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希恩综合征疾病

疾病别名:
希恩综合症,席汉综合征,垂低症,垂体前叶功能减退症,腺垂体功能减退症
就诊科室:
[内科] [内分泌科]
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疾病介绍

垂体或下丘脑的多种病损可累及垂体的内分泌功能,当垂体的全部或绝大部分被毁坏后,可产生一系列的内分泌腺功能减退的表现,主要累及的腺体为性腺、甲状腺及肾上腺皮质,临床上称为腺垂体功能减退症(aterior pituitary hypofunction),亦称席汉综合征(Sheehan syndrome)。最常见的病因为产后垂体缺血性坏死及垂体腺瘤。

病因

希恩综合征是由什么原因引起的?

(一)发病原因

腺垂体功能减退症乃腺垂体受损后引起多种或单一的腺垂体激素分泌不足所致。发生于产后者习称席汉(Sheehan)综合征。如果病人同时存在神经垂体激素不足,则称为全垂体功能减退症(panhypopituitarism)。

本病病因复杂,下丘脑、垂体及其邻近组织的各种病变如累及腺垂体,均可引起本病。

根据原发病变的部位可将本病分为两大类:由下丘脑促释放激素缺乏引起的称为继发性腺垂体功能减退症;由垂体本身疾病引起的称为原发性腺垂体功能减退症。根据激素受累的情况可将其分为多激素缺乏型和单激素缺乏型,前者较多见,后者包括单纯GH缺乏、单纯ACTH缺乏、单纯LH/FSH缺乏和单纯TSH缺乏,以单纯GH缺乏为多见。多激素缺乏型腺垂体功能减退症也称为联合性垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiency,CPHD),单激素缺乏型腺垂体功能减退症也称为孤立性垂体激素缺乏症(表1)。

1.原发性腺垂体功能减退症

(1)先天性:一些先天性发育畸形可引起垂体发育不良,从而产生多种垂体激素缺乏。这些疾病有:无脑儿(anencephaly)、前脑无裂畸形(holoprosence-phaly)、de Morsier综合征、Hall-Pallister综合征及Reiger综合征等。前脑无裂畸形包括独眼畸形(cyclopia)、猴头畸形(cebocephaly)、眶距过窄征(orbital hypotelorism)。de Morsier综合征亦称中隔-视神经发育不良(septo-optic dysplasia),病人的透明隔(septum pellucidum)缺如,于新生儿期即有呼吸暂停、肌张力减退、惊厥、持续性黄疸不伴高胰岛素血症的低血糖、小阴茎(男性)。de MorsieI综合征系Hesx-1基因的失活性突变所致。de Motsier综合征患者下丘脑发育异常,从而产生垂体功能减退,其中以GH缺乏最为常见,但也可出现其他腺垂体激素缺乏,有些病人还可出现尿崩症。Hall-Pallister综合征亦有垂体发育不全甚至垂体缺如,并可伴有下丘脑错构胚细胞瘤(hamartoblastoma)。Hall-Pallister综合征还常出现多指(趾)畸形、指甲发育不良、会厌发育不良、肛门闭锁,以及心脏、肺、肾脏等脏器的异常。Reiger综合征除垂体发育不良外,还有虹膜缺损、易于出现青光眼并可合并有肾脏、胃肠道及脐的发育异常,该综合征系Ptx-2基因突变所致。此外,唇裂、腭裂亦可合并GH的不足。据国外资料显示,约4%的唇裂、腭裂者有GH的不足。转录因子Pit-1和Prop-1的突变也可引起垂体发育不良,从而引起多种垂体激素的缺乏。

此外,一些垂体激素基因的突变可引起相应激素的缺乏。例如,GH-1基因的突变可引起GH的缺乏。

(2)垂体肿瘤:垂体肿瘤是目前引起本病最常见的原因。垂体腺瘤为最常见的垂体肿瘤。各种垂体腺瘤均可通过压迫正常的垂体组织及垂体柄而致腺垂体功能减退。无功能腺瘤激素高分泌症状不明显,起病潜隐,最易引起腺垂体功能减退。其他垂体肿瘤及垂体邻近组织的肿瘤等也可引起腺垂体功能减退,这些肿瘤包括颅咽管瘤、Rathke囊肿、皮样囊肿、神经节细胞瘤、副神经节瘤、鼻腔神经胶质瘤(esthesioneuroblastoma)、肉瘤、脂肪瘤、血管外皮细胞瘤(hemangiopericytoma)、胚胎细胞瘤等。

垂体肿瘤引起的垂体功能减退以促性腺激素不足引起的继发性性腺功能减退症状出现最早,也最常见;其次为TSH不足引起的继发性甲状腺功能减退;ACTH不足引起的继发性肾上腺皮质功能减退症状一般较轻,且较少见。GH亦可减少,但在成人其表现缺乏特异性,常被忽视。

(3)垂体卒中:垂体卒中指的是垂体组织的缺血坏死或出血。垂体肿瘤和产后大出血是引起垂体卒中最常见的原因,动脉硬化尤其是糖尿病合并的动脉硬化也易于产生垂体卒中,其他如放射线照射、创伤等较少引起垂体卒中。垂体卒中后垂体的分泌功能降低,从而引起本病。

(4)感染:细菌性(垂体结核、垂体脓肿等)、真菌性、病毒性(脑炎、流行性出血热等)及螺旋体(梅毒等)感染均可引起腺垂体功能减退。

(5)浸润性病变:某些浸润性病变如血色病、结节病、Wegener肉芽肿等均可累及垂体,从而引起腺垂体功能减退。淋巴细胞性垂体炎亦属浸润性病变。

(6)垂体外伤:垂体外伤可损伤垂体组织而致其功能减退。

(7)垂体手术:垂体手术时切除垂体组织过多或手术损伤垂体过度均可引起腺垂体功能减退。

(8)放射损伤:垂体肿瘤行放射治疗时如剂量较大,极易引起腺垂体功能减退,且随着时间的推移其发生率逐年增加。其他颅内或颅外肿瘤的放射治疗也可产生腺垂体功能减退。

(9)其他疾病:空鞍综合征、颈内动脉瘤、海绵窦血栓等亦可引起腺垂体功能减退。

(10)特发性:特发性垂体功能减退症(idiopathic hypopituitarism)病因未明。部分病人存在围生期异常,如臀位产、横位产、产钳助产、产时出血等,可能因这些异常因素造成胎儿垂体损伤。MRI显示腺垂体和垂体柄变小。

2.继发性腺垂体功能减退症 下丘脑或其他部位病变如引起下丘脑促垂体释放激素分泌不足或不能有效地作用于垂体亦可产生腺垂体功能不足,是为继发性腺垂体功能减退症。

(1)垂体柄病变:垂体外伤、手术可损伤垂体柄;垂体及其邻近部位的肿瘤可压迫垂体柄,二者均可致垂体门脉系统功能障碍,使得下丘脑促垂体释放激素不能有效地作用于腺垂体,从而引起腺垂体功能减退。

(2)下丘脑及其邻近部位病变:下丘脑的各种病变如肿瘤、感染、浸润性病变、放射损伤、外伤、手术等均可使下丘脑促垂体释放激素分泌不足,从而产生腺垂体功能减退。

Kallmann综合征实质上也是一种下丘脑性腺垂体功能减退症。此病的致病基因已克隆,位于X染色体的Xp22.3区,其编码产物为一种神经元迁移蛋白。该基因的缺失或突变可致GnRH神经元迁移障碍,使得LH/FSH分泌不足。

(3)功能性:营养不良、运动过度及神经性厌食可致下丘脑功能紊乱,使下丘脑GnRH分泌不足,从而引起LH/FSH的不足。精神应激可使儿童的下丘脑功能紊乱,GHRH受抑,于是引起GH分泌不足。各种危重病可使下丘脑TRH产生减少,垂体TSH分泌随之下降。长期使用糖皮质激素者下丘脑CRH受抑,ACTH分泌遂减少。

