一步分为高分化和低分化乳头状腺癌,作者认为二者的生物学行为差异并不显著,似无进一步分型的必要。文献报告,乳头状腺癌在结直肠的发生率为0.8%~18.2%,平均为6.7%。

②管状腺癌:是结肠癌中最常见的组织学类型,占全部结肠癌的66.9%~82.1%。以癌组织形成腺管状结构为主要特征。根据主腺管结构的分化和异形程度,又可分为3级:

A.高分化腺癌:癌组织全部或绝大部分呈腺管状结构。上皮细胞分化较成熟,多呈单层衬于腺管腔内,核大多位于基底部,胞浆内有分泌现象,有时呈现杯状细胞分化。

B.中分化腺癌:癌组织大部分仍可见到腺管状结构,但腺管外形不规则且大小形态各异,或呈分支状;小部分肿瘤细胞呈实性团巢或条索状排列。癌细胞分化较差,异形性较明显。其形成腺管结构者,上皮可排列成假复层,核位置参差不齐且重叠,可直达胞浆顶端,胞浆分泌黏液减少。中分化腺癌是管状腺癌中常见的亚型,约占管状腺癌的70%。

C.低分化腺癌:此型管状腺癌的腺管结构不明显,仅小部分(1/3以下)呈现腺管状结构,且细胞异形更为明显。其不形成腺管结构的区域,与未分化癌无法区别。此型管状腺癌的生物学行为及预后与未分化癌相似。

③黏液腺癌:此型癌肿以癌细胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”为特征。在组织学上常可见到2种类型:一种为扩大的囊状腺管状结构,囊内为大片黏液,囊腺管内壁衬以分化良好的单层柱状黏液上皮,有的上皮因囊内充满黏液而呈扁平状,甚至脱落消失。此型黏液腺癌常可伴有部分乳头状腺癌或高分化管状腺癌区。另一种组织学表现为大片黏液湖中漂浮成堆的癌细胞,细胞分化较差,核较大且深染者可呈印戒状。

④印戒细胞癌:肿瘤由弥漫成片的印戒细胞构成,不形成腺管状结构。当肿瘤内黏液形成较少时,细胞核可呈圆形,胞浆呈粉红色而缺乏印戒细胞特征,但黏液染色可检出胞浆内之黏液。印戒细胞癌亦可伴有少量细胞外黏液。

近年来有学者提出将黏液腺癌和印戒细胞癌均归类为黏液腺癌(或黏液癌),将上述黏液腺癌2种组织学结构分别命名为高分化和中分化黏液(腺)癌,印戒细胞癌则为低分化黏液(腺)癌。吕氏等将全国结肠癌协作组收集的459例结直肠黏液癌病理资料按上述分类进行分析后,发现3组的5年生存率有显著性差异。有作者在实际工作中亦发现,前述黏液腺癌中的第2种类型与印戒细胞癌有时混杂存在且互相移行则不易区分,故认为这种分类法还得进一步探索。

黏液腺癌在结肠癌中所占的百分比国内外差异较大。郑树等收集了国内近10年来报道的7组资料(包括NCG的资料),共计7000余例,黏液癌(包括印戒细胞癌,下同)的发病率为13.4%~26.5%,平均为19.0%,远远高于日本及欧美的4%~10%。黏液癌较多见于青年结肠癌患者,据国内资料统计,在<30岁组的青年结肠癌患者中,黏液癌的发病率为34.3%~47.7%,其中尤以印戒细胞癌为多见;而在>30岁组的患者中仅占12.3%~19.3%。

⑤未分化癌:癌细胞弥漫成片或呈团块状浸润性生长,不形成腺管或其他组织结构。癌细胞通常较小,胞浆少,大小形态较一致,有时与淋巴肉瘤不易区分,此时可作网状纤维染色及白细胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫组化标记进行鉴别。未分化癌在结肠癌中占2%~3%。

⑥腺鳞癌:亦称腺棘细胞癌,此类肿瘤细胞中的腺癌与鳞癌成分混杂相间存在。如果鳞状上皮成分分化成熟,则称腺癌伴鳞状化生,而不应称为腺鳞癌。

⑦鳞状细胞癌:结肠癌中以鳞状细胞癌为主要成分者颇为罕见,如发生于直肠下端,需排除肛管鳞状细胞癌累及直肠之可能。

腺鳞癌和鳞癌在结肠癌中所占的比例均少于1%。

上述各种不同组织类型的结肠癌具有不同的生物学特性。高分化癌(包括乳头状腺癌)以推进性的生长方式居多,其肿瘤浸润的前缘常有较明显的宿主防御性反应,如淋巴细胞增多,纤维组织增生等。低分化的癌则多呈浸润性生长,肿瘤前缘宿主的防御性反应不明显。作者发现黏液腺癌的间质中淋巴细胞浸润极少或缺如,血管亦少,且间质多呈胶原化透明变性,故认为这类间质可能系肿瘤诱导而形成,并非机体的防御反应表现。

(4)早期结肠癌、腺瘤癌变和癌旁移行黏膜:

①早期结肠癌及大体类型:早期结肠癌是指癌肿浸润深度侵及黏膜下层而未累及固有肌层者。如肿瘤范围限于黏膜层而未累及黏膜肌层,称黏膜内癌。由于结肠黏膜内几乎不存在淋巴管,故此类早期癌一般不发生转移。基于这一现象,有的学者主张结肠没有黏膜内癌,所谓的黏膜内癌宜归类于腺瘤。累及黏膜下层早期结肠癌其淋巴结转移率为5%~10%。

早期结肠癌的大体类型与早期胃癌相似,可分为下述3型:A.息肉隆起型(Ⅰ型):肿瘤向肠黏膜表面突出,形成长蒂、短蒂或广基型之隆起。该型肿瘤多为黏膜内癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型):肉眼观有如分币状,微隆起于表面。此型亦大多为黏膜内癌。C.扁平隆起伴溃疡型(Ⅲ型):眼观如小盘状,中央微凹形成溃疡,边缘略隆起。此型多为黏膜下层癌。

约75.5%早期癌发生于直肠,这可能与直肠较其他肠段容易检查,病变较易发现有关。0.5~6cm不等,体积>2cm者以黏膜下层癌居多。大体类型以息肉隆起型为最多,占90%,其中又以广基型为多见。广基型的基底部常见癌组织浸润。早期癌的组织类型以管状腺癌特别是中分化腺癌为最多见,且与大体类型有一定的相关性,Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌为多见,Ⅲ型以低分化癌为多见。

活检标本不能确定早期癌,只有将手术切除之肿瘤病灶全部切取制片观察后才能诊断。

②结肠癌的组织发生:有关结肠癌的组织发生长期以来存在2种观点:一类主张所有的结肠癌均系腺瘤恶变转化而来,即腺瘤-癌序列说(adenoma-cancer-sequence);另一类认为结肠癌除了可发生于腺瘤的基础上外,也可直接发生于没有腺瘤的黏膜,即起源于平坦黏膜(de novo),或异形增生-癌序列说(dysplasia-carcinoma sequence)。近年来对结肠癌病理标本的研究显示,39.8%为浸润溃疡型或浸润型癌,在该型结肠癌中仅0.5%可以见到残留之腺瘤组织;而隆起型和局限溃疡型中25.8%可找到残留之腺瘤成分。后者的检出率又与肿瘤的体积有关,在<2cm的肿瘤中腺瘤的检出率高达83%。因此,该作者认为结肠癌的发生有2种方式,浸润型及浸润溃疡型结肠癌起源于平坦黏膜,而隆起型和局限溃疡型主要发生于腺瘤的基础上。

在讨论结肠癌组织发生问题时,还应提及结肠癌的多中心生长这一现象。肿瘤的多中心性生长并非结肠癌所特有,但结肠癌的多中心性发生不罕见。据报道,多发性原发性癌的发现率占结肠癌的1.5%~2.5%。第三军医大学第三医院报道多发原发癌竟占同期结肠癌的10.53%。这一现象应引起肿瘤临床工作者的高度重视,不论是内科、外科还是病理科医师,在结肠癌的术前、术中及术后检查中,应注意是否有多发原发癌灶的存在,以免漏诊。

③腺瘤癌变的诊断标准:有关腺瘤癌变的标准国内外差异较大,总的趋势是欧美学者诊断癌变的标准较严格,往往强调有浸润时才能确定为癌;而日本学者常常把重度异形增生诊断为癌,国内学者对腺瘤癌变的标准提出了建议,并经全国结肠癌病理协作组研究后,同意采纳。

④原位癌诊断标准:

A.部分腺管或绒毛的上皮细胞呈低柱状或多边形并有明显异形性,核显著增大变圆,极性消失,核仁大而明显,核分裂象多见,并出现病理性核分裂。

B.黏膜下浸润癌:癌变组织穿透黏膜肌层侵入黏膜下组织,但未累及固有肌层者。肿瘤组织一旦侵入固有肌层,即为进展期结肠癌。

在实际工作中,癌变的诊断标准往往难以做到完全统一,但腺瘤与早期癌的处理原则是相同的,即:黏膜内癌或黏膜下癌仅侵及息肉状腺瘤的顶部或茎部者,作腺瘤蒂根部切除即可;如癌组织已浸润至瘤蒂根部,则通常应考虑作根治性切除。故不论外科医师还是病理科医师在处理这类腺瘤时,都必须十分重视腺瘤茎底部及侧切缘的侵犯情况。

C.结肠癌癌旁移行黏膜:自70年代英国著名病理学家Philipe提出结肠癌癌旁存在移行黏膜(transitional mucosa,TM),并认为该黏膜是结肠癌癌前病变这一概念以来,引起了肿瘤病理学界的广泛重视,但对移行黏膜是否癌前病变这一本质,迄今仍存在着不同的看法。近年来,许多学者从形态学、超微结构、形态定量检测、黏液组织化学及免疫组化等多个角度对移行黏膜的特点及本质进行了研究,发现移行黏膜在形态及功能等方面确实与正常黏膜有所不同,表现为:移行黏膜中的腺体扩张、延长、扭曲或分支,腺上皮细胞体积增大;细胞内唾液酸黏蛋白含量明显增加,硫酸黏蛋白减少或消失;癌胚抗原(CEA)的检出率高于正常黏膜并可出现于胞浆内;用结肠癌的单克隆抗体(McAb)MC3,MC5,CL-2,CL-4等标记,移行黏膜的阳性率显著高于正常黏膜。此外,移行黏膜上皮细胞核内DNA含量与癌细胞近似,其中三倍体、四倍体甚至超四倍体的细胞数量明显增多,类似癌细胞的倍体类型。国内郭氏等还进一步分析了移行黏膜分布与结肠癌预后的关系,发现移行黏膜分布范围越广,肿瘤的组织学分化愈差,患者的Dukes分期亦愈晚。根据移行黏膜的上述特点,目前多数学者认为移行黏膜是细胞发生了异常分化的黏膜,这种变化为炎症所致,亦可能是肿瘤形成过程所表现的异型增生。因此,对活检标本内发现移行黏膜的患者应追踪观察,以发现早期结肠癌。

