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特发性血小板减少性紫癜疾病

疾病别名:
免疫性血小板减少性紫癜,原发性血小板减少性紫癜
就诊科室:
[内科] [血液内科]
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相关症状:

疾病介绍

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是小儿最常见的出血性疾病,其特点是自发性出血,血小板减少,出血时间延长和血块收缩不良。本病是一种与免疫反应相关的出血性疾病。根据患者的病程在6个月以内或是6个月以上可将本病划分为急性型和慢性型,两型在发病年龄、病因和发病机制及预后方面都有所不同。

病因

特发性血小板减少性紫癜是由什么原因引起的?

(一)发病原因

多数ITP患者的病因未明。急性患者发病前1周常有上呼吸道感染等诱发因素,如病毒、细菌感染或预防接种史。而慢性ITP患者常起病隐匿、病因不清,但并发病毒或细菌感染时血小板减少和出血症状加重。约80%病儿在发病前3周左右有病毒感染史,多为上呼吸道感染,还有约20%病人的先驱病是风疹、麻疹、水痘、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、肝炎、巨细胞包涵体病等疾病。约1%病例因注射活疫苗后发病。

目前认为病毒感染引起ITP不是由于病毒的直接作用而是有免疫机制参与;因为常在病毒感染后2~3周发病,且患者血清中大多数存在血小板表面包被抗体(PAIgG)增加,引起血小板被吞噬细胞所破坏。急性型比慢性型抗体量更高,血小板破坏更多。有的病人同时发生血小板减少性紫癜和自身免疫性溶血;新生儿患者均半数母亲患有同样疾病;这些现象都支持ITP是免疫性疾病。

(二)发病机制

关于ITP的发病机制目前仍未完全阐明,但通过对患者血小板相关抗体的研究证实本病是一组与自身免疫有关的疾病。

1.关于抗血小板抗体 抗血小板抗体检测对ITP的诊断和治疗价值还存在争议,但毫无疑问自身抗体的产生在ITP的发病机制中占重要地位。

(1)抗血小板抗体的检测:1975年Dixon和Rosse首次直接用定量方法检测了ITP患者血小板表面的免疫球蛋白,称之为血小板相关抗体(PAIgG),发现PAIgG和血小板计数之间呈负相关关系。此后,随着方法学的改进,RIA、ELISA等方法相继问世,测得正常人PAIgG/106血小板的浓度为1~11ng,而ITP患者血小板PAIgG含量为正常人的4~13倍以上。尽管方法各异、各家报道的结果不尽相同,但都证明大多数ITP患者(78.6%~100%)的PAIgG水平明显高于正常人群,PAIgG的数量与血小板计数呈负相关、也与血小板寿命呈负相关;PAIgG水平能够反映临床征象、与疾病的严重程度相关,当治疗有效时随着血小板数量上升,PAIgG下降或降至正常。

此后进一步研究发现,细菌性败血症、活动性系统性红斑狼疮(SLE)、传染性单核细胞增多症合并血小板减少、Graves病、桥本甲状腺炎、淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等疾病的PAIgG水平可能都会升高,认为PAIgG并非是ITP的特异性相关抗体、对PAIgG的解释应持谨慎态度。1983年Lo Bugli等应用125I标记单克隆抗体——抗人IgG测定PAIgG,发现正常对照血小板表面PAIgG为(169±79) IgG分子;ITP患者血小板表面PAIgG为790~13095 IgG分子;非免疫性血小板减少患者血小板表面的PAIgG为(246±156) IgG分子。这一资料提示,尽管PAIgG升高不是ITP诊断的特异性指标,但在ITP的诊断中仍有重要参考价值,结合临床征象、血小板减少、PAIgG升高,若能除外其他继发性疾患(如SLE、甲状腺疾患、淋巴细胞增殖疾患及感染等),应高度怀疑ITP的可能性;若PAIgG阴性,则很可能不是ITP。