(二)发病机制

腺垂体功能减退症的发生,可由于:①垂体病变致腺垂体激素的分泌减少,为原发性垂体功能低下。②下丘脑病变,使下丘脑促腺垂体激素的释放激素(或因子)的分泌受到阻碍。③下丘脑-垂体间的联系(垂体门脉系)中断,下丘脑的促腺垂体激素的释放激素不能到达腺垂体,腺垂体细胞因得不到兴奋而功能减退;后两者又合称为继发性腺垂体功能低下。

正常人的垂体约重0.5g。腺垂体叶各自有独立的血液供应,腺垂体主要由颈内动脉的分支垂体上动脉所供给;垂体上动脉在垂体柄的根部形成动脉环,该环有许多分支进入下丘脑和正中隆突,同时也组成了垂体门脉系统的第1微血管丛,所以门脉系上接下丘脑正中隆突,下接腺垂体。妊娠中由于胎盘泌乳素、雌激素的刺激,下垂体分泌较多的泌乳素(PRL),垂体明显增生肥大,体积较孕前增大2~3倍;增生肥大的垂体受骨性限制,在急性缺血肿胀时极易损伤,又加垂体门脉血管无交叉重叠,缺血时不易建立侧支循环,因此凡影响垂体的血供、破坏下丘脑神经内分泌中枢及垂体柄的完整性,以及占据垂体窝空间的病变,均能引起本病。

1.产后垂体坏死及萎缩 分娩时发生大出血,如胎盘滞留、前置胎盘等,易引起腺垂体的血流量减少及垂体血管痉挛,从而导致垂体坏死或萎缩。发生于产后的垂体功能减退症又称为席汉(Sheehan)综合征,在美国每年的发生率约1/100万,发展中国家的发生率较高。它也可发生于由分娩时的子痫、羊水栓塞、感染性休克等引起的弥散性血管内凝血时。此外,糖尿病患者因血管病变和高凝状态等原因,较易发生垂体缺血性梗死(称为Houssay现象),患者对胰岛素的需要量减少。其他血管病变如风湿性疾病、镰形细胞性贫血、海绵窦栓塞和颈动脉瘤也可引起本病。

近年来报道,妊娠或产后可并发自身免疫性淋巴细胞性垂体炎,其病变常于CT扫描发现,活检可见该病变由淋巴细胞浸润所组成。淋巴细胞性垂体炎乃自身免疫性垂体损毁所致,常伴发其他自身免疫疾病,诸如桥本(自身免疫性)甲状腺炎和胃黏膜萎缩。某些病人循环中的抗泌乳素细胞抗体也已被发现,尽管仅报道了30例淋巴细胞性垂体炎,但约7%均伴有其他自身免疫疾病的病人,其血清中都存在泌乳素抗体。尚不清楚自身免疫性垂体炎,是否是成人“特发性”垂体功能减退的常见原因。

2.垂体及下丘脑的肿瘤 肿瘤可引起腺垂体功能减退,于成年人最常见者为嫌色性腺瘤,儿童最常见者为颅咽管瘤。此外还有其他肿瘤如脑膜瘤、异位松果体瘤、神经胶质瘤等。垂体大腺瘤可通过毁坏垂体、下丘脑神经核、神经束或门静脉而致垂体低能症,而垂体微腺瘤一般均引起功能亢进症。

3.感染或浸润性疾病 感染可通过不同方式使腺垂体受损。例如:垂体的脓肿、梅毒、结核可直接毁坏垂体。脑炎、脑膜炎可影响下丘脑促垂体激素的产生或下达垂体。白血病、淋巴瘤、黄色瘤、结节病等,也可并发腺垂体功能减退症。

4.手术、放疗、颅脑外伤 腺垂体功能减退症,也可能是治疗性的垂体切除的后果。因垂体肿瘤或糖尿病性视网膜病变、转移性乳癌等,做治疗性垂体切除后,可发生垂体功能低下。

此外,对头颈部的肿瘤作放射治疗时,如下丘脑和垂体在照射野内,则有可能在数年后出现垂体功能减退症。垂体瘤在常用量的放疗后,长期随访可发现不少患者出现下丘脑和垂体功能的低下。

严重的颅脑创伤病人,可因颅底骨折而致垂体柄折断或垂体门脉血管中断而并发垂体前、后叶的功能减退。对于颅脑创伤后明显多尿、持久昏迷者,要考虑其并发垂体坏死的可能性。少数在创伤后幸存的病人,也可出现创伤后的腺垂体功能减退症。

症状

希恩综合征有哪些表现及如何诊断?

1.与病因有关的病史及临床表现 产后垂体坏死的病例有分娩时因难产而大出血、昏厥、休克病史,或在分娩时并发感染。患者在产后极度虚弱,乳房不胀,无乳汁分泌。可有低血糖症状,脉细速,尿少。血中尿素氮可升高,可并发肺炎等感染。产后全身情况一直不能恢复,月经不再来潮,逐渐出现性功能减退以及甲状腺、肾上腺皮质功能减退的症状。

垂体肿瘤引起者,可有头痛、视力障碍,有时可出现颅内压增高综合征。病变累及下丘脑时可出现下列症状:

(1)神经性厌食或多食,或二者交替出现。

(2)饮水增多(由于尿崩症或神经性多饮);也可呈口渴感减退或无渴感(口渴中枢在下丘脑前部靠近视上核处)。

(3)往往白天嗜睡,夜间失眠。

(4)原因不明的发热或低温。

(5)性欲减退或亢进。

(6)括约肌功能障碍(便秘)。

(7)精神变态。

(8)间脑性癫痫、抽搐。

(9)多汗或无汗。

(10)手足发绀(因血管舒缩神经障碍)。

(11)心动过速、心律不齐或冠状动脉血供不足(亦为血管舒缩神经障碍)。

(12)活动能力低下,以至不想活动。其他由于手术、创伤、炎症等引起者,各有其特殊病史。

2.腺垂体功能减退的表现 腺垂体功能减退的严重度与垂体被毁的程度有关。一般说来,垂体组织丧失达95%,临床表现为重度,丧失75%为中度,丧失60%为轻度,丧失50%以下者不致出现功能减退症状。不过,上述关系并非绝对的,有时腺垂体近于全部被毁,而病人的内分泌功能减退并不十分严重,甚至再度怀孕,或生存30~40年之久。

腺垂体多种激素分泌不足的现象大多逐渐出现,一般先出现泌乳素、促性腺激素、生长激素不足的症状,继而促甲状腺激素,最后促肾上腺皮质激素,有时肾上腺皮质功能不足症状的出现可早于甲状腺功能减退。

(1)泌乳素分泌不足:在分娩后表现为乳房不胀,无乳汁分泌。

(2)生长激素分泌不足:在成人主要表现为容易发生低血糖,因为生长激素有升血糖作用。

(3)促性腺激素分泌不足:在女性病人,表现为闭经、性欲减退或消失、乳腺及生殖器明显萎缩,丧失生育能力。本病病人的闭经和一般绝经期妇女的区别是没有血管舒缩紊乱,如阵发性面部潮红等。男性病人表现为第2性征退化,如阴毛稀少、声音变得柔和、肌肉不发达、皮下脂肪增多,以及睾丸萎缩,精子发育停止,阴囊色素减退。外生殖器、前列腺缩小,性欲减退,阳痿等。

(4)促甲状腺激素分泌不足:面色苍白,面容衰老,眉发稀疏,腋毛、阴毛脱落,皮肤干燥、细薄而萎缩,或为水肿,但较少有黏液性水肿者;表情淡漠,反应迟钝,音调低沉,智力减退,蜷缩畏寒,有时幻觉妄想,精神失常,甚而出现躁狂。心率缓慢,心电图示低电压,可出现T波平坦、倒置。心脏多不扩大,往往反而缩小,可与原发性甲状腺功能减退鉴别。