3.临床病理分期 肠癌的预后尽管受许多因素影响,但最有意义的是癌肿在肠壁浸润深度和肠周淋巴结及远处有无转移。正如Dukes在1928年提出“结肠癌的存活情况和病变在肠壁的浸润情况及后来的淋巴结受累情况密切相关”。随后Dukes首先根据这两项指标,对215例直肠癌进行分析,提出了1个颇有意义的临床病理分期方案,被大多数学者所赞同。在具体应用中又累经修正,称改良Dukes分期方案。

(1)Dukes分期(1932~1935):

A期:肿瘤限于肠壁。

B期:肿瘤侵及肠周组织,但无淋巴结转移。

C期:C1:肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以下淋巴结转移。

C2:肿瘤侵及肠周组织,有血管结扎处以上淋巴结转移。

(2)Kirkline改良Dukes分期(1949):Kirkline把DukesA期进一步分为A、B1和B2 3期,提出了原位癌,突出肌层在肿瘤扩散中的意义,合并C1和C2为C期,但未包括肠周组织浸润及远隔转移的病例。

A期:肿瘤仅侵及黏膜。

B期:B1:肿瘤浸润肌层,但未穿透。

B2:肿瘤已穿透肌层。

C期:肿瘤侵犯部分肠壁或肠壁全层伴淋巴结转移。

(3)Astler改良Dukes分期(1954):

A期:肿瘤仅累及黏膜。

B1期:肿瘤浸润肌层,但未穿透。

B2期:肿瘤已穿透肌层。

C1期:肿瘤限于肠壁伴淋巴结转移。

C2期:肿瘤已穿透肠壁伴淋巴结转移。

Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比较,除具有Kirkline分期优点外,突出了浆膜浸润的意义。但Astler方案并未包括癌已穿透肠壁无淋巴结转移和远隔转移的病例。Astler改良Dukes分期已为美国大多数文献所采用。

(4)Alan改良Dukes分期(1978):Alan改良Dukes分期以Wood观察预后的指标为基础,依据他自己100例结肠癌病例分析结果,提出1个简明易懂、应用方便的改良方案。分期中有淋巴结转移者5年生存率为30%~40%,无淋巴结转移者为56%~100%,但本方案未对侵犯邻近脏器的病例作出估计。

A1:黏膜下层以上,淋巴结转移(-)。

A2:黏膜下层以上,淋巴结转移( )。

B2:肌层,淋巴结转移(-)。

B2:肌层,淋巴结转移( )。

C1:肠壁全层,淋巴结转移(-)。

C2:肠壁全层,淋巴结转移( )。

D:远隔转移。

(5)AJC分期(1979):自1959年国际抗癌联盟(UICC)提出TNM肿瘤临床分期系统以来,人体主要脏器的癌肿都先后按该分期原则列出具体分期方案,唯结肠癌由于病变难以估计,一直作为例外未能采用。1959年美国癌肿分期和结果报告联合会(AJC)对TNM分期原则应用于结肠癌作了深入研究,但内容有别于其他肿瘤。“T”指肿瘤在肠壁和肠周浸润情况,而不像其他肿瘤作为癌结大小的标志。1982年Beahrs提供的具体方案如下:

①TNM标准:

T:原发癌直接浸润范围。

Tx:癌肿浸润肠壁深度不能肯定。

To:临床未发现肿瘤。

Tis:组织学检查为原位癌。

T1:癌局限于黏膜或黏膜下层。

T2:癌浸润限于肠壁,但未穿透。

Ta:部分固有肌层浸润。

Tb:全部固有肌层浸润。

T3:癌浸润肠壁全层,伴有或无侵犯邻近组织或脏器,有或无瘘管存在。

T4:癌肿直接扩散的范围已超出邻近组织和脏器。

( )T:多发性原发癌,其中最大肿瘤用上述规定描述,肿瘤数目填入括号内。

N:淋巴结转移情况。

Nx:无法估计。

No:不认为有淋巴结转移。

N1:邻近原发病变的1~3个局部淋巴结转移( )。

N2:系膜切缘外或血管结扎线外的区域淋巴结转移( )。

N3:转移淋巴结部位不确切,淋巴结检查数( ),转移淋巴结数( )。

M:远隔转移情况。

Mx:无法估计远隔转移情况。

Mo:远隔转移不清楚。

ML:有远隔转移,转移部位_________。

②AJC肠癌分期方案:

0期:Tis N0 M0 组织学检查为原位癌。

ⅠA期:T1 N0 M0 癌限于黏膜或黏膜下,无淋巴结及远隔转移。

ⅠB期:T2 N0 M0 癌限于肠壁。

T2 Nx M0

Ⅱ期:T3 N0 M0 癌浸润肠壁全层及邻近结构,无淋巴结及远隔转移。

Ⅲ期:any T N1~3 M0 癌侵犯肠壁任何层次,伴区域淋巴结转移。

T4 anyN M0 癌浸润超相邻组织或浸润近邻器官,不伴局部淋巴结转移。

Ⅳ期:any T anyN ML 癌侵犯肠壁任何层次,有或无淋巴结转移,已有远

隔转移。

(6)全国结肠癌协作会议分期(1978,杭州):我国学者于1978年在杭州召开的全国部分省市结肠癌协作组会议上,对各种Dukes分期的改良方案进行了对比分析,提出了我国的Dukes分期的改良方案。

Ⅰ期:0 病灶限于黏膜(包括原位癌)可作局部切除。

1 病灶侵犯黏膜下层(早期浸润癌)。

2 病灶侵犯肌层。

Ⅱ期: 病灶侵及浆膜或侵犯肠周组织和器官,尚可切除或整块切除。

Ⅲ期:1 伴病灶附近淋巴结转移(肠上或肠旁淋巴结)。

2 伴供应血管周围及系膜切缘附近淋巴结转移尚可作根治切除。

Ⅳ期:1 伴远处脏器转移(肝、肺、骨、脑)。

2伴远处淋巴结广泛转移(左锁骨上),或供应血管根部淋巴结广泛。

转移,无法全部切除(主动脉前或旁和髂内血管淋巴结等)。

3 伴腹膜广泛扩散,无法将其全部切除。

4 病灶已广泛浸润邻近脏器,无法切除。

症状

结肠癌有哪些表现及如何诊断?

病史及症状:

排便习惯或粪便性状的改变,多数表现为大便次数增多,不成形或稀便,大便带血及粘液。有时便秘或腹泻与便秘交替,大便变细。中下腹部疼痛,程度轻重不一,多为隐痛或胀痛。右半结肠癌患者常发现腹部肿块。注意有无贪血、消瘦、乏力、水肿、低蛋白血症等全身症状、肿瘤坏死或继发感染时,患者常有发热。

体检发现:

可扪及腹部包块或指肠指诊时发现包块,包块多质硬伴有压痛,形态不规则。贫血、消瘦、恶病质。伴淋巴转移者压迫静脉回流可引起腹水,下肢水肿,黄疸等。

结肠癌多见于中老年人,30~69岁占绝大多数,男性多于女性。早期症状多不明显,中晚期病人常见的症状有腹痛及消化道激惹症状,腹部肿块,排便习惯及粪便性状改变,贫血及慢性毒素吸收所致症状及肠梗阻、肠穿孔等。

1.症状

(1)腹痛及消化道激惹症状:多数病人有不同程度的腹痛及腹部不适,如腹部隐痛、右侧腹饱胀、恶心、呕吐及食欲不振等。进食后症状常加重,有时伴有间歇性腹泻或便秘、易与右下腹常见的慢性阑尾炎、回盲部结核、回盲部节段性肠炎或淋巴肿瘤相混淆。结肠肝曲癌可表现为右上腹阵发性绞痛,类似慢性胆囊炎。一般认为,右半结肠癌疼痛常反射至脐上部;左半结肠癌疼痛常反射至脐下部。如癌瘤穿透肠壁引起局部炎性粘连,或在慢性穿孔之后形成局部脓肿时,疼痛部位即为癌肿所在的部位。

(2)腹部肿块:一般形状不规则,质地较硬,表面呈结节状。横结肠和乙状结肠癌早期有一定的活动度及轻压痛。升、降结肠癌如已穿透肠壁与周围脏器粘连,慢性穿孔形成脓肿或穿破邻近脏器形成内瘘时,肿块多固定不动,边缘不清楚,压痛明显。

(3)排便习惯及粪便性状改变:为癌肿坏死形成溃疡及继发感染的结果。因毒素刺激结肠产生排便习惯改变,排便次数增加或减少,有时腹泻与便秘交替出现,排便前可有腹部绞痛,便后缓解。如癌肿位置较低或位于直肠,可有肛门坠痛、排便不畅或里急后重等直肠刺激症状。粪便常不成形,混有黏液、脓血,有时含血量较大常被误诊为痢疾、肠炎、痔出血等。

(4)贫血及慢性毒素吸收症状:癌肿表面坏死形成溃疡可有持续性小量渗血,血与粪便混合不易引起病人注意。但可因慢性失血,毒素吸收及营养不良而出现贫血、消瘦、无力及体重减轻。晚期病人有水肿、肝大、腹水、低蛋白血症、恶病质等现象。如癌肿穿透胃、膀胱形成内瘘也可出现相应的症状。

(5)肠梗阻和肠穿孔:因肠腔内肿块填塞、肠管本身绞窄或肠腔外粘连、压迫所致。多表现为进展缓慢的不完全性肠梗阻。梗阻的早期病人可有慢性腹痛伴腹胀、便秘,但仍能进食,食后症状较重。经泻药、洗肠、中药等治疗后症状多能缓解。经过较长时间的反复发作之后梗阻渐趋于完全性。有些病人以急性肠梗阻的形式出现,在老年人的急性结肠梗阻中约半数以上由结肠癌所引起。当结肠发生完全性梗阻时,因回盲瓣阻挡结肠内容物逆流至回肠而形成闭袢性肠梗阻。从盲肠至梗阻部位的结肠可以极度膨胀,肠腔内压不断增高,迅速发展为绞窄性肠梗阻,甚至肠坏死穿孔,引起继发性腹膜炎,有些患者既往症状不典型,很难在术前明确诊断。位于盲肠、横结肠、乙状结肠的癌肿在肠蠕动剧烈时可导致肠套叠。

结肠癌病人不一定具备上述典型症状,其临床表现与癌肿部位、病理类型及病程长短有一定关系。以结肠脾曲为界可将结肠分为左、右两半部,两半部无论从胚胎起源、血液供应、解剖生理功能、肠内容物性状及常见癌肿类型均有所不同,故临床表现、诊断方法、手术方法及预后均有明显差异。

右半结肠胚胎起源于中肠、肠腔较大,肠内容物呈液态,主要功能之一为吸收水分,癌肿多为肿块型或溃疡型,表面易出血、继发感染产生的毒素易被吸收。常见的3种主要症状为右侧腹前及消化道激惹症状、腹部肿块、贫血及慢性毒素吸收后的表现,而出现肠梗阻的机会较少。

左半结肠胚胎起源于后肠,肠腔较细,肠内容物呈固态,主要功能为贮存及排出粪便,癌肿多属浸润型易致肠腔环形绞窄。常见的3种主要症状为排便习惯改变,血性便及肠梗阻。肠梗阻可表现为突然发作的急性完全性梗阻,但多数为慢性不完全性梗阻,腹胀很明显,大便变细形似铅笔,症状进行性加重最终发展为完全性梗阻。当然,这种区分并非绝对,有时仅有1~2种临床表现。

2.体征 体格检查所见可因病程不同而异。早期病人可无阳性体征;病程较长者腹部可触及肿块,也可有消瘦、贫血、肠梗阻的体征。如患者间断出现腹部“气串样”肿块,同时伴有绞痛和肠鸣音亢进,应考虑到结肠癌引起成人肠套叠的可能性。如发现左锁骨上淋巴结肿大、肝大、腹水、黄疸或盆腔内肿块多属晚期表现。肝、肺、骨的转移局部均有压痛。

直肠指诊为不可忽略的检查方法,一般能了解距肛门8cm范围内有无息肉、肿块、溃疡。低位乙状结肠癌可经腹部、直肠双合诊触及。同时应注意盆腔内有无转移性肿块。女病人可行腹部、直肠、阴道三合诊。

结肠癌治疗的基本前提就是有一个全面的、正确的肿瘤诊断。肿瘤的诊断是在综合病史、体检、相关器械检查基础上得出的结论,一般术前诊断主要包括肿瘤情况和全身其他情况。

1.肿瘤情况

(1)肿瘤的定位诊断:即明确肿瘤存在的部位、了解肿瘤与相邻组织器官的关系、有否远处转移。

①肿瘤的解剖部位:临床上要明确肿瘤所在的解剖部位,我们可以通过下列各种定位诊断技术来确定:A.体检明确肿块部位,是一种简单有效的办法,但要注意部分游离度较大的横结肠和乙状结肠肿瘤可不在常规位置上,造成判断失误。B.B超、CT、MRI可以确定肿块存在与否以及肿块的部位,但有时肿瘤较小,上述检查无法判断。C.纤维结肠镜检查除了在直肠外,其他部位的定位功能是不可靠的,主要是由于肠镜和肠管之间的非直线关系造成的,肠管是可以被拉长或套叠,临床上经常可以看到肠镜定位与手术发现巨大的差异,造成手术困难。D.结肠肿瘤的最好定位诊断方法是钡灌肠检查,它可以给我们最直观、准确的肿瘤部位,同时还可以给我们肠管的长度、松紧度,帮助我们确定手术切口选择及切除肠段的范围。

②肿瘤与周围组织结构的关系:除了明确肿瘤的解剖部位外,非常重要的是了解肿瘤与周围组织器官的关系,特别是与重要器官、大血管的关系,一般的结肠与周围组织的关系不太密切,只有肿瘤较大的时候方可侵犯其他器官,主要的有巨大回盲部肿瘤侵犯髂血管、输尿管;结肠肝区癌侵犯十二指肠和胰头;降乙结肠癌侵犯输尿管等。术前了解肿瘤与周围组织的关系对术前切除的判断、患者和家属的告知有确定价值。

③肿瘤的远处转移情况:对于恶性肿瘤来讲,除了原发肿瘤的情况非常重要外,转移灶的情况更重要,因为有了转移灶后,整个治疗计划将发生重大变化,因此术前仔细检查可能的转移灶是手术前常规检查。对结肠癌来说,盆底种植转移、腹膜后淋巴结、肝脏、肺是转移的常见部位,应该常规检查。对于少见的骨、脑、肾上腺多根据临床症状来决定是否进行脑CT、骨扫描等检查。

(2)肿瘤的定性诊断:疾病的定性诊断是要求明确下列问题:①疾病是不是肿瘤;②是恶性肿瘤还是良性肿瘤;③是恶性肿瘤的哪一类,哪一型。前二者决定了是否要手术和手术的范围;而后者将决定手术的方式。

虽然体检、B超、CT、MRI、内镜检查可以进行初步的定性诊断,但结肠癌的定性诊断最后还是要靠组织病理学诊断。

应该注意的是,临床上基本可以确诊的恶性肿瘤,有时病理检查却不一定是恶性。有作者报道结直肠癌术前病理检查反复8次 (包括纤维结肠镜检查、乙状结肠镜检查、扩肛活检)方诊断的事例。此与组织活检部位、关检组织块大小有关。故当临床怀疑恶性肿瘤时一定要反复检查,千万不能随意放弃检查,耽误了疾病的诊治。在结肠癌的临床处理上,对术前病理有以下几点要求:对结肠癌和肯定可以保留肛门的结肠癌,目前的病理可以是不确定的,但是一定要有明确的病灶,且达到一定的大小;对于不能明确保留肛门的直肠癌,一定要有病理学诊断,才能手术。

(3)肿瘤的定量诊断:肿瘤的定量诊断广义上可以分为2个方面:①肿瘤的大小。可有2种表示法:肿瘤最大垂直径表示法和肿瘤侵犯肠管周径表示法。前者多用于较大的肿瘤情况,一般用肿瘤的最大径与其最大垂直径相乘,以厘米表示;后者多用于肿瘤中小、尚局限于肠管范围,临床上用肿瘤所占肠管的周径范围来表示,如1/2圈;②肿瘤的体积或重量,肿瘤的体积和重量在肠癌上应用较少,该方法多用于较大的实体肿瘤,如软组织肿瘤。

(4)肿瘤的术前分期:结肠癌的术前分期和其他肿瘤一样,存在着分期的准确性问题。一般根据以上的肿瘤定位、定性、定量可以给出一个术前分期,这个分期往往与术后分期有较大的差异。目前的研究已经显示,对于结肠癌的术前分期,临床指导意义不大,但对于WHO分期Ⅱ或Ⅲ期的即已侵出肠壁或有转移淋巴结的中下段直肠癌,术前分期意义重大,可以指导新辅助放化疗。

2.全身非肿瘤疾病的诊断和处理 在处理肿瘤疾病时,对全身其他组织和器官的健康状况的了解和处理亦是制定治疗方案的重要依据。

(1)机体状态的检查:肿瘤是一个随着年龄增加而增加的疾病,多数患者大于50岁。他们多数合并有一些慢性疾病,如心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肝肾系统疾病、糖尿病等。师英强报道1组高龄结肠癌病人,66%合并有各种类型慢性疾病。作者强调对任何肿瘤患者都要进行全面的身体检查,包括:常规的心电图、胸片、肝肾功能、血常规、出凝血功能、传染性疾病、糖尿病相关检查。对于有症状的或检查有提示的情况,要进行进一步的检查,如超声心动图、心功能、肺功能、脑电图、骨髓功能的检查。

(2)糖尿病的检查:糖尿病与结肠癌的关系密切。普通60岁以上人群,糖尿病发病率为42.7%。由于糖尿病与结肠癌有相同的致病因素,如高蛋白、高脂肪、高热卡、低纤维素、少运动等,结肠癌患者合并糖尿病的情况明显高于普通人群。莫善兢对1993~1994年收治的结肠癌和胃癌研究显示:结肠癌的糖尿病检出率为17.6%,而胃癌的糖尿病检出率仅为6.3%(P<0.025),同时明显高出普通人群。由于糖尿病本身的糖代谢紊乱,以及手术状态下的应激反应,可以使手术的吻合口愈合延缓、抗感染能力下降,增加手术后并发症。因此术前检测出糖尿病患者是非常重要的。多数医院采用糖尿病史和空腹血糖来检查糖尿病,但莫善兢研究提示:只有14.3%的患者可以通过糖尿病史来检出;37.1%的患者可以通过空腹血糖来检出;糖耐量实验是最可靠的检测方法,最好在有吻合的手术前,进行常规的糖耐量检查。在做糖耐量实验中,部分患者有以下1或2点异常虽然不能诊断为糖尿病,但也提示该患者有糖代谢异常,在手术应激情况下也需要注意检测或应用胰岛素控制血糖。

①WHO糖尿病诊断标准(1998):A.糖尿病代谢紊乱症状+随机血糖≥11.1mmol/L;或B.空腹血糖≥7.0mmol/L;或C.OGTT中餐后2h血糖≥11.1mmol/L。

②空腹血糖≥6.1~<7.0mmol/L,或餐后2h血糖≥7.8至<11.0mmol/L为糖耐量减低。

③症状不典型者,需另一天再次证实。对于无症状的患者必须有2次血糖异常才能诊断。

检查

结肠癌应该做哪些检查?

1.大便隐血(FOBT)试验 是结肠癌早期发现的主要手段之一。1967年Greegor首先将FOBT用作无症状人群结肠癌检查,至今仍不失为一种实用的筛检手段。FOBT有化学法和免疫法。化学法包括联苯胺试验和愈创木酚试验等,但特异性不够理想。免疫法有免疫单扩法(SRID)、乳胶凝集法(LA)、对流免疫电泳(CIE)、免疫酶标法(ELISA)及反向间接血凝法(RPHA)等,其中以RPHA较适合于大批量筛检用。RPHA敏感性63.6%,低于联苯胺法的72.7%,而特异度RPHA为81.9%,高于联苯胺法的61.7%,故RPHA作为初筛可明显减少复筛人群量,且不必控制饮食,易被普查人群所接受。

近年报道的免疫斑点法(dot-ELISA)为未来发展的一种免疫新技术,相对操作较简便,敏感性高,重复性较好,确具临床应用的前景。

2.细胞学诊断 结肠癌脱落细胞学检查方法有:直肠冲洗、肠镜直视下刷取、线网气囊擦取以及病灶处指检涂片法等。但以肠镜下明视刷取或病灶部位指检涂片较为实用,如发现恶性细胞有诊断意义。如属可疑恶性或核略大、染色质增多的核异质细胞者,不足以作最终诊断,但提示应作复查或活组织检查以确诊。尽管脱落细胞找到恶性肿瘤细胞,但确定治疗方案,仍应依据组织病理学诊断。

3.组织病理学检查 活组织标本病理检查是拟订治疗方案所必需的依据。活组织取材要点:

(1)息肉样肿物:如肿瘤较小,应将肿物全部切取送检,并应包括蒂部,如无明显瘤蒂,则应将肿物基底黏膜同时切下送检。

(2)对较大的肿物进行活检时,应注意避免钳取肿物表面的坏死组织,如有可能应尽量钳取肿瘤基底部与正常黏膜交界处的组织。必要时特别是疑有腺瘤癌变时,宜多处取材。

(3)溃疡型病灶应钳取溃疡边缘部的组织,不宜取溃疡面的变性、坏死组织。

小块活组织,在制作过程中,应尽量注意黏膜的包埋方向,以确保切片中能观察到腺管的纵切面。

4.血清癌胚抗原(CEA)测定 最初于1965年Gold自人结肠癌与胰腺癌组织中提取到r细胞膜糖蛋白,并发现也存在于内胚层衍生的消化道腺癌及2~6个月胚胎肝、肠及胰腺组织中,故而命名为CEA,且认为属于可特异地测定结肠癌,亦被后继的工作证实。在结直肠癌组织中CEA含量明确高于正常组织,显示其作为诊断的依据,但经日渐广泛应用及进一步分析,发现在胃癌(49%~60%)、肺癌(52%~77%)、乳癌(30%~50%),胰腺(64%)、甲状腺(60%)及膀胱等肿瘤亦存在CEA,故CEA实为一种恶性肿瘤相关性抗原,以结肠癌阳性的比例最大,尤在肝转移者阳性率更高。有报道在20例结直肠癌中对比门静脉及周围静脉CEA水平,门静脉者明显高于周围血中的CEA水平,说明肝脏有清除CEA作用,但其机制仍未清楚。近些年来临床已广泛应用CEA测定,其临床意义归纳为2方面:

①预测预后:术前CEA可预测预后,CEA升高者复发率高,预后较正常CEA值者为差。术前增高者术后复发率为50%,CEA正常者为25%。CEA的正常值标准,根据不同标准的敏感度、特异度及其预测值所得的正确指数看,以>5µg/L正确指数最高(0.43),较其他水平为更合适(表3)。故以酶标法≤5µg/L为正常值标准更为恰当。

②术后随访预测复发或转移:术前CEA增高者,根治术应在6周内或1~4个月内恢复正常,仍持高不下者可能有残留,有认为在表现复发症状前10周到13个月,CEA已升高,故根治术后对CEA值增高者要严密检查与追踪随访,必要时有主张作第2次手术探查。Moertal等(1993)报道417例复发者,血清CEA测定59%增高,而在无复发的600例中16A增高,显示假阳性。CEA对肝与腹膜后转移者较敏感,而在淋巴结与肺转移者相对不敏感。作者统计了115例CEA增高而行剖腹探查者,47例复发(40.1%)。Martin报道,60例根据CEA升高再手术者,93.3%证实复发,95%肝转移者CEA升高,一般有转移或复发者17%~25% CEA水平正常。CEA主导的第2次剖腹探查术为当前最佳提高复发性结直肠癌生存率的方法。

5.基因检测 随着肿瘤分子遗传学的研究,体外基因扩增技术聚合酶链式反应(PCR)的发展与应用,为肿瘤基因诊断提供了可能,目前已开展的有以聚合酶链式反应-限制片段长度多态分析(PCR-RFLP)方法,可检测到单分子DNA或每10万个细胞中仅含1个靶DNA分子的样品。在结肠癌已有以下2方面的研究与应用。

(1)测定结直肠癌及癌旁组织Ki-ras基因的突变率:有助于了解肿瘤恶性程度,为预测其预后提供参加。ras基因存在不少人类肿瘤,为一潜在的肿瘤标志。单个点突变可使ras基因变成癌基因。干月波等在我国35例结直肠癌中检得第12位密码子突变者11例(31.4%),61位突变者l例(2.9%),1例仅癌旁组织12位密码子突变,而未发现本文结肠癌中较为常见的第13位密码子Gly→AsD突变(表4)。该法可进一步研究与推广应用,对鉴别小块组织癌变与否有帮助。

(2)粪便中检测突变Ki-ras基因:干月波等从粪便中分离大分子DNA进行Ki-ras基因第1外显子的PCR扩增,用RFLP方法检测该基因12位密码子的有无突变,在18例结直肠癌患者中发现6例具Ki-ras基因突变(33.3%),其中4例同时发现癌组织亦有相应的突变。Volgelstein等对24例可疑结肠癌大便检查,9例存在ras基因,8例有突变,该检测方法可用于高度可疑而一般方法未能发现人群的监测,对早期发现结直肠癌具有实际应用前景。

1.纤维结肠镜检查 纤维结肠镜的应用是结肠肿瘤诊断的一项重要进展,从而也提高了早诊率,短的纤维乙状结肠镜的应用渐渐代替了30cm硬乙状直肠镜的检查,从2种镜型效果看纤维镜较硬镜发现癌的病变率高2倍,腺瘤发现率高6倍。由于纤维乙状镜检查易于掌握应用,故已广泛用于普查高危人群。内镜检查,除肉眼观察及活检做病理诊断外,并能对不同部位有蒂的病灶进行摘除手术治疗。对X线检查难以确定者,镜检获进一步确诊。除可证实有症状病人,亦用于对高危人群无症状者筛查。

2.影像学诊断 影像检查的目的在检测浸润与转移,浸润深度的估计极为重要,肿瘤仅限于黏膜下者淋巴结转移率为6%~11%,超越黏膜下者为10%~20%,全层浸润者则可达33%~50%。

(1)结肠气钡双重造影:是结肠病变的重要检查方法,但不宜作为人群普查,双重气钡对比造影明显优于单一钡剂对比检查的结果,前者检出率可达96%,与结肠镜检相似,Thoeri及Menuk报道双重造影者其对小的结肠息肉错误率为11.7%,而单一钡剂造影则为45.2%;对息肉检出率各为87%及59%。在有经验者,双重造影检出率可达96%,接近结肠镜检结果,但X线造影也有不足之处,可因粪便或乙状结肠盘转而致假阴性,其假阴性率可达8.4%。

检查要点:①肠道准备忌用清洁洗肠,以无渣饮食加口服缓泻剂,排尽粪便后才能进行。②灌入70%~80%硫酸钡前以药物(654-2)静注,使结肠呈低张状态,透视下灌钡剂直至能显示出肝曲,随即注气达腹胀感。③受检者变换体位,采取仰卧和左、右斜位、立位及仰卧位、右前斜位等以充分显示左半、右半、盲肠等部位。注意观察有无充盈缺损、肠壁僵硬和狭窄、龛影,诊断中尤应注意有无恶变征象,诸如:息肉头部有无僵硬、溃烂、基底部肠壁皱缩等征象(图4);在有癌肿者观察有无结肠其他部位小息肉;40岁以下者中有多发息肉应考虑家族性腺瘤病可能。

(2)CT扫描:对结肠腔内形态变化的观察,一般气钡灌肠检查优于CT,然CT有助于了解癌肿侵犯程度,CT可观察到肠壁的局限增厚、突出,但有时较早期者难鉴别良性与恶性,CT最大优势在于显示邻近组织受累情况、淋巴结或远处脏器有无转移,因此有助于临床分期。Moss等提出的CT分期法:

第1期:消化道管壁厚度正常(一般为5mm),息肉样病变向腔内突出。

第2期:管壁局部增厚,呈均匀的斑块或结节状表现,无壁外扩展。

第3期:管壁局部增厚,周围组织已有直接侵犯;可有局限或区域性淋巴结受累,但无远处转移。

第4期:有远处转移(如肝、肺、远处淋巴结)。

因之CT检查有助于了解肿瘤范围,有助于术前分期,估计范围和拟订治疗方案,也是估计预后的指标之一,故CT检查已作为常规检查方法之一。但有材料提出CT术前分期正确率为48%~72%,估计淋巴结转移正确率为25%~73%,似难作为分期的常规检查,但对肝脏或转移结节检出率较有意义。

(3)MRI:对肠道肿瘤的诊断仍未能明确者,MRI可弥补CT诊断的不足,MRI对直肠周围脂肪内浸润情况易于了解,故有助于发现或鉴别第3期患者。

(4)超声切面显像诊断:结肠肿瘤的超声检查,可用于以下2个方面,即经腹壁或经肠腔内检查。

①经腹壁检查:直接检查肠道原发肿块部位、大小、与周围组织关系等;检查转移灶:包括腹膜后、肠系膜根部淋巴结、转移结节或肿块,盆腔有无转移结节;肝脏有无占位性实质性肿块。

②经肠腔检查:应用特制的纤维超声内镜,于超声传感器与肠壁间充以水,在超声传感器外包一特制水囊,或包被一气囊进入肠腔后注水,使传感器隔水测定。从测定的图像显示肠壁5个层次,即黏膜层、黏膜肌层、黏膜下层、固有肌层及浆膜层,肌层均为低回声,余3层显强回声,清晰观察各层次的形态、厚薄及均匀与否,肿瘤的大小及浸润范围估计正确率可达76%~88.8%,而对肠外淋巴结转移正确率仅38%。对比各种方法对浸润范围的估计正确性依次为:腔内B超、内镜及CT扫描。

(5)核素诊断:核素用于肠癌的诊断者包括:①血清学测定肿瘤相关物如CEA、AFP、CA-50、CA19-9等。②用作定位的核素诊断,从某特定核素物质集聚状况在原发或转移肿瘤部位、大小等,常用的有67Ga-柠檬酸盐,2~5cm(74~165mEq,静脉注射),24~96h后,以γ照相机进行病灶部位摄像或断层像(ECT),癌肿部位有放射性积聚,但在骨、肝脏、大关节周围正常区域亦可积聚67Ga而呈假阳性表现。131I也常用以标记CEA注入体内以检测病变部位。

鉴别

结肠癌容易与哪些疾病混淆?

临床鉴别要点是病期的长短、粪便检出寄生虫、钡灌肠所见病变形态和范围等。其中最可靠的仍是通过结肠镜取活组织检查。

1.特发性溃疡性结肠炎 占误诊病例的15%。结肠癌,尤其是左半结肠乳头状癌或菜花状癌,病情发展到一定程度时,常可出现腹泻、黏液便、脓血便、大便次数增多、腹胀、腹痛、消瘦、贫血等症状,伴有感染者尚可有发热等中毒症状,这些都与特发性溃疡性结肠炎的症状相似。X线检查时,两者也有相类似之处。故而在临床上很容易引起误诊,特别是对于青年病人,更少想到肿瘤的存在。

2.阑尾炎 占误诊病例的10%左右。回盲部癌常因局部疼痛和压痛而诊断为阑尾炎。特别是晚期回盲部癌,局部常发生坏死溃烂和感染,临床表现有体温升高,白细胞计数增高,局部压痛或触及肿块,常诊断为阑尾脓肿,而采取保守治疗。经过一段时间治疗,肿块不见缩小,甚至增大,才考虑到肿瘤。一般阑尾脓肿认真询问病史都有急性发病过程,有炎症表现,在短期治疗观察后常可明显好转。如癌肿与阑尾炎并存或因癌肿致阑尾阻塞致阑尾炎,虽治疗有所好转,但不会彻底,停药后继续加重须进一步检查诊断。在高度怀疑时应及时手术探查。

3.肠结核 肠结核在我国比较常见,其好发部位在回肠末端、盲肠及升结肠。临床最常见的症状有腹痛、腹块、腹泻、便秘交替出现,这在结肠癌病人中亦较多见。特别是增殖性肠结核与结肠癌有很多相似之处,如低热、贫血、消瘦、乏力,局部可以扪到肿块等。但肠结核的全身症状更明显,表现为午后低热或不规则发热、盗汗、消瘦乏力。故当临床上出现这些症状时,尤其是以腹泻为首诊症状时,临床上常易从常见病、多发病角度考虑,首先想到结核病。大约有1%的病人在术前将结肠癌误诊为肠结核。检查血象却有特殊改变,血沉快,结核菌素试验呈强阳性。结合病史、年龄及全身表现一般可明确诊断。

4.结肠息肉 结肠息肉是常见的良性肿瘤,大多发生在乙状结肠,其主要症状是便血,血为鲜血,不与粪便混淆,有些病人还可有脓血样便。X线检查均表现为充盈缺损。如不做纤维结肠镜活检病理检查,则可将息肉样结肠癌误诊为结肠息肉。腺瘤和息肉是最常见的结肠良性肿瘤和瘤样病变,二者在组织学上有明显区别:腺瘤可以发生癌变,息肉多不转变为癌。二者均可单发或多发。在X线气钡双重造影检查时,呈边缘光滑锐利的圆形或椭圆形充盈缺损,在肠腔内,若有蒂可上下移动,结肠轮廓多无改变,腺瘤或息肉周边如附近有少量钡剂时可形成一环状阴影,与气体形成鲜明对比。行纤维结肠镜检查并取活组织送病理检查,则是最有效的鉴别方法。

5.血吸虫病肉芽肿 多见于流行区,在我国南方多见,解放后随血吸虫防治工作的开展,目前已少见。肠血吸虫病是血吸虫卵在肠黏膜下沉积,早期引起较大的慢性炎症性肉芽肿。后期结肠纤维组织增生,与周围组织粘连形成炎性肿块,结肠黏膜不断形成溃疡和瘢痕。由于溃疡修复组织增生,可形成息肉样增生。少数病例可癌变,在流行区结肠癌亦有肠血吸虫病者均占48.3%~73.9%,说明血吸虫病与结肠癌有密切关系。所以在流行区或曾在流行区居住过的肠血吸虫病患者,既往已明确诊断,更有必要排在无相伴的结肠癌或本身的癌变。除行X线和纤维结肠镜检查及活检外,结合血吸虫感染病史,粪便中虫卵检查,均有助于结肠癌和血吸虫病所致的肠道癌变的鉴别。

6.阿米巴肉芽肿 在阿米巴肉芽肿形成时据其所在结肠的部位,于腹部的相应处可扪及肿块或有肠梗阻症状。行粪便检查时可找到阿米巴滋养体及包囊,X线检查30%~40%的患者可有阳性发现,黏膜上有息肉增生。阿米巴肉芽肿为多发,常在肠管上产生巨大的单侧性边缘缺损或圆形切迹。

并发症

结肠癌可以并发哪些疾病?