(5)促肾上腺皮质激素分泌不足:主要影响糖皮质激素的分泌,皮质醇减少,病人虚弱、乏力,食欲减退,恶心呕吐,上腹痛,体重降低,心音微弱,心率缓慢,血压降低,不耐饥饿,易出现低血糖表现,机体抵抗力差,易于发生感染,感染后容易发生休克、昏迷。促肾上腺皮质激素缺乏时,糖皮质激素所受影响最严重,分泌明显减少,而盐皮质激素醛固酮所受影响不如糖皮质激素严重。在基础状态下,尚有一定数量(虽然较正常人为少)醛固酮的分泌,还可保存钠;在钠摄入减少时,肾上腺皮质尚能做出增加醛固酮分泌的反应,虽然反应不如正常人迅速,不达正常的程度。潴钠作用较正常人稍差,但仍有一定的潴钠能力,因而腺垂体功能减退症病人,不像原发性肾上腺皮质功能减退症那样容易发生严重失钠。由于皮质醇缺乏,病人排泄水负荷的能力减退,此大约与病人一般不喜多饮水有关。病人往往发生低血钠,尤其在病情加重或是摄入、注入过多水分后,其原因主要是由于肾排水障碍,水分潴留,体液稀释,故而血钠过低。如同时有钠的摄入减少和(或)丢失甚多,则可加重低血钠,并引起脱水。

(6)黑素细胞刺激素分泌不足:黑素细胞刺激素和促肾上腺皮质激素都有促使皮肤色素沉着的作用,本病病人由于此二激素均缺乏,故肤色较淡,即使暴露于阳光之下亦不会使皮肤色素明显加深。正常色素较深部位,如乳晕、腹中线的颜色变淡更为显著。少数病人可有暗褐色斑点,边缘不规则,发生部位无特征性,与慢性肾上腺皮质功能减退症的色素普遍性沉着有明显区别。有时在指(趾)端可出现黄色色素沉着,可能与胡萝卜素沉着有关。

3.垂体危象 本病患者如未获得及时诊断和治疗,发展至后期,往往可因各种诱因而发生危象,出现神志昏迷。垂体危象的临床类型有多种:

(1)低血糖性昏迷:其原因可能是自发性的,即由于进食过少或不进食,特别是在有感染时易于发生;或是胰岛素所诱发的(作胰岛耐量试验或使用胰岛素治疗食欲不振);或因高糖饮食或注射大量葡萄糖后,引起内源性胰岛素分泌而致低血糖。本病患者由于皮质醇不足,肝糖原贮存减少,生长激素减少,对胰岛素的敏感性增加,加之甲状腺功能减低,肠道对葡萄糖的吸收减少,所以在平时空腹血糖即较低,一旦遇有上述情况,即易导致低血糖昏迷。此种类型的昏迷最为常见。发生低血糖时病人软弱、头晕、目眩、出汗、心慌、面色苍白,可有头痛、呕吐、恶心。血压一般较低,严重者不能测得。可烦躁不安或反应迟钝,瞳孔对光反射存在,腱反射初亢进后消失,划跖试验可为阳性,可有肌张力增强或痉挛、抽搐,严重时陷入昏迷。

(2)感染诱发昏迷:本病病人因缺乏多种激素,主要是缺乏促肾上腺皮质激素和皮质素,故机体抵抗力低下,易于发生感染。在并发感染、高热后,易于发生意识不清以致昏迷、血压过低及休克。由感染引起的意识丧失大多是逐渐出现的。体温可高达39~40℃,脉搏往往不相应的增速。血压降低,收缩压常在80~90mmHg以下,严重时发生休克。

(3)镇静、麻醉剂所致昏迷:本病患者对镇静、麻醉剂甚为敏感,一般常用的剂量即可使患者陷入长时期的昏睡以至昏迷。戊巴比妥钠或硫喷妥钠、吗啡、苯巴比妥及哌替啶可产生昏迷。接受一般治疗剂量的氯丙嗪(口服或肌注)后也可出现长期昏睡。

(4)失钠性昏迷:胃肠紊乱、手术、感染等所致的钠丧失,可促发如同原发性肾上腺皮质功能减退症中的危象。此型危象昏迷的周围循环衰竭特别显著。值得注意的是本病患者在开始应用皮质激素的最初数天内,可发生钠的排泄增多,可能是由于肾小球滤过率原来甚低,经治疗后被提高之故。有报告在用皮质素治疗后不到1周,患者进入昏迷状态,并伴有显著的钠负平衡。此外,在单独应用甲状腺制剂,尤其用量过大时,由于代谢率之增加,机体对肾上腺皮质激素的需要量增加,肾上腺皮质激素的缺乏更加严重,另一方面,甲状腺制剂于甲状腺功能减退者有促进溶质排泄作用,从而引起失水、失钠。

(5)水中毒性昏迷:病人有排水障碍,在进水过多时,可发生水潴留,使细胞外液稀释而造成低渗状态,于是水进入细胞内,引进细胞内水分过多,细胞肿胀,细胞代谢及功能发生障碍。神经细胞内水过多,可引起一系列神经系统症状。此种情况的发生可自发性的,亦可因作水利尿试验而引起,尤其是原来病人血钠浓度已甚低时更易发生,因此作水试验前应先测血钠,血钠低者不宜做此试验。水中毒的临床表现有衰弱无力、嗜睡、食欲减退、呕吐、精神紊乱、抽搐,最后陷入昏迷。此型昏迷与失盐所致危象不同,患者无脱水征,反而可有水肿,体重增加。如不伴有明显失钠,血循环仍保持正常。血球容积降低,血清钠浓度降低,血钾正常或降低,一般无酸中毒或氮质血症。

(6)低温性昏迷:部分病人在冬季即感到神志模糊,当暴露于寒冷时,可诱发昏迷,或使已发生的昏迷更加延长。此类危象常发生于冬季,起病缓慢,逐渐进入昏迷,体温很低,用普通体温计测温不升,须用实验室所用温度计测量肛温,才知其低温程度,可低达近30℃。

(7)垂体切除术后昏迷:因垂体肿瘤或转移性乳癌、严重糖尿病视网膜病变等而作垂体切除术后,患者可发生昏迷。手术前已有垂体功能减退症者,更易于发生。垂体切除术后发生昏迷,可由于局部损伤引起意识障碍,也可由于内分泌腺功能减退,尤其是手术前肾上腺皮质功能减退,不能耐受手术所致之严重刺激,或是由于手术前后发生水及电解质代谢紊乱。病人在手术后神志不能恢复,呈昏睡或昏迷状态,可持续数天以至数月,大小便失禁,对疼痛的刺激可仍有反应,有时可暂时唤醒。握持反射及吸吮反射消失,脉率及血压可为正常或稍低,体温可高可低,或为正常。血糖及血钠亦可为正常或稍低。

(8)垂体卒中:起病急骤,头痛、眩晕、呕吐,继而可进入昏迷,系由于垂体肿瘤内发生急性出血,下丘脑及其他生命中枢被压迫所致。腺垂体功能减退性昏迷的发生,其主要原因是由于多种激素缺乏所致的代谢紊乱,机体对各种刺激的抵御能力弱。意识的维持有赖于大脑皮层、丘脑、下丘脑及中脑网状结构中一些神经中枢功能的完整,如果这些意识中枢的神经细胞代谢发生了障碍,则出现意识模糊或意识丧失。正常神经细胞代谢的维持,主要是依靠在一些特异的酶系催化下,葡萄糖及谷氨酸的氧化作用。腺垂体功能减退性昏迷患者呈现生化改变,如低血糖、低血钠,有时是由于创伤、压迫或水肿等因素阻碍了氧及营养物质输送至上述的神经中枢。肾上腺皮质激素及甲状腺素缺乏可使神经细胞代谢发生了障碍。昏迷多见于有严重周围内分泌腺功能减退,特别是肾上腺皮质功能减退的病人。肾上腺皮质功能只能勉强应付病人甚为低下的代谢状况的需要,一旦发生严重刺激,即出现肾上腺皮质功能不足。肾上腺皮质激素对本病患者昏迷的疗效大多良好。病人在用肾上腺皮质激素替代治疗后,昏迷的发生即明显减少。