当肿瘤发展到一定阶段,特别已经引起梗阻时才会引发一系列症状。包括:虚弱、乏力、贫血、不明原因的体重下降、持续性腹痛、黑便或鲜血便、大便习惯改变等。直肠癌可局部侵犯膀胱、阴道壁或周围神经,导致会阴或骶骨疼痛,但这些症状在晚期发生。贫血、结肠内瘘、部分或完全性肠梗阻和肠穿孔等是结肠癌常见并发症,亦为病人就诊的主要原因。

预防

结肠癌应该如何预防?

预后

我国结肠癌粗病死率为4.01/10万(男性4.35/10万,女性3.65/10万),结肠癌病死率性别比例为1.35∶1,男性高于女性。早期结肠癌病人术后的5年生存率为95%~100%,多数学者认为只要治疗措施正确,5年生存率达到100%是可能的。周锡庚报告62例早期结肠癌、黏膜癌,5年、10年生存率均为100%;黏膜下层癌5年生存率100%,10年生存率为96.6%。结肠癌的死亡原因主要为:①肿瘤对机体组织、器官的破坏;②营养消耗致多脏器功能衰竭;③肠梗阻;④肠道穿孔、出血、感染;⑤医源性死亡;⑥肿瘤压迫双侧输尿管,因尿路梗阻,尿毒症而死亡。在决定结肠癌疗效的众多因素中,肿瘤的病理分期是最重要的因素。此外,肿瘤的病理类型,患者的年龄、性别,病程,肿瘤的部位、大小,转移与浸润的程度,手术治疗方式,术后辅助治疗,病人的全身状况,术后并发症出现的大小及多少等对预后均有不同程度的影响。上海医科大学肿瘤医院1385例结肠癌的5年、10年生存率分别为48.9%和43.6%,其中1061例直肠癌术后5年、10年生存率分别为47.2%及40.3%,324例结肠癌术后5年、10年生存率分别为54.6%及53.9%。综合目前国内报道结肠癌根治术后患者的5年生存率为67%~84%。日本资料表明,20世纪90年代以后Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的比值已达到1.2∶1,国内20世纪80年代的资料显示仅为0.76∶1。天津医科大学肿瘤医院1990~2000年1675例结肠癌Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期的比值为0.957,较80年代有明显提高,但是与国外仍有差距。对于女性以及没有疼痛症状的病人,生存期有延长的趋势。局部再次出现复发的几率在术后1年、3年及5年分别为24%、41%、47%。结肠癌肝转移可以手术切除的病人,术后2年、3年及5年生存率均较以前有明显提高。而影响其预后的主要因素有以下几方面:①原发癌病理分期;②肝转移病灶的范围;③肝转移伴肝外转移者;④肝转移癌的数目;⑤肝切缘距肿瘤边缘的距离;⑥原发癌切除后无瘤间隔期;⑦肝切除前血清CEA水平。过去一般认为,同时多发结肠癌的预后较单发结肠癌差,但近期国内外很多报道说明如能及时发现,并行根治性切除的同时多原发结肠癌,其预后仍较好。异时性多原发结肠癌如能及时发现,并得到根治性切除者,预后不比单发癌差甚至优于单发癌者。由于防癌知识的普及,现代检测手段及治疗方法的不断改进,结肠癌的治愈率已有所提高。

影响结肠癌的预后因素可以概括为临床因素和生物学因素。

1.临床因素

(1)年龄:一般认为年龄小的结肠癌患者预后差,尤其是30岁以下的青年患者为著。具体分析表明青年人临床症状不明显,确诊时绝大多数为Ⅲ、Ⅳ期病例,手术根治的几率相对较低。国内资料显示,无淋巴结转移的Ⅰ、Ⅱ期癌患者5年生存率与中老年组相似,生存率均在80%~85%之间;但在淋巴结有转移的Ⅲ、Ⅳ期病人,青年组的5年生存率18%~28%,老年组可达45%~65%。由于青年人结肠癌病期晚,其黏液癌和分化差的癌占的比例较大,淋巴结转移和邻近脏器的侵犯者居多,增加了治疗难度,虽应用综合治疗手段,总的5年生存率仍较低。30岁以下组中预后最差的低分化腺癌和黏液细胞癌分别占27%和43.5%,而30岁以上组中两者仅占6.3%和5.5%。由于黏液腺癌恶性程度高,因此向腔内发展前就已存在向肠壁和远处的浸润转移。但对于那些病期较早的黏液腺癌,Ⅰ、Ⅱ期、无淋巴结转移及局部广泛浸润者,与其他分化较好的癌预后相比无显著差异。国内浙江大学肿瘤研究所30岁以下患者5年生存率为31.9%,65岁以上者为69%。即便是同一分期的病变,年轻患者的预后也比老年患者差。对于青年期结肠癌若能在Ⅰ、Ⅱ期诊断和手术,其预后仍然较好,若已有淋巴结转移者预后较差,故青年期的结肠癌早期诊断尤其重要。国内青年期结肠癌的5年生存率比国外高,国内5年生存率为30%~65%,而国外仅为16.7%~67.8%。但应注意,40岁以后结肠癌的发病率有逐渐上升的趋势。

(2)性别:一般认为,男女由于解剖生理差异,预后有所不同,男性预后较女性差。浙江大学肿瘤研究所743例结肠癌多因素分析显示,65岁以上组女性5年生存率明显优于男性(69%,60%,P<0.01)。这一现象在直肠癌中表现更加明显。结肠癌病例中,女性患者的10年生存率略高于男性。

(3)发病部位:结肠癌的发病部位也影响预后,一般认为距肛门愈远,预后愈好。结、直肠癌的中位生存时间分别为80.19±1.87个月和72±6.48个月,前者的5年和10年生存率均高于后者15个百分点。在有淋巴结转移的Dukes C期病人中结肠癌预后明显优于直肠癌。

(4)病程:患者的症状主要根据其本人的主述,缺乏客观指标。一般认为无症状(普查发现等)患者的预后显著优于有症状者。出现临床症状后病程的长短亦与预后有一定关系,病程愈长,病灶发展愈严重,预后愈差。多数是由于误诊造成病程的延长,给肿瘤生长造成了时间上的条件,加之肿瘤细胞倍增时间短,造成病情发展迅速,使大部分结肠癌失去了最佳治疗时机。患者症状期不足30天、1~3个月、3~6个月、6~12个月以及1年以上者的10年生存率,分别为56.81%、50.36%、33.91%、34.53%和23.37%(P=0.0943)。在有症状的患者中,仅表现为出血者术后生存率要高于出现其他症状的患者。当结肠癌患者出现梗阻和穿孔的时候,其预后要比没有出现梗阻穿孔的患者差。结肠癌患者病期晚则预后差,周围神经受侵犯、直肠周周脂肪组织的浸润以及血管内肿瘤栓塞等均为预后不良的因素。

(5)肿瘤的直径:肿瘤直径越大,预后越差。有资料显示肿瘤直径小于4cm、4~8cm及大于8cm的3组间预后具有显著的差异。同样,全周环状生长及在肠腔内形成狭窄出现不同程度肠梗阻者,其淋巴及血行转移的机会明显增加,以及肿瘤的浸润固定均可影响预后。青年人结肠癌侵犯周径超过1/2周者明显多于中老年人,大多数患者就诊时已侵犯浆膜或外膜,因此预后相对较差。

(6)围术期输血:一般认为输血可以降低患者的免疫力、增加术后感染性并发症的发生率。天津肿瘤医院1组结肠癌资料的单因素分析显示,围术期未输血和输血400ml及输血>800ml组间患者生存率的差异有统计学意义。围术期输血,可能会增加术后复发的危险,其原因可能是输血有抑制免疫的作用。输血对于局部复发的影响要比对远处转移的影响大。

(7)肿瘤的病理类型:有人将结肠癌组织类型分为3大组:高分化组(高分化腺癌和乳头状腺癌)、中分化组(中分化腺癌和黏液腺癌)、低分化组(印戒细胞癌和未分化癌),其5年生存率分别为70.3%、49.6%和26.6%,差异具有统计学意义。天津肿瘤医院1组1675例结肠癌病例的单因素分析证实,肿瘤的病理类型是影响患者预后的极显著因素。多因素分析证实,病理类型是直肠癌患者预后的独立影响因素。一般认为黏液癌和低分化癌多呈浸润性生长,以单个的癌细胞及小的癌巢弥散于组织间隙,具有很强的向周围组织及血管、淋巴管的浸润能力,容易发生远处转移,预后差。但对于那些病期较早的黏液腺癌,即Ⅰ、Ⅱ期癌无淋巴结转移者,与分化较好癌的预后无显著差异,5年生存率可达80%以上。老年人结肠癌的组织类型中,由于肿瘤细胞的倍增时间较长,肿瘤生长速度较缓慢,发生侵及血管、神经、淋巴管的几率较低,是其预后较好的主要原因。

(8)肿瘤的病理分期:在众多因素中,肿瘤的病理分期是影响患者生存的最主要因素。淋巴结转移是1个重要的预后因素。有些学者认为,受侵淋巴结的位置对预后的影响要比受侵淋巴结的数量大许多。但这并不意味着远处淋巴结转移对预后不起作用。

(9)肿瘤的根治程度:单因素及多因素分析均显示肿瘤的根治程度是影响患者预后的非常显著的独立因素。从对直肠癌病例的分析中发现,在手术过程中应该尽力避免R1术争取达到R0(镜下完全切除肿瘤)。必要时可以采取联合脏器切除,以求达到R0要求。天津肿瘤医院1组结肠癌资料结果显示,通过联合脏器切除,患者的疗效远优于R1和R2术。Galandiuk等对结肠癌行根治术后复发的方式进行了总结,发现直肠癌的局部复发率要高于结肠癌,这在一定程度上与在盆腔的狭小空间内行广泛切除较困难有关。