1.临床特征

(1)存在多个内分泌靶腺功能减退症候群,各症候群可单独或同时存在(取决于垂体破坏的程度与范围)。

①FSH、LH和PRL分泌不足症候群:产后无乳、乳腺萎缩、闭经不育,为本症最先出现的特征。毛发常脱落。男性伴阳萎,性欲减退或消失,女性生殖器萎缩,男性睾丸松软缩小。

②TSH分泌不足症候群:如同原发性甲减的临床表现,但一般较轻,血清TSH水平降低为其主要鉴别点。

③ACTH分泌不足症候群:如同原发性肾上腺皮质功能减退者,常有乏力、厌食、体重减轻,但肤色变浅,血清ACTH水平正常或降低为其鉴别点。

(2)询问与病因有关的病史,注意相关体征,如垂体瘤所引起,常有视力、视野的改变。

(3)此类患者可因感染、外伤、手术、过多饮水、营养不良、镇静剂或胰岛素、寒冷、呕吐、腹泻等诱发危象,可分为低血糖型、循环衰竭型、低温型、水中毒型。

2.检查

(1)血常规、血电解质、血糖测定:垂体功能减退性昏迷可由于昏迷的逐渐出现而被误诊为脑血栓形成,由于颈部强直而误诊为脑膜炎,由于抽搐而被误诊为癫痫,由于脉搏缓慢而被误诊为心源性脑缺血综合征(阿-斯综合征),由于饥饿性酮尿而误诊为糖尿病昏迷,由于曾服用麻醉药而误诊为麻醉药中毒等。在临床上凡遇到原因不甚明确有昏迷患者,皆应提高警惕,考虑到垂体功能减退的可能性,而作详细的病史询问和全面检查。

(2)腺垂体激素及靶腺测定。

(3)必要时可进行腺垂体储备功能测试,如刺激生长激素(GH)、泌乳素(PRL)、胰岛素低血糖试验(有一定危险性,需仔细监测血糖)、黄体生成素释放激素(LHRH)兴奋试验、TRH兴奋试验。

(4)疑有占位病变者,可作眼底检查、视野检查、头颅正、侧位片、CT、磁共振检查。

检查

希恩综合征应该做哪些检查?

测定下丘脑、垂体与靶腺的激素以及有关的生化效应和激发试验,有助于了解相应腺体的储备能力,有利于明确本症的诊断,可按具体情况适当选用。

1.生长激素(GH)测定 正常人在基础状态(清晨空腹、起床前)下,血清GH的浓度以2岁内较高,平均为8ng/ml(RIA法);2~4岁为4ng/ml;4~6岁为1~3ng/ml,与成人相仿。成人的GH空腹正常值为1~5ng/ml(上海瑞金医院)。垂体性侏儒的GH基础值可测不出,但GH于受饥饿、运动等的影响后波动较大,一天中相差亦很大,宜进一步作激发试验。

2.生长激素激发试验 目前较可靠的有下列几种:

(1)运动试验:做翻滚、爬楼梯或登车等运动10min,正常人约于30min或60min达高峰,峰值>7ng/ml;高峰值<5ng/ml者有诊断意义。或者用力运动(跑步或爬楼梯)20min,休息20min。运动开始时和以后20、40min采血用放射免疫法测定GH。正常反应:任何1次标本的GH值大于或等于10ng/ml。

(2)胰岛素(0.05~0.1U/kg)低血糖试验与精氨酸(0.5g/kg)兴奋试验(静脉注射):试验前应先测定甲状腺功能,若有减退则可影响结果,宜先治疗,纠正后再做。结果判断同运动试验。

(3)左旋多巴(L-dopa)试验:体重<15kg者,Ldopa用125mg;15~30kg者用250mg;30kg以上者用500mg,口服。如女性有性功能低下者,试验前2天

给己烯雌酚(乙?酚)和普萘洛尔(心得安)2天,以减少假阳性。结果判断同运动试验。

(4)人生长激素释放激素(GHRH)试验:剂量1~10mg/kg,1次静脉注射,GH至少升高至10ng/ml。

(5)生长介质(IGF-1)放射免疫法测定青春期的男性IGF-1为(435±37)ng/ml,女性(570±25)ng/ml,如IGF-1,明显低于上述数据者,青春期不会出现加速线性生长,形成侏儒,可见于Laron和Pygmy侏儒症。由于IGF-1的半衰期长,一天中随机测定这一激素可以准确反映其平均的血浆浓度。如果注意使用年龄相关标准,通过测量IGF-1来筛选GH缺乏是合理的。对IGF-1的浓度降低,应该进行更广泛的评估。IGF-1的放射免疫测定与年龄相关的正常值可能随方法不同而异(表2):

3.泌乳素测定 正常女性的泌乳素略高于男性,基值为女性<25ng/ml,男性<20ng/ml(<400IU/ml WHO药盒);女性于黄体期略高于卵泡期,有昼夜变化,清晨5时达高峰,上午10时到中午最低。促甲状腺素释放激素(TRH)(200mg/次、静脉注射)、氯丙嗪(0.7mg/kg,肌内注射)、甲氧氯普胺(胃复安)(10mg/次,静脉注射)后,血清中的泌乳素可于30min左右升高2~6倍。氯丙嗪的作用机制可能是通过耗竭下丘脑中的儿茶酚胺、多巴胺类神经递质,以解除对垂体泌乳素的抑制作用。本病患者的血压往往偏低,氯丙嗪有降压作用,甚至有诱发垂体性昏迷的危险,故宜十分谨慎。

4.垂体-性腺系统的功能测定

(1)性腺功能检查:一般认为腺垂体功能减退时首先受损的是促性腺激素分泌减少,故直接测定血和尿中的性激素含量,可了解性腺的功能,对早期诊断有帮助。在女性可测定雌二醇和孕酮,在男性可测定血浆中的睾酮。其他如子宫内膜萎缩和阴道上皮萎缩,可提供间接证据。

男性血清中睾酮低下[正常值为(570±156)ng/dl,上海瑞金医院],女性血清中雌二醇降低(正常女性于滤泡期为27~177pg/ml,排卵期239~455pg/ml,黄体期44~208pg/ml,上海市南洋医院放射免疫测试中心),血浆中17-羟孕酮亦降低[正常女性卵泡期为(0.053±0.054)µg/dl,黄体期(0.469±0.289)µg/dl,北京首都医院]。阴道脱落细胞涂片检查,显示角化嗜酸细胞减少,多数为蓝色的基底层细胞,其胞浆中糖原含量减少,并伴有多量白细胞与细菌等,提示雌激素水平低下。基础体温常呈单相。宫颈黏液检查亦提示雌激素的水平低下和卵巢功能不全。

(2)促性腺激素(FSH,LH)测定:本病患者的促卵泡激素(FSH)和促黄体素(LH)均降低。正常值于青春期前的男性血中FSH约120ng/ml,LH约40ng/ml;女性FSH20~80ng/ml,LH约30ng/ml;成年男性血FSH为70~180ng/ml,LH为<34~58ng/ml。

(3)促黄体生长素释放激素(LH-RH)兴奋试验:静脉注射50µg/次,正常人15min后血中LH(或绒促性素)有明显上升,平均升高至基值的3倍以上,绝对值约增加7.5ng/ml以上。如无反应,表示垂体的储备能力差。继发于下丘脑病变者,此试验呈延迟反应,需静脉或肌内注射LH-RH 50~100µg/次,隔天1次,共3次后,始见LH的上升。一般而言,由于腺垂体功能低下,即使在LH-RH刺激下,垂体也大多呈低弱反应。但本病的少数不典型患者,亦可呈正常反应,可能是由于垂体尚存部分正常细胞,故LH-RH兴奋呈低弱反应有助于诊断,但呈正常反应时也不能排除本病的可能。