2.生物学因素

(1)癌胚抗原(CEA):结肠癌患者术前CEA水平随肿瘤的临床分期而升高,术前CEA值是影响患者预后的独立因素。术后CEA水平再度升高者,肿瘤复发的危险极高,依据CEA引导2次探查手术时,95%的病例可以发现复发病灶。

(2)DNA异倍体:结肠癌标本中DNA异倍体的含量与肿瘤的分化程度及临床病理分期呈负相关。肿瘤分化越差,分期越高,异倍体含量越高。异倍体患者的5年生存率仅为19%。

(3)其他生物学因素: YKL-40是18醣基水解酶家族成员之一。属于生长因子,能刺激内皮细胞的迁徙,YKL-40同时也在炎症及结缔组织退化过程中发挥作用。研究发现,患者血清中YKL-40的水平升高预示着患者愈后不良。多因素分析显示,YKL-40升高是影响结肠癌患者预后的独立因素。因此,YKL-40可以作为监测患者术后复发转移的重要指标之一。

P-糖蛋白(P-glycoprotein,Pgp)阳性患者手术后生存率高于Pgp阴性者。另外,肿瘤组织内精胺(spermine)水平影响肿瘤的生物学行为,也是结肠癌患者的预后影响因素。

进展期结肠癌患者血浆中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平显著增高,可以作为预后预测指标。VEGF高的病例需要包括化疗和生物治疗在内的进一步辅助治疗。肿瘤内微血管密度(intratumoral microvessel density)与显著的淋巴细胞浸润有高度的相关性,因此可以间接作为结肠癌的预后指标。

多原发结肠癌进展较缓慢,无论同时癌或异时癌,预后均较好。总的说来,同时癌的5年生存率与单发结肠癌相仿,而异时癌5年生存率则好于单发结肠癌。国内报道同时癌术后5年生存率为35.7%~70%,异时癌术后5年生存率为84.6%~93%。异时癌的预后好于同时癌,第1癌和第2癌的时间间隔越长则预后越好。而同时癌患者预后不良的主要原因是部分患者发现时已属晚期。所以,提高同时癌的早期诊断率,并对异时癌尽量争取再行根治性手术,是改善多原发结肠癌预后的行之有效的途径。

治疗

结肠癌治疗前的注意事项

结肠癌是世界死因顺位中列第3位的肿瘤,尽管结肠癌的治疗手段有很大进展,但多年来晚期结肠癌的5年生存率并无多大改观。因此,结肠癌预防的意义愈显重要。

根据癌变过程的多阶段理论。结肠癌的发生也经过启动(initiation)、促癌(promotion)和进展(progression)3个阶段。在形态上则表现为正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌变→浸润转移。如以家族性腺瘤性息肉病的癌变为模型,结肠癌的自然史可长达10~35年。这就为结肠癌的预防提供了极有利的机会。根据结肠癌自然史的各个不同阶段采取不同的干预措施,我国制定出以下预防策略(图12)。

1.一级预防:在肿瘤发生之前,消除或减少大肠黏膜对致癌剂的暴露,抑制或阻断上皮细胞的癌变过程,从而防止肿瘤的发生。这些措施包括饮食干预、化学预防和治疗癌前病变。

(1)饮食干预:英国学者Burkitt早就指出结肠癌是一种“现代病”,与现代生活方式和饮食类型有关。大量流行病学研究,特别是移民流行病学研究显示,结肠癌的发病与能量摄入过多、肥胖、过多饱和脂肪酸摄入、体力活动减少,膳食纤维和微营养素(维生素A、E、C,微量元素硒和钙)摄入不足有关。

在饮食干预方面,对膳食纤维的研究最多。早在20世纪六、七十年代Burkitt发现结肠癌在非洲黑人中十分罕见,而非洲原著民的饮食中含有大量食物纤维,于是他提出高纤维饮食是结肠癌保护因子的假设。其后大量研究认为膳食纤维可以稀释或吸收粪便中的致癌物,加快食物残渣在肠道的通过时问,从而减少了肠黏膜对食物中致癌物的暴露。同时膳食纤维还可通过改变胆酸的代谢,降低结肠的pH值,并增加短链脂肪酸的产生,从而起到对结肠癌的保护作用。

早期的观察性流行病学研究和病例对照研究均显示,随着摄入量的增加,膳食纤维对结肠癌的保护作用也相应增强。如Howe汇集了总数为5287例患者和10470名对照的13个病例对照研究的资料,发现其中12个研究均支持膳食纤维摄入与结肠癌发病的负相关;同时还发现经调整混杂因素后维生素C和β胡萝卜素的摄入与结肠癌发病只有很小的负相关性。

鉴于前瞻性临床干预试验中,如以结肠癌的发生作为“终点指标”(end-point)则需长期随访才能得出明确结论,故有人主张用癌前病变-腺瘤的发生(或复发)作为结肠癌危险度的评价指标,而近年来更提倡用一些“中间指标”(intermediate markers)来评价干预的效果,以期大大缩短干预试验所需的时间。

最常用的中期指标为直肠黏膜隐窝氚标记胸腺嘧啶核苷(HTdR)掺入指数(LI),该指数反映了细胞的增殖状态,研究证实LI与结肠癌危险性相关,已广泛用于饮食干预试验的评价。近年来又建立了检测溴化脱氧尿嘧啶核苷(Br-UdR)掺入率和增殖细胞核抗原(PCNA)的免疫组化试验,这些试验无需用放射性核素同样可反映细胞的增殖状况。其他一些用于评价的中间指标包括镜检发现异常隐窝和微腺瘤以及蛋白激酶C(PKC)和鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性等。

如Alberts等对1组17名结肠癌手术后无瘤患者在饮食中添加13.5g/d麦麸纤维,以直肠隐窝LI为指标,观察到LI高的8例中有6例LI明显下降,全组总下降率为22%(P<0.001);Reddy等发现添加10g/d麦麸或纤维素可有效降低粪便的致突变活性和次级胆酸浓度,而燕麦麦麸则无此作用。Decosse等在对58例FAP患者做的1项为期4年的随机对照饮食干预试验中,发现高纤维(>11g/d麦麸)可减少腺瘤的复发,而维生素C(4g/d)和维生素E(400mg/d)则无此作用。

但是近年来完成的大样本前瞻性试验未能证实膳食纤维的保护作用。Schatzkin等报道,对2079名有结肠癌病史的患者随机分成2组,一组予以饮食咨询并接受低脂高纤维膳食,另一组保持常规饮食也不予以咨询,1~4年后结肠镜发现2组患者的结肠腺癌复发率无差异。Albert等近期在美国Arizona完成的1项随机对照研究显示,1429名有大肠腺瘤史的患者分别给予低纤维(添加2.0g麦麸/d)和高纤维(添加13.5g麦麸/d)饮食,而2组患者的大肠腺瘤复发率相同。Fuchs和Giovannucci等所作的1项大样本前瞻性队列研究也支持以上结果。这是1项从1976年开始的对美国121700名注册护士(全部女性)所做的健康调查。从1980年起以调查表形式,调查每名妇女的饮食情况,对其中88757名符合研究标准的对象(34~59岁),随访至1996年。16年中这组研究对象中共发生结肠癌787例,对27530人做结肠镜检查,发现大肠腺瘤1012例。对以上资料进行分析,经调整年龄、总能量摄入和其他已知危险因子后,发现膳食纤维摄入与患结肠癌的危险性无相关性,纤维摄入最高和最低20%分位相比,结肠癌相对危险度为0.95(95%CI:0.73~1.25),同样也未发现膳食纤维的摄入量与结肠癌的发生有相关性。

英国牛津的Cochrane中心,收集了到2001年10月为止所有用膳食纤维作干预的随机对照研究,用系统检查(systemic review)和meta分析法评价了膳食纤维对降低大肠腺瘤的发生和复发,以及对结肠癌发生的保护作用。符合分析标准的临床试验共5项,包括4349名研究对象,分析发现用饮食添加麦麸或高纤维综合饮食干预2~4年,干预组与对照组结直肠腺瘤发生的相对危险度(RR)为1.04(95%CI:0.95~1.13),危险度差异(RD)为0.01(95%CI:0.02~0.04)。作者的结论是“到目前为止的随机对照临床试验,尚无足够证据支持增加膳食纤维的摄入,在2~4年中可减少结直肠腺瘤的发生或复发。

由于饮食中各营养素之间的相互作用十分复杂,饮食的类型比具体成分更为重要,而饮食干预往往并非因单一因素的添加所能奏效的。加之,肿瘤的发生发展是一个漫长的过程,饮食干预也是一项行为学干预,膳食纤维及其他膳食成分的保护作用需要用更科学、更严格的设计和长期的前瞻性研究来验证。

(2)化学预防(chemoprevention):化学预防是近些年提出的肿瘤控制的新概念,是指用1种或多种天然或合成的化学制剂即化学预防剂(chemopreventive agent,CPA)防止肿瘤的发生。从广义上说饮食干预也是一种化学预防,因其通过改变饮食习惯实现,故也可看作是一种行为学的干预。化学预防剂可通过抑制和阻断致癌剂的形成、吸收和作用来预防肿瘤的发生及阻抑其发展。

根据Vogelstein的结肠癌癌变模型,结肠癌从正常黏膜,经一系列的分子生物学事件,以腺瘤为中间阶段,最终恶变而完成,而化学预防剂可在不同阶段阻遏或逆转腺瘤的发生或抑制其进展为恶性病变(图13)。

①阿司匹林和其他非类固醇抗炎药:阿司匹林与其他非类固醇抗炎药(nonsteroidal antinflammatory drugs,NSAIDs)是研究最广泛的结肠癌化学预防剂,其主要机制是通过不可逆的乙酰化和竞争性抑制环氧化酶-1和环氧化酶-2(COX-1和COX-2),从而阻断前列腺素的合成,促进肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤血管形成。Thun等1991年报道,对662424人在1982~1989年间服用阿司匹林的情况做调查,不经常服用者相对于不用者,其死于结肠癌的危险性男性为0.77,女性为0.73,而经常服用者男女性死于结肠癌的危险性则分别进一步降低至0.60和0.58。在1项对47900名医护人员为期2年的随访调查发现,如根据单次调查确定的经常服用阿司匹林者,结肠癌的相对危险性为0.68,而根据3次以上调查确定的“经常服用者”,其相对危险性进一步降低为0.35。在Giovannucci等的护士健康调查也发现89446名女护士中经常服阿司匹林者结肠癌的危险性为0.62,而服用20年以上者危险性进一步降为0.56。

但阿司匹林预防结肠癌发生的作用未能被随机对照临床试验所证明。在1项对22071男性医务人员所做的用阿司匹林预防冠心病的试验中,同时分析了阿司匹林与结肠癌的关系,资料显示试验组和对照组在结肠癌、结肠息肉或原位癌发生方面无明显差异,据分析这可能与阿司匹林剂量低,连续服用时间短或随访时间不够有关。

关于非阿司匹林NSAID类对结肠癌保护作用的报道较少,最近有1项大样本的回顾调查发现,104217名65岁以上老人,从医疗救助(Medicaid)处方服用非阿司匹林类NSAID的资料分析,其患结肠癌的相对危险度为0.61,当然,其作用还应由设计严密的前瞻性研究来证实。

叶酸:叶酸是饮食中的微量营养素,在蔬菜和水果中含量丰富,流行病学研究发现高叶酸摄入的人群结肠癌发病率低,而叶酸摄入减少(往往见于大量饮酒者)则增加患结肠癌和大肠腺瘤的危险。研究显示含大量叶酸的饮食对结肠癌的发生有一定的保护作用(男性RR=0.78,女性RR=0.91),而将叶酸添加到饮食中效果更为明显(男性RR=0.63,女性RR=0.66)。在Giovannucci的护士健康调查中妇女每天摄入400µg以上叶酸,对结肠癌的保护作用十分明显(RR=0.25),但该保护作用要在使用15年后才能显现,提示叶酸是在结肠癌变的早期发挥作用。


在人体所作的病例对照和队列研究多数显示高钙饮食与钙添加剂的应用与结肠癌和大肠腺瘤的发生呈负相关,但只有部分结果有统计学意义。主要原因可能是对钙摄入量估量不精确,或与其他饮食因素有混杂作用有关。近年Baron等报道,930例有大肠腺瘤史的患者随机分成服用钙添加剂(3g/d碳酸钙,含1.2g成分钙)或安慰剂2组。研究开始后1年和4年分别做结肠镜检查,服钙片组腺瘤发生率有一定的下降,与安慰剂组差异显著(RR=0.85),而且,钙添加剂的保护作用在服药后1年即可观察到。

④雌激素:近20年来美国男性结肠癌死亡率呈下降趋势,而女性更为明显,一种解释是女性在更年期后广泛应用激素替代疗法。雌激素预防结肠癌的机制可能与减少次级胆酸产生,降低胰岛素生长因子-1(insulin growth factor-1),或直接作用于肠黏膜上皮有关。

Calle等报道,应用激素替代疗法的妇女结肠癌死亡率明显下降(RR=0.71),而连续应用11年以上者更为显著(RR=0.54)。在护士健康研究中也发现类似的结果(RR=0.65),但在停药后5年激素的保护作用消失。近年来发表的2项meta分析的结果也显示激素替代疗法可使患结肠癌的危险度总体下降20%。以上观察提示雌激素的保护作用可能发生在结肠癌变后期。

⑤维生素和抗氧化剂:多年来一直认为蔬菜和水果中的维生素和抗氧化剂可降低结肠癌的发生率,但是多项前瞻性研究并不支持这一假设。如护士健康研究,医生健康研究等均未发现在饮食中添加β胡萝卜素,维生素A、B、D或E对结肠癌变的保护作用。

在一项随机对照研究中,864名有大肠腺瘤史患者分别予以安慰剂,β胡萝卜素,维生素C和维生素E以及β胡萝卜素和维生素C、E合用。1年及4年后做结肠镜检查,未发现4组对象在腺瘤发生方面有差异。

(3)治疗癌前病变:一般认为结肠癌的癌前病变包括腺瘤性息肉、溃疡性结肠炎和Crohn病等,而腺瘤与结肠癌的关系尤为密切。流行病学、动物实验以及临床和病理研究证实绝大多数结肠癌是由腺瘤癌变而来,特别是大的、绒毛状的和有重度非典型增生的腺瘤癌变的可能性更大。根据Morson的研究,大肠腺瘤如未摘除,则5年内有4%的患者可发生结肠癌,而10年内则有14%可癌变。Stryker等也证明,未经治疗的大肠腺瘤患者20年内其结肠癌的发生率可高达24%。因此,早期发现并及时治疗大肠腺瘤是防止和减少结肠癌发生的理想途径。 Gilbertsen从50年代开始对45岁以上无症状人群每年1次做乙状结肠镜(硬镜)检查,发现息肉则予以摘除,25年间共有18158人受检,在受检人群中仅发生13例低位结肠癌,且均为早期,比预期应发生的75~80例减少85%。1976年Lee分析了美国25年间结直肠癌发生率的变化趋势发现,结肠癌发病率明显上升而直肠癌却下降了23%,在50年代直肠癌占结肠癌的55%,而70年代仅为30.7%。其认为直肠癌减少的原因很可能是广泛开展乙状结肠镜检查,对发现的低位腺瘤积极治疗的结果。

国内浙江医科大学1977~1980年间对海宁市30岁以上人群做结肠癌普查,两次筛检共完成15cm直肠镜检查238 826例,发现低位大肠息肉4076例,对其中1410例腺瘤手术摘除。到1998年为止共做了6次直肠镜或60cm纤维乙状结肠镜检(1988年后)随访,对检出的息肉均予摘除治疗,根据海宁市肿瘤登记资料,该市1992~1996年平均直肠癌发病率和死亡率分别比1977~1981年下降41%和29%。

但是摘除癌前病变对结肠癌预防的价值还有待于更严格的临床试验来证实。为此美国的NCI资助了由Sloan-Kettering纪念肿瘤中心等7个单位参加的1项多中心前瞻性临床试验(National Polyp Study,NlPS)。进入NPS的为1980~1990年间做全结肠镜的9112名病人,符合研究条件的腺瘤患者为2632人,对其中1418人摘除腺瘤后随机分成2组按不同的检查频度进行随访,随访时做全结肠镜和钡剂灌肠,平均随访时间为5.9年,其间仅发现5例无症状早期结肠癌(息肉癌变),而无浸润性结肠癌。与有息肉史病人而未做手术摘除的2个参照组相比,该组患者结肠癌发病率分别降低90%和88%。与一般人群相比,该组结肠癌的发病率也下降76%。该研究充分支持大肠腺瘤可发展为大肠腺癌的观点,更证明对癌前病变的治疗可预防结肠癌的发生。

2.二级预防 对结肠癌的高危人群进行筛检,以期发现无症状的临床前肿瘤患者。实现早期诊断,早期治疗,提高患者的生存率,降低人群病死率。由于筛检不仅可以发现早期结肠癌,也可发现结肠癌的癌前病变――腺瘤性息肉,使之得以及时治疗,以防止癌变的发生。从这个意义上说,筛检既是结肠癌的二级预防措施,也是行之有效的一级预防手段。

结肠癌的自然史较长,从癌前病变发展到浸润性肿瘤要经过多次基因的缺失、突变等分子生物学事件,据估计需10~15年,这就对筛检发现早期病变提供了机会。早期结肠癌预后良好,据美国NCI疾病监测(SEER)资料显示1978~1983年的59537例结肠癌中,原位癌的5年生存率为94.1%,局部病变(Dukes’A)为84.6%,而有远处转移时则下降到5.7%(表5)。

国内上海肿瘤医院1385例结肠癌中DukesA、B、C、D各期5年生存率分别为93.9%,74.0%,48.3%和0.31%。但是一般临床病例中A+B期所占比例往往仅40%左右,而C+D期高达60%。Armitage报道在英国大多数医院中Dukes’A期仅占6%。由于早期结肠癌多为无症状或症状不明显,现已肯定通过筛检可增加早期病例的检出率,同时可发现癌前病变以及时处理,从而减少结肠癌的发生。由此推断,结肠癌的筛检有可能降低人群的病死率。美国自1973~1995年结肠癌病死率下降20.5%,发病率下降7.4%,特别是1986年后下降速率加快,一般认为这可能是与广泛开展结肠癌筛检和结肠镜摘除发现的息肉有关,不大可能是饮食和生活习惯改变的结果。

最近美国NCI、美国预防服务工作委员会(United States Preventive Service Task Force,USPSTF)以及美国消化病协会(American Gastroenterological Association)对结肠癌筛检常用手段,包括:肛门指检、粪便隐血试验、乙状结肠镜、气钡灌肠和结肠镜的应用作了评价,这是迄今为止对结肠癌筛检是否有效的证据作的最权威最全面的回顾。

(1)肛门指诊:肛门指诊简单易行,可查距肛门8cm内的直肠,国人结直肠癌约有30%在此范围内,但欧美结直肠癌中仅10%可为肛门指诊查及。国内海宁市结肠癌普查乙状结肠镜(15~18cm)的息肉检出率为1.7%,而肛门指诊仅为0.17%。加之大规模检查时检查者指端肿胀感觉失灵,造成检出率下降。美国的1项病例对照研究显示,病例选择1971~1986年间45岁以上死于远端直肠癌的病人与对照组相比在诊断前1年接受肛门指诊的比率2组间无差异(OR=0.96)。因此肛门指诊作为筛检手段作用有限,但临床上是对有症状者做全身体检必不可少的一部分。

(2)粪便隐血试验:肠道不显性出血是结肠癌及大肠腺瘤最常见的早期症状,自1967年Greegor首先用FOBT筛检结肠癌以来,由于其经济、简便、安全,FOBT一直是应用最为广泛的结肠癌筛检手段,现有的潜血试验的方法主要为化学法和免疫法。

化学法中以愈创木酯试剂Hemoccult Ⅱ(Smith Kline Diagnostics)应用最广、研究最多。它是利用血红素的类过氧化物酶活性在H2O2存在下与愈创木酯反应产生蓝色;因此动物血、红肉及一些蔬菜如红萝卜、芜菁、花椰菜和某些药物如铁剂,非甾体解热止痛药等也能产生假阳性反应。一般认为正常人每天肠道生理性出血量小于2ml,而HemoccultⅡ的检测敏感性为4~6ml/100g粪便,故FOBT阳性则提示为病理性出血。Ransohoff和Lang对FOBT作系统评价发现:单次未水化的FOBT筛检结肠癌的敏感性为40%,特异性96%~98%,水化后敏感性增加到50%~60%,但特异性下降至90%,最近Lieberman等报道水化FOBT筛检结肠癌敏感性为50%(95%CI:30%~70%),对癌和癌前病变(大的绒毛状伴非典型增生的腺癌)敏感性为24%(95%CI,19%~29%),特异性为94%(95%CI,93%~95%)。西方国家50岁以上人群中在控制饮食条件下FOBT阳性率为2%,在FOBT阳性者中,约10%为结肠癌,30%为息肉。然而,在我国普查的正常人中化学法FOBT(联苯胺法)的假阳性率可高达12.10%(23706/206125),大大限制了其应用价值,这可能与国人其他消化道出血疾病如胃炎、胃溃疡、胃癌及痔患病率高有关。

FOBT筛检结肠癌的最早的临床试验是1975~1985年由Sloan-Kettering纪念癌症中心主持,21756名40岁以上无症状者参加筛检,随机分筛检组和对照组,在检出的结肠癌中,筛检组65%为Dukes’A和B期,而对照组仅33%;筛检组10年生存率明显高于对照组(P<0.001),经随访10年后筛检组结肠癌病死率比对照组下降43%(P=0.053)。该研究显示了早癌比例提高,生存期延长和结肠癌死亡下降的一致性。对于FOBT用于筛检结肠癌可以降低结肠癌病死率效果,已至少被3项设计良好的大规模随机对照临床试验所证明(表6),属Ⅰ类证据,故USPSTF将其先定为A类推荐意见(即强烈推荐)用于人群筛检。