(4)氯米芬(clomifene,氯蔗酚胺,clomiphene)试验:口服50~100mg/d,5天;正常人服药后可见LH(男性可同时测睾酮)的显著升高,增加量可超过基值的2~4倍。其机制可能是该药在下丘脑部位与雌激素竞争受体,从而解除了雌激素对下丘脑的负反馈性抑制作用,故使下丘脑促性腺激素释放激素的分泌增加,使垂体产生更多的LH。

(5)垂体-甲状腺系统的功能测定:

①甲状腺功能检查:用RIA方法直接测定周围血中总甲状腺激素的浓度(T3、T4)和游离的T3、T4。本症患者可有甲状腺激素水平的降低(正常人T3 80~230ng/dl,T4 3.6~14µg/dl,FT3 2.5~4.7pg/ml,FT4 9~14pg/ml,上海瑞金医院);此外,可测定甲状腺131Ⅰ的摄取率或125I-T3/变性白蛋白颗粒的摄取比值,125Ⅰ-T3树脂摄取率等。

②血浆促甲状腺激素(TSH)测定及促甲状腺素释放激素(TRH)兴奋试验:本症患者血清中TSH的基值下降(正常值TSH 0~15µU/ml,S-TSH 0.3~5µU/ml,上海瑞金医院);因部分正常人(约20%)的TSH基值亦可以测不出,故宜作TRH兴奋试验以检测垂体的储备能力。本症患者的TRH兴奋试验呈低弱反应或无反应,病变在下丘脑者呈延迟反应。

5.垂体-肾上腺系统的功能测定

(1)肾上腺皮质功能检查:严重的病例累及垂体-肾上腺系统,可使肾上腺皮质激素的产量不足,尿中的17-羟类固醇和游离皮质醇降低,皮质激素的水利尿作用消失或减弱,即试验中每分钟的最高排尿量<10ml,可伴空腹血糖偏低、糖耐量曲线偏平、血中11-羟类固醇或血浆中皮质醇的昼夜曲线异常。

(2)垂体促肾上腺皮质激素检查:测定血中促肾上腺皮质激素(ACTH),提示ACTH的分泌降低。

(3)ACTH兴奋试验:正常人静脉滴注ACTH 25U/d,2天后,尿中17-羟类固醇的产量较用药前增加10mg或3倍以上,滴注后血中嗜酸性粒细胞绝对计数较用药前减少80%~90%;本症呈延迟反应,原发性慢性肾上腺功能减退症始终呈不良反应,但ACTH滴注有变态反应以及水中毒的危险,宜谨慎应用之。

(4)美替拉酮(metyrapone,甲吡酮,metopirone,Su4885)试验:此药可抑制肾上腺皮质中的11β-羟化酶,使皮质醇合成减少,停留在11-去氧皮质醇阶段,通过负反馈对垂体分泌ACTH的抑制减弱,故正常人尿中17-羟皮质类固醇显著升高,可达到服药前的2倍以上。如无明显升高,则提示分泌ACTH的储备能力不足。

此外,本病患者常呈正常细胞正常色素型贫血,少数患者为巨幼红细胞型贫血,也可有再生障碍性贫血。

垂体的影像学:常规的颅骨后前位和侧位X线片可确定蝶鞍的轮廓。在此胶片上可鉴别的异常包括蝶鞍部位的扩大、侵蚀和钙化。为了进一步确定垂体内和蝶鞍上部的病变,CT扫描或磁共振(MRI)是必需的。蝶鞍扩大而怀疑为动脉瘤或血管畸形时,可常规应用血管造影术;后者亦偶需用于垂体或下丘脑有大肿瘤的患者。蝶鞍内的病变,常可借助于静脉造影剂,通过直接冠状位CT扫描加以显示。应用钆(一种顺磁共振造影剂)的高分辨率MRI扫描,可提供可比的、在某些情况下较优越的资料,且能避免较多的射线照射。轴位CT图像可很好地显示蝶鞍上区;通过MRI扫描而获得视交叉的解剖细节,已使之成为显示蝶鞍上垂体肿瘤的首选方法。全脑造影术和甲泛影酰胺(metrizamide)脑池造影术在很大程度上已为较新型的CT和磁共振所取代。蝶鞍断层照相术已不受推崇,因为它具有较高的假阴性和假阳性,且眼球晶状体被暴露于过量的射线中。在蝶骨手术前,为了了解骨的解剖结构,额状位断层照相术是必需的。

对于垂体的微小腺瘤,应用常规影像学检查,可依据鞍底的灶性侵蚀或空泡改变而拟诊,但这些发现亦存在于正常人群中。较大的微小腺瘤,当采用额状投射切面时,可产生鞍底“倾斜”,且于侧面观可产生双底印象。不管怎样,大多数微小腺瘤既不影响蝶鞍的容积,又不产生特定的影像学征象,故为了显像,需要高分辨率的CT或磁共振。

常规的放射检查,常见到垂体大腺瘤引起的蝶鞍扩大,伴或不伴有骨质侵蚀;然而,扩大的蝶鞍并不足以诊断垂体腺瘤。大腺瘤的CT扫描可显示出蝶鞍扩大,应用造影剂后可见蝶鞍中肿瘤或其囊增强的块状影,以及蝶鞍上池的消失。

垂体卒中的出血或梗死可导致垂体大腺瘤的体积突然增大。平片上,蝶鞍扩大几乎总是明显的。在出血病例中,于急性期,CT扫描显示为腺瘤中有高密度区;当血肿吸收时,显示为伴或不伴有边缘增强的低密度区。伴有梗死时,可见增强或不增强的低密度区。

颅咽管瘤常常是根据颅骨X线平片上蝶鞍上区域有结节或弧形钙化影而疑诊。这种钙化可见于80%~90%的儿童病人,但成人则不足半数。尽管蝶鞍可扩大和变得像气球,但其骨皮质常保持不变。惟患蝶鞍内颅咽管瘤时,蝶鞍背常常向后移位。大多数儿童和80%的成人病人,其CT扫描图上的囊性成分常常表现为环状或结节状钙化。遗憾的是,除非钙化大量存在,否则钙化影通常不见于MRI。

在常规的颅骨片上,蝶鞍区的大多数脑膜瘤引起的异常有:肿瘤的钙化和蝶骨平面或视交叉沟的骨质增生。脑膜瘤亦可引起蝶鞍扩大,因此很像垂体腺瘤。CT扫描时,脑膜瘤可产生动脉瘤的影像,因两者都呈密度均匀增强之故;为了排除动脉瘤和描述营养血管,需采用血管造影术。MRI时,脑膜瘤的T1和T2加强影像均与脑组织有同样的强度,但肿块效应常可使病变被发现。当这种形式可能被承认有脑膜瘤和动脉瘤的区别时,血管造影术是具有诊断意义的。

鉴别

希恩综合征容易与哪些疾病混淆?

1.神经性厌食 神经性厌食病人有消瘦、闭经,由于神经紊乱及营养不良可影响垂体功能,出现某些类似垂体功能减退的症状。但本病特点多为20岁前后的女性,有精神刺激史,其消瘦程度较腺垂体功能减退为重,而腋毛、阴毛往往并不脱落,尿17-酮类固醇及尿17-羟皮质类固醇正常或仅稍减低。

2.原发性甲状腺功能减退症 原发性甲状腺功能减退症,除甲状腺功能不足外,其他内分泌腺功能亦可能低落,因而可被误认为腺垂体功能减退症。二者的鉴别为原发性甲状腺功能减退症的黏液性水肿外貌更为显著,血胆固醇浓度增高更明显,心脏往往扩大。TSH兴奋试验:原发性甲状腺功能减退TSH过度反应,腺垂体功能减退可无TSH升高反应,下丘脑性者则呈延迟反应。最具鉴别价值的是血浆中促甲状腺激素测定,在原发性甲状腺功能减退中升高,而在腺垂体功能减退症中不可测得。

3.慢性肾上腺皮质功能减退症 慢性肾上腺皮质功能减退症与腺垂体功能减退症的鉴别点为:前者有典型的皮肤、黏膜色素沉着,而性器官萎缩及甲状腺功能减退的表现不明显,对促肾上腺皮质激素不起反应,失钠现象比较严重。

4.自身免疫性多发性内分泌腺征 在此征患者,有多种内分泌腺功能减退的表现,但其病因不是由于垂体功能减退,而是由于多个内分泌腺原发的功能减退,与腺垂体功能减退症的鉴别主要依据是促肾上腺皮质激素及促甲状腺激素兴奋试验,在此征群中,皆无反应,而在腺垂体功能减退症中,往往有延迟反应。

5.慢性消耗性疾病 可伴有消瘦、乏力、性功能减退、尿17-酮类固醇偏低等,有严重营养不良者,甚至可伴有继发的腺垂体功能不足,在营养情况好转后可逐渐恢复。

并发症

希恩综合征可以并发哪些疾病?

1.合并糖尿病 腺垂体功能减退症的病因,多为产后出血所致的垂体坏死,或为垂体迁徙性脓肿坏死、结节病累及垂体以及癌肿浸润垂体。不少病例的病因与全身性动脉硬化累及垂体、造成血栓形成有关。糖尿病的血管损害可能为发病的基础。临床表现按腺垂体功能减退症出现的缓急,可分为两型:

(1)慢性型:表现为糖尿病病人在治疗过程中变得对胰岛素特别敏感,易于出现低血糖,对胰岛素的需要量减少,并逐渐出现腺垂体功能减退症的各种表现。

(2)急性型:腺垂体功能减退症的起病急骤,由于垂体内出血或垂体脓肿和急性坏死等引起,病人除垂体局部病变所致的症状外,常表现为糖尿病骤然消失,发生低血糖昏迷。

糖尿病病人并发腺垂体功能减退症后,视网膜血管病变可好转,大约与生长激素的消除有关。生长激素可加重糖尿病的血管病变,因而可以用垂体切除术治疗糖尿病时的视网膜病变。

2.合并尿崩症 下丘脑或垂体部位的手术、肿瘤、炎症等,可同时引起尿崩症和腺垂体功能减退。引起产后腺垂体坏死的血管病变,有时也可损及视上核神经垂体束而并发尿崩症。腺垂体功能减退对尿崩症的病情有显著影响,合并此病后,多尿减轻,尿渗透压也较高;病人的肾小球滤过率降低,肾脏浓缩及稀释功能都受到限制,排泄水负荷的能力减弱;尿量取决于溶质的排泄量。发生此种现象的主要原因是糖皮质激素缺乏。糖皮质激素似与抗利尿激素有拮抗作用,但作用方式还未明确。有人认为糖皮质激素可抑制抗利尿激素的分泌,也有人认为糖皮质激素可能作用于肾脏,阻止集合管内水分的返回弥散。因此,当糖皮质激素缺乏时,抗利尿激素缺乏的现象也减轻。此外,糖皮质激素及甲状腺素减少时,溶质的排泄减少,也是使多尿减轻的一个原因。临床上需注意,有此两种病况合并存在时,补充糖皮质激素后,尿崩症的症状加重,对于加压素的需要量增多。对于原来只有尿崩症的病人,如病情减轻,要考虑发生腺垂体功能减退症的可能性。

3.合并妊娠 轻型腺垂体功能减退症的病人,尤其是经过甲状腺、肾上腺皮质和性腺的激素补充治疗后,偶尔可以妊娠。这可能是在激素补充治疗后,使机体的代谢状况改善,残余的垂体组织恢复了部分功能之故。妊娠期间,由于胎盘可产生多种激素,垂体组织也可增生,故腺垂体功能减退症的表现可减轻。在分娩时,需密切注意避免危象的发生,必要时应补充肾上腺皮质激素。分娩之后,腺垂体功能减退症可好转,但也可能恢复到原来的状况甚至加重。

4.可并发感染、垂体危象及昏迷。垂体危象、昏迷的治疗:低血糖者应用50%葡萄糖溶液 ,静注,继以10%葡萄糖溶液500ml加氢化可的松100~200mg静滴。有感染、循环衰竭、低血压、休克时补充需要量的葡萄糖盐水加氢化可的松、抗生素、升压药静滴,必要时输血。低体温者应保温、应用三碘甲腺原氨酸,每次25ml,静注,每6小时1次,同时用氢化可的松50~100mg静滴。水中毒者应用氢化可的松100~150mg静滴。

预防

希恩综合征应该如何预防?

可疑垂体危象病例,禁用或慎用吗啡等麻醉剂、巴比妥安眠药、氯丙嗪等中枢神经抑制剂及各种降血糖药物,以防止诱发昏迷。对精神失常或神志不清者,应加强安全防范护理,防止发生意外。提供合理饮食,保障营养。

预防对某些原因引起的腺垂体功能减退症可通过加强预防措施而免于发病,如提高孕妇的保健水平可减少产后垂体坏死引起的腺垂体功能减退症;提高脑外科及放射治疗的水平有助于减少这些因素引起的腺垂体功能减退症。

治疗

希恩综合征治疗前的注意事项

(一)治疗

1.一般治疗 患者应加强营养,宜进高蛋白、高能量、富含维生素的食物。平时应注意休息,尽力防止感染,避免精神刺激,避免过度劳累和激动,保持心情愉快,冬季加强保暖。

2.病因治疗 对于病因明确的病人应尽量作病因治疗,如垂体及其邻近部位肿瘤引起者可做肿瘤切除或放射治疗。但很多情况下,腺垂体功能减退一经形成就无从作病因治疗(如产时或产后大出血以及垂体手术引起的腺垂体功能减退)。

3.内分泌治疗

(1)GH不足的治疗:儿童期起病者应积极补充GH,具体治疗方法同GH缺乏性侏儒症。成年起病者如存在GH不足,是否应补充GH尚无统一意见。不过,晚近的许多资料显示,补充GH具有改善生活质量,增加骨密度,减轻肥胖等益处。因此,对于经济条件许可者最好给予GH制剂。

(2)ACTH不足的治疗:ACTH不足是通过肾上腺皮质功能减退而表现出来的,且ACTH不能口服,补给不易,故目前一般通过肾上腺皮质激素的替代来纠正ACTH不足引起的症状。氢化可的松为生理性糖皮质激素,故为首选,12.5~25mg/d,清晨和午后2次服用,清晨剂量宜稍大于午后。也可选用可的松或泼尼松,可的松剂量可同氢化可的松,泼尼松为2.5~5mg/d。泼尼松需在肝脏转化后才具有活性,故有肝功能受损者不宜使用泼尼松。如存在应激(发热、感染、创伤等),应加大剂量,氢化可的松可用至200~300mg/d。

补充糖皮质激素后,病人的体力和精神面貌可有明显改善,血压回升,排泄水负荷的能力增强。用药剂量过大可出现失眠、精神失常等症状,应予注意。

(3)TSH不足的治疗:同ACTH不足的治疗一样,目前,也是采用甲状腺激素替代的方法来纠正TSH不足引起的症状。甲状腺激素替代治疗应从小剂量开始,逐渐增加剂量。如用甲状腺粉(片),可从20~40mg/d开始,每2周加量1次,每次可增加20mg,直至60~120mg/d,以后一直维持。用药量可根据季节调整,冬季气候寒冷,剂量宜稍大,夏季可略小。如用左甲状腺素钠,可从50μg/d开始,在数周内增至100~200μg/d;如用碘赛罗宁(T3 )可从10~20μg/d开始,在数周内增至50~75μg/d。碘赛罗宁(T3 )作用快而短,不适于长期替代治疗,故目前一般多用甲状腺粉(片)或左甲状腺素钠。