(3)免疫法:FOBT是70年代末发展起来的,利用血红蛋白与相应抗体的特异性免疫反应,避免了化学法需限制饮食的缺点,提高了筛检的特异性和敏感性。国内浙江医科大学于1987年研制成功反向间接血凝法(RPHA-FOBT)药盒,在浙江省海宁市和嘉善县对1组3034例有直肠息肉史的高危人群RPHA FOBT筛检,检出结直肠恶性肿瘤11例,息肉465例(其中腺瘤195例),以60cm纤维肠镜为参比标准,证明RPHA-FOBT筛检结肠癌的敏感性为63.6%,特异性为81.9%,Youden指数为0.46,均优于化学法。该研究也显示RPHA-FOBT筛检息肉的敏感性仅22.1%,但对恶变倾向大的绒毛状及管状绒毛状腺瘤约有40%的阳性率。在此基础上,郑树等在结肠癌高发区嘉善县对75813名30岁以上者用序贯法进行结肠癌筛检,RPHA-FOBT的总阳性率为4.2%,在筛出的21例结肠癌中Dukes’A和B期占71.4%。

美国现有多种免疫法FOBT试剂上市,如Hemeselect,InSure和FlexsureOBT等,均应用抗人血红蛋白的单克隆或多克隆抗体来检测粪便隐血。1项用InSure TM试剂对1组240名结肠癌的高危人群的检测显示InSureTM用于筛检结肠癌的敏感性为87%(20/23),对>10mm的腺瘤的敏感性为47.4%(9/19),对1组40岁以上正常人群检测的特异性为97.9%(88/98),30岁以下正常人群的特异性97.8%(92/94)。研究证明包括InSureTM在内的免疫法FOBT不与肌红蛋白,动物血红蛋白反应,不受饮食和药物干扰,而且对上消化道出血的粪便呈阴性反应。最近,美国癌症协会(ACS)结肠癌顾问组评价了现有证据,认为与化学法FOBT相比,免疫法FOBT可以增加筛检的特异性,在2003年ACS结肠癌筛检指南中增添了以下的说明:“在检测粪便隐血方面,免疫法隐血试验易为病人接受,其敏感性和特异性优于愈木酯法或至少与之相同。”

(3)乙状结肠镜:Gilbertsen早在50年代初开始用乙状结肠镜对结肠癌和息肉做筛检,对18158人定期做了乙状结肠镜检查(25cm硬镜),经25年随访发现,与全国平均数相比,筛检组乙状结肠和直肠癌的发病率明显下降。由于硬性乙结肠镜插入困难,病人接受率低,自从1969年发明光学纤维乙结肠镜,1976年60cm纤维乙结肠镜引入临床以来,现25cm硬镜已为60cm纤维肠镜所替代,在美国已有80%以上的家庭医师已装备并使用60cm肠镜。

美国的Kaisei健康检查项目(Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup,MHC)将35~54岁的10713人随机分成试验和对照组。在接受筛检的5156人中,检出20例结肠癌,其Dukes’A期占60%,随访16年后发现5年生存率为90%,10年生存率为80%;而对照组Dukes’A期仅为48%,10年生存率也为48%。试验组结肠癌死亡数明显小于对照组(分别为12与29)。但进一步分析发现,如仅比较在乙结肠镜所能达到的范围内结肠癌病死率,试验组和对照组的差异无统计学意义。

Lieberman等发现,在纤维乙结肠镜检出远端结肠有息肉的患者,70%~80%在近端结肠也有新生物。1项随机对照试验发现在乙结肠镜检出息肉的患者,再做全结肠镜,并摘除发现的腺瘤后,结肠癌的发生率下降80%。因此,60cm纤维肠镜用于筛检不仅可摘除在内镜可达范围内的癌前病变,并可作为做全结肠镜的指征,从而可降低全部结肠癌的发病率。专家认为如乙结肠镜发现息肉,需进一步做全结肠镜的指征如下:65岁以上患者;绒毛状或≥1cm或多发性腺瘤;有结肠癌家族史者。

据我国3147例结肠癌统计,82%发生在脾曲以下,即60cm肠镜检可达之处,因此,其应用价值似比西方国家大。浙江医科大学肿瘤研究所将60cm纤维肠镜作为结肠癌序贯筛检的复筛手段,对初筛出的3162例高危人群做了60cm肠镜检查,发现结肠癌21例,息肉331例;在对另1组3034例高危对象中用60cm肠镜检出大肠恶性肿瘤11例,息肉563例。60cm肠镜检查前用甘露醇粉加大量饮水做肠道准备,肠道清洁度满意或基本满意者在95%左右,全部6000多例肠镜检查无一穿孔。根据我国的国情,60cm纤维肠镜还无法用作初筛手段,但是作为1个简便可行、相对可靠的复筛或诊断措施还是值得大力推广的。

目前至少已有2项病例对照研究显示用乙状结肠镜筛检,可降低结肠癌的病死率,在Selby的研究中用的是乙状结肠硬镜检查,而Newcomb的研究中主要是纤维乙结肠镜检查,2项研究均显示曾做过1次以上乙结肠镜检查者比从未做过镜检者,死于远端结肠和直肠癌的危险性降低70%~90%。

Thiis-Evensen等报道,1983年从挪威一般人群中抽取799名对象,随机分成乙结肠镜筛检组和对照组,筛检组中81%接受了乙结肠镜检,如发现息肉再做全结肠镜。13年后(1996),2组中有451人(71%)接受全结肠镜检查,发现筛检组和对照组间息肉发生率无差异,但筛检组高危息肉(≥1cm,有非典型增生者)发生率似低于对照组(RR=0.6,95%CI:0.3~1.0,P=0.07),另据登记筛检组发生2例结肠癌而对照组为10例(RR=0.2,95%CI:0.03~0.95)。但由于筛检组总体死亡率大于对照组(主要由于心血管疾病死亡),难以得出乙结肠镜筛检有利于降低结肠癌病死率的结论。目前,在英国和美国有2项乙状结肠镜筛检结肠癌的随机对照人群试验正在进行之中。尽管乙状结肠镜筛检结肠癌的效果尚缺乏可靠的证据,但ACS和USPSTF仍将60cm纤维肠镜检查推荐为结肠癌筛检的主要手段之一。

(4)全结肠镜:单独用全结肠镜做结肠癌筛检降低结肠癌发病率和病死率尚无临床试验的结果证实,但全结肠镜往往与其他筛检手段,如FOBT或乙状结肠镜合用,对于降低结肠癌发病和死亡的效果是明确的。Lieberman和Imperiale的研究均显示在脾曲以上检出有进展性新生物(≥1cm直径,绒毛状伴非典型增生的腺瘤及癌)的患者中有一半并无远端结肠及直肠息肉,提示用全结肠镜作为筛检手段的必要性。但是结肠镜费用昂贵,准备繁复,病人接受程度差,且有一定的并发症率(严重并发症率穿孔出血约0.3%,病死率约1/20000),故单用结肠镜做筛检的合理性有待进一步验证。

(5)气钡双重对比灌肠:尽管ACS推荐意见中把每5年做1次气钡双重对比灌肠(DCBE)作为结肠癌筛检手段,但没有研究证明DCBE对降低结肠癌发病和死亡有效。Winawer等用全国息肉研究的资料,以全结肠镜检查的结果为金标准,对DCBE作评价,发现对<0.5cm的息肉DCBE的敏感性为32%,0.6~1cm的息肉为53%,对>1cm的息肉(包括2例癌性息肉)为48%,而DCBE的特异性为85%。DCBE的敏感性虽较低,但可检查全结肠,并发症率低,广泛为医务人员和病人接受,故仍可作为结肠癌筛检手段之一。

(6)其他技术:针对近年来出现的检测结肠癌和腺瘤性息肉的新技术,美国癌症协会结肠癌顾问组(ACS Colorectal Cancer Advisory Group)于2002年4月召开研讨会,对CT结直肠成像术、免疫法粪便潜血试验、粪便分子标志以及胶囊录像内镜在结肠癌筛检中的效果进行评价并得到一致意见。

CT结直肠成像术(CT Colonography)又称虚拟结肠镜(virtual colonoscopy)始出现于1994年,是利用螺旋CT快速多重扫描,对结肠内部结构作二维或三维成像,模拟结肠镜的结果,但避免了结肠镜的侵入性操作。据美国多个中心研究结果显示对于>1cm的息肉CT结直肠成像术的敏感性接近90%,而对<0.5cm者则下降到50%左右,而对结肠癌的敏感性则为100%而且无假阳性。

结肠癌变过程涉及多基因突变,肿瘤细胞及其前体细胞中突变的DNA脱落排出,用PCR技术扩增便可从粪便中检出。用粪便中突变DNA作为分子标记检测结肠癌是近年来发展的新技术。EXACT公司研发的突变DNA检测试剂盒,检测包括K-ras,APC,p53基因上结肠癌常见的15个突变位点及在微卫星不稳定标记bat-26上的突变点。在1项小样本的双盲试验中61例对象包括22例结肠癌,11例大腺瘤和128名正常人。粪便突变DNA对结肠癌的敏感性为91%,腺瘤的敏感性为82%,特异性为93%,如不包括K-ras突变,则肠癌的敏感性不变,腺瘤下降为73%,而特异性则上升为100%。

顾问小组回顾了这些新技术并得出一致结论:CT结直肠成像术和粪便突变DNA检测是有前景的新技术,但目前尚无足够证据推荐其为筛检手段,对于免疫法潜血试验则认为其敏感性和特异性优于或等于化学法,同时对患者而言使用更为方便。对于胶囊录像内镜(capsule video endoscopy),因其设计限于检查上消化道和小肠,并不适合于结肠癌和息肉的检查。

(7)筛检方案:1980年美国癌症协会(ACS)提出结肠癌筛检指南,后虽经多次修改,但基本要点并无改变。针对结肠癌的高危人群美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association)提出结肠癌危险度分层筛检方案(图14)。

①鉴于我国结肠癌发病率相对低,发病年龄提前,卫生资源有限,ACS的方案难以在中国推行。在以往工作基础上郑树等提出结肠癌的序贯法人群筛检模式(图15)。

A.用调查表作结肠癌危险度数量化评估,计算出每一受检对象罹患结肠癌的风险度AD值,以AD≥0.3为阳性阈值;同时对受检对象做RPHA FOBT,以此2项初筛出高危人群。

B.对高危人群用60cm纤维肠镜做复筛。

C.60cm肠镜阴性者用FOBT随访,FOBT持续阳性则推荐做全结肠镜和(或)气钡双重造影。

②用此模式在结肠癌高发现场嘉善县30岁以上75 813人中,筛出高危人群4299人,完成60cm肠镜3162例(73.6%),检出结肠癌21例,其中结肠癌占62%,Dukes A+B期占71.4%。在该方案推广的基础上,检查者又提出进一步优化的方案:

A.筛检对象≥40岁。

B.有以下1项者应作60cm纤维肠镜检查:RPHA FOBT阳性;一级亲属患结肠癌史;本人以往有癌肿史;有2项以上下列症状者,如慢性便秘,黏液血便,慢性腹泻,肠息肉史,慢性阑尾炎,精神刺激史。

C.如60cm肠镜检查阴性,FOBT复查阳性,应做全结肠镜或气钡双重造影。

算出每一受检对象罹患结肠癌的风险度AD值,以AD≥0.3为阳性阈值;同时对受检对象做RPHA FOBT,以此两项初筛出高危人群。

D.对高危人群用60cm纤维肠镜做复筛。

E.60cm肠镜阴性者用FOBT随访,FOBT持续阳性则推荐做全结肠镜和(或)气钡双重造影。

3.三级预防 对临床肿瘤患者积极治疗,以提高患者的生活质量并延长生存期。

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