应该注意的是,甲状腺激素替代治疗应在糖皮质激素替代治疗的基础上进行,如单用甲状腺激素,可因代谢增加而加重糖皮质激素缺乏,甚至诱发危象。但如单用糖皮质激素,也可加重甲状腺激素缺乏,故应联合补充2种激素,且糖皮质激素替代应先于甲状腺激素替代。

(4)LH/FSH不足的治疗:LH/FSH不足的治疗比较复杂,其治疗方案应根据年龄(少年还是成年)、性别、病变部位(下丘脑还是垂体)、有无生育要求而确定。青春期前起病者,无论男女其治疗的目标都是让病人获得正常的性发育并保持有效的性能力和生育能力。原发性(垂体性)LH/FSH不足者可补充促性腺激素,继发性(下丘脑性)LH/FSH不足者可补充促性腺激素或GnRH,在病人完成性发育及生育后可改用性激素治疗。青春期后起病且有生育要求者,如为原发性LH/FSH不足应补充促性腺激素,如为继发性LH/FSH不足可给予促性腺激素或GnRH。青春期后起病无生育要求者可给予性激素,男性给予雄激素制剂,年轻女性给予雌激素和孕激素以获得人工月经周期,老年女性可给予替代性雌激素。子宫完好者应给予孕激素(如甲羟孕酮),以免子宫内膜过度增殖诱发子宫内膜癌。

①GnRH的治疗:GnRH亦即LHRH,它于20世纪80年代初开始用于下丘脑性性腺功能减退症的治疗,它对垂体病变引起的性腺功能减退症和原发性性腺功能减退症无治疗作用。生理状态下,GnRH呈脉冲性分泌,男性大约每2小时释放1次,女性大约每90分钟释放1次。GnRH这种分泌特性为其生理效应所必需,因为持续给予GnRH将抑制LH/FSH的分泌(失敏现象)。因此临床上必须以脉冲的方式给药,这一般是通过GnRH泵输注的方法实现的。市售GnRH泵的脉冲释放频率可以自行调节,一般采用每90分钟或2小时释放1次。每个脉冲释出的药量以2.5~20μg为宜,少数男性病人可用至40μg。剂量过大可出现失敏现象,从而抑制垂体LH/FSH的分泌,于疾病不利。有少数病人在用药过程中可产生抗GnRH的抗体,抗体的出现将显著降低疗效。

GnRH脉冲式泵输注的疗效是肯定的。在女性,其诱导排卵的成功率达90%,同促性腺激素治疗相比,其引起多胎妊娠及卵巢过度刺激的机会大大减小,但其对合并有高雄激素的妇女疗效较差。在男性,GnRH治疗可使80%~95%的病人出现正常的性发育。同促性腺激素治疗相比,GnRH治疗能更快、更有效地促进睾丸的发育及生精作用。GnRH治疗能使50%~75%的病人精子数目达到正常水平。GnRH治疗在恢复精子的活力及形态方面则更为有效,因此,即使是治疗后精子数目未达到正常水平的病人仍有可能生育。

在某些女性病人,雌激素拮抗药氯米芬也可诱发排卵。氯米芬能同雌激素受体结合而阻断雌激素对GnRH的负反馈抑制,使GnRH分泌增加,从而诱导排卵。但氯米芬由于有抗雌激素的副作用,目前已较少使用。

②促性腺激素治疗:主要的促性腺激素制剂有垂体源促性腺激素、重组FSH(recFSH。)、重组LH(recLH)、绒促性素(人绒毛膜促性腺激素)及尿促性素(人绝经后促性腺激素)。垂体源促性腺激素含有LH和FSH但来源有限,无实用价值,recFSH和recLH尚未推广应用,目前常用的为绒促性素(HCG)和尿促性素(HMG)。绒促性素(HCG)的作用与LH相似,在女性促进排卵,在男性促进雄激素的合成;尿促性素(HMG)亦称促月经素(menotropin),既含有LH也含有FSH,但以FSH为主,在女性主要促进卵泡成熟,在男性主要促进生精。

促性腺激素治疗的对象主要为那些希望生育的病人。对女性病人来说,一般先给予尿促性素(HMG)使卵泡发育,待卵泡成熟后再用绒促性素(HCG)促发排卵。尿促性素(HMG)治疗目前提倡低剂量方案,可从75U/d开始,连续使用7~14天,如无卵泡成熟可将剂量加半(112.5U/d),再用7~14天,如还没有排卵,可再增加起始量的一半(150U/d),直至有卵泡成熟。目前,一般采用B型超声和监测血雌二醇浓度的方法来判断是否有卵泡成熟,卵泡直径达到17mm(B型超声测定)或血雌二醇升至1098 pmol/L(300pg/ml)以上为卵泡成熟的标志。有时虽无卵泡成熟但小卵泡较多,血雌二醇浓度仍可明显升高,因此,在判断卵泡是否成熟时卵泡直径较血雌二醇浓度更为可靠。

在肯定有卵泡成熟后,应立即肌内注射绒促性素(HCG) 1~2天,5000~10000U/d,以诱发排卵。如果有多个卵泡同时成熟或接近成熟的卵泡过多,则不应给予绒促性素(HCG)以诱发排卵。排卵后可注射尿促性素(HMG) 2000U 2~3次或绒促性素(HCG) 5000U 1次以维持黄体的功能,也可阴道内给予微粒化的孕酮200~300mg/d。

少数所谓“低反应者”需要较大量的促性腺激素制剂,对这些病人可联合应用GH,因为GH及其刺激产物IGF-I能增加卵巢对LH和FSH的反应。

上述治疗能使近90%的病人受孕(部分合并高雄激素血症的病人疗效较差),但流产的发生率和胎儿的围生期死亡率较高。治疗的主要副作用为过度刺激综合征(hyperstimulation syndrome)和多胎妊娠。过度刺激综合征为卵巢受FSH过度刺激所致,在治疗过程中的发生率约4%,其主要表现有:体重增加(超过3kg),腹痛,卵巢肿大、触痛。多胎妊娠的发生率20%~30%。

男性病人亦可用促性腺激素制剂治疗,一般先单用绒促性素(HCG) (1500~2500U/次,每周2~3次,历时4~6周)使病人的睾丸充分发育,待血睾酮达正常水平后加用尿促性素(HMG) (75~300U/次,每周3次)以促进精子的产生。绒促性素(HCG)和尿促性素(HMG)的剂量个体差异很大,应根据病人的具体情况调整剂量。绝大多数病人治疗后能获得正常的性功能和生育能力。

总之,绒促性素/尿促性素(HCG/HMG)治疗的效果是肯定的,且其对下丘脑性促性腺激素不足和垂体性促性腺激素不足具有同样的效果。有学者指出,recLH和recFSH较绒促性素(HCG),尿促性素(HMG)更好,将来可能取代绒促性素(HCG)和尿促性素(HMG)。

③性激素治疗:对于没有生育要求的病人,可不给予GnRH或促性腺激素制剂,而直接补给性激素以改善因性激素缺乏引起的症状。

男性病人的性激素治疗:睾酮为最重要的生理性雄激素,性腺功能减退者每天需睾酮5~10mg,但睾酮口服后绝大部分在肝脏代谢成无活性或活性很低的产物,故口服睾酮难以达到有效的血药浓度。其他天然雄激素亦是如此。目前,使用的雄激素制剂多为人工合成的睾酮衍生物,可分为3类:第1类为睾酮17α位烷化后的产物,如美雄酮(去氢甲睾酮)、甲睾酮等;第2类为睾酮酯类,即睾酮17β羟基酯化后的产物,主要有丙酸睾酮、醋酸西美诺龙(methenolone acetate)、十一酸睾酮等;第3类为睾酮A,B,C环修饰后的产物,如氟甲睾酮、19-去甲睾酮(19-nortestosterone)等。烷基化睾酮衍生物吸收快,在肝内降解慢,故能达到有效的血药浓度,但其烷基对肝细胞损害较大,故目前已很少使用。睾酮酯类为脂溶性,水解为睾酮后发挥作用。大多数睾酮酯类不能口服,但醋酸美雄酮(甲基雄烯醇酮)和十一酸睾酮可口服,前者经肠道淋巴系统直接体循环,后者因有甲基使肝脏对其灭活作用减弱故能维持有效血药浓度。环修饰睾酮衍生物作用强大,但也有损肝作用。目前,使用最多的为睾酮酯类。

长效睾酮酯类(如庚酸睾酮)可2~4周肌注1次,200~250mg/次;短效制剂如丙酸睾酮需每2~3天肌注1次,25~50mg/次。十一酸睾酮可口服,剂量为80~160mg/d,该药半衰期短,故每天药量应分2~3次口服。十一酸睾酮已有微粒化制剂,每天给药1次即可。睾酮酯类治疗可使病人维持第二性征和性功能。对于青春期前患者,也可使用雄激素以诱导青春期性发育,一般从12~14岁开始,起始剂量宜较小,以后缓慢加量。如选用睾酮酯类,可每月每平方米体表面积增加50~100mg。雄激素制剂只能诱导和维持第二性征,生精作用甚弱,故对青春期前患者宜给予GnRH或促性腺激素制剂,雄激素制剂可作为辅助药物。

睾酮贴片亦已问世,贴片里的睾酮可经皮吸收而避免肝脏的首过灭活。睾酮贴片提供的为生理性雄激素,副作用较少。

雄激素治疗常见的副作用有:体重增加、血红蛋白增高、痤疮、前列腺癌(老年男性)、钠潴留。雄激素制剂在外周可被转变成雌激素,故有些病人(特别是肝功能不佳者)在治疗过程中出现女性化症状,最常见的女性化症状为男性乳房发育。青春期前患者如雄激素剂量过大可致骨骺闭合过早,其成年身高将受影响。烷基化睾酮衍生物还可引起血脂异常(HDL-Ch降低,LDL-Ch升高)并损害肝功能,严重者可致紫癜性肝病(purpuric hepatis)。

女性病人的性激素治疗:没有生育要求的女性病人可仅给予性激素治疗,有生育要求者应以GnRH或绒促性素/尿促性素(HCG/HMG)治疗为主,但性激素治疗亦可作为辅助手段。病人的年龄对选择治疗模式很重要:对育龄妇女应予周期序贯治疗;对绝经后女性则可仅给予雌激素或雌、孕激素持续性联合应用。

单纯雌激素疗法:可有效地改善雌激素不足的症状如血管舒缩功能紊乱、失眠、紧张焦虑、记忆力下降、注意力不集中、萎缩性阴道炎、阴道黏膜萎缩性出血、性欲降低、性感缺失、性交困难等,并能预防骨质疏松、降低心血管疾病的危险性。但单用雌激素不能造成月经,对女性的心理健康不利,故50岁以下的妇女一般不采用此种治疗方法。

生理性雌激素制剂如雌二醇、雌三醇口服后大部分在肝脏灭活,故目前多采用其微粒化制剂或贴片。戊酸雌二醇及结合雌激素(conjugated estrogen)口服有效,其剂量分别为1~2mg/d,0.3~0.625mg/d。

周期序贯疗法:每月用雌激素25天,在用药的后10天加用孕激素,停药后出现子宫内膜出血,即所谓人工月经。常用的孕激素及其剂量如下:甲羟孕酮(安宫黄体酮) 5~10mg/d,二甲脱氢孕酮(medrogesto ne)5mg/d,脱氢逆孕酮(dydrogesterone)10~20mg/d,醋酸氯羟甲烯孕酮(cyprogesterone acetate,CPA)1mg/d,微粒化孕酮200~300mg/d,去氧孕烯(地索高诺酮)0.15mg/d,醋酸炔诺酮(nore thisterone acetate,NEPA)1mg/d,炔诺孕酮(norgestrel,NORG)0.15mg/d。

雌、孕激素持续性联合疗法:雌激素用量同上,孕激素为上述剂量的1/3~1/2,不停药,此法无子宫内膜出血。

雌激素可使子宫内膜癌和乳癌发病率增加;孕激素不增加乳癌发病率,而且可有效地对抗雌激素诱发子宫内膜癌的作用。研究表明,接受周期序贯疗法和雌、孕激素持续性联合疗法的病人子宫内膜癌的发病率并无增加,因此目前认为,只要病人有子宫就应同时给予孕激素。由于性激素补充治疗能有效地降低心血管疾病的发病率和死亡率,并可减少发生骨质疏松的机会,因此,从整体的角度来说,这种治疗对病人利大于弊。实际上,长期治疗可使病人的预期寿命增加2~3岁。更重要的是,治疗可大大提高病人的生活质量。

4.危象的治疗

(1)针对诱因的预防和治疗措施:避免受寒、饥饿、外伤、感染。如因某种原因出现呕吐、腹泻、脱水,应立即给予相应处理。病人如需手术,应做好术前准备,麻醉时更应小心,药物剂量宜小,麻醉或术中出现问题应立即处理。有感染者,积极抗感染。

(2)纠正低血糖:一般先静脉注射50%葡萄糖溶液40~60ml,继以10%葡萄糖溶液或5%葡萄糖生理盐水静脉滴注。应同时给予糖皮质激素,这也有助于纠正低血糖。由于病人体内升糖激素总是不足的,故即使血糖不低也应补充葡萄糖。

(3)补充糖皮质激素:危象病人糖皮质激素的缺乏多很严重,故应积极补充。一般采用生理性制剂氢化可的松(皮质醇),可在10% 葡萄糖溶液500ml中加入氢化可的松(皮质醇) 100mg静脉滴注,首日用量200~300mg。如为水中毒型宜先静脉推注氢化可的松25mg(溶于25%葡萄糖溶液40ml中),继以上述剂量静脉滴注。如无感染等严重应激存在,且体温低,可减小用量,因为此类病人如氢化可的松用量过大可加重甲状腺激素的缺乏,从而使昏迷加重。

(4)补充血容量:循环衰竭型垂体危象病人失液、失盐严重,应尽快补足血容量。可静脉滴注5%葡萄糖生理盐水,补液量及NaCl用量视失液、失盐程度及心功能而定。

(5)保暖:低体温型垂体危象应加强保暖。此型多有较严重的甲状腺激素缺乏,宜补充甲状腺激素。碘塞罗宁(三碘甲腺原氨酸)作用快,为首选,每6小时静脉注射25μg;如无针剂,可每6小时口服20~30μg。不能口服者(如昏迷病人)则鼻饲给药。如无碘塞罗宁(T3),T4或甲状腺粉(片)亦可。T4的用法为每6小时给25~75μg,甲状腺粉(片)的用法为每6小时给30~45mg。在补充甲状腺激素的同时应给予适量的氢化可的松,但其剂量不宜过大。

体温不低者,也可给予小量甲状腺激素。体温升高者一般不用甲状腺激素。

(二)预后

腺垂体功能减退症病人在平时应采用激素替代治疗,病情可获得明显好转,配合中药治疗可改善病情,减少激素用量。在发生并发症或甚至昏迷时,应积极抢救。应争取早日病因治疗。

1.雌激素可使子宫内膜癌和乳癌发病率增加;孕激素不增加乳癌发病率,而且可有效地对抗雌激素诱发子宫内膜癌的作用

2.由于性激素补充治疗能有效地降低心血管疾病的发病率和死亡率,并可减少发生骨质疏松的机会,因此,从整体的角度来说,这种治疗对病人利大于弊。实际上,长期治疗可使病人的预期寿命增加2~3岁。更重要的是,治疗可大大提高病人的生活质量。

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