(2)血小板相关抗体的类型:随着对ITP的深入研究,发现并非所有ITP的血小板减少都由PAIgG介导,可能还存在其他影响血小板减少的因素,如PAIgM、PAIgA和PAC3。PAIgM有较高的结合价和凝聚能力,1分子IgM即可激活补体、促使血小板破坏。有报道PAIgM水平与血小板计数的相关性最强,PAIgM在ITP的发病机制中可能占有主导地位。还有报道患者仅有PAC3增高而PAIgG不增高者,提示在无血小板相关抗体存在时,补体能单独破坏血小板。但许多患者血小板表面相关抗体属于PAIgG,多数情况下PAIgG单独存在、约占70%,也有PAIgG和PAIgM和(或)PAIgA并存者,少数患者、尤其急性ITP时单独存在PAIgM抗体。在IgG抗体的亚型中以IgG1最多见,IgG1常与IgG3、IgG4并存,与IgG2并存者较少见。

(3)抗血小板抗体产生及血小板破坏的部位:已知PAIgG主要产生于脾脏,其他淋巴组织和骨髓也可能是产生PAIgG的重要场所。目前认为ITP、血小板破坏的主要器官是在脾脏、肝脏和骨髓,其中脾脏最为重要。正常脾脏含有大量巨噬细胞、阻留了人体1/3以上的血小板。ITP患者脾脏中IgG的含量是正常对照的5~35倍,抗血小板抗体与相关抗原结合后被脾脏巨噬细胞吞噬和破坏增加。大多数ITP患者进行脾切除术后血小板计数立即升高也说明脾脏在ITP的发病机制中起着中心作用。而有些患者脾切除后ITP仍然复发、PAIgG明显增高,则可能与淋巴组织和骨髓仍能产生抗血小板抗体、并成为血小板的主要破坏场所有关。

2.关于血小板相关抗原 多数学者认为ITP是机体对自身血小板相关抗原发生免疫反应所引起的血小板减少,但血小板相关抗原的实质至今尚无定论。1982年Van Leenwen报道某些ITP患者的自身抗体是针对血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)分子的抗原决定簇。以后又发现在某些ITP患者血小板上GPⅠb/Ⅸ复合物也是自身抗体的靶抗原。提示ITP是由不同的相关抗原决定簇引起的一组自身免疫病,能与抗体相合的膜抗原部位相当广泛,故ITP患者的血小板自身抗原主要有GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ,尚有未完全阐明的其他抗原类型。

3.血小板破坏的机制 ITP患者的血小板生成率可以是减少、正常或增加,平均血小板生成率接近于正常。但ITP患者血小板在血管内的平均寿命缩短(仅为2.9天,正常平均为8.0天),主要是由于血小板的破坏增加。通常情况下ITP患者的骨髓巨核细胞数量正常或增加,巨核细胞数量增加可能与血小板破坏增加而引起巨核细胞代偿性增生有关。由于抗血小板抗体同时作用于巨核细胞或其祖细胞、也可能造成血小板不能生成。

(1)慢性ITP的血小板破坏机制:慢性ITP的血小板破坏是由于血小板抗体与其相关抗原结合后引起的:PAIg通过Fab段与血小板特异抗原相结合,其暴露的Fc段可与单核巨噬细胞系统的巨噬细胞的Fc受体相结合,致使血小板被吞噬破坏。巨核细胞上也有相关抗原,因而其生成血小板的功能也受到损害。当血小板表面IgG抗体较多时可形成IgG二聚体,从而激活补体C1q,随之补体系统各成分相继被激活,C3裂解产物C3b附着于血小板表面、并与巨噬细胞的C3b受体结合,也导致血小板被吞噬。血小板的破坏与巨噬细胞的活性水平也有关系。例如,当病毒感染时,巨噬细胞上的Fc或C3b受体数量增加、亲和力可升高,使血小板更易被破坏。这可以解释临床上常见的一种现象,即ITP患者在病毒感染时往往病情加重。

(2)急性ITP的血小板破坏机制:急性ITP多见于儿童,常与病毒感染有关。急性型是病毒感染后的一种天然免疫防卫反应引起的免疫复合物病,其血小板被破坏的机制有:

①病毒感染可直接损伤巨核细胞和血小板:也可致血小板膜抗原性改变,诱导产生自身抗体。

②通过单核巨噬系统扣押和破坏血小板:A.体内形成免疫复合物(IC):抗病毒抗体与血小板吸附的病毒结合,也可由抗体与循环中非血小板抗原结合、然后再与血小板膜上的Fc受体结合。结合并清除循环中的免疫复合物本是正常单核巨噬系统的功能,但却导致血小板减少;B.在急性ITP患者中也存在抗血小板自身抗体,除有GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ自身抗体外,还可能有GPV自身抗体。

4.ITP的出血机制

(1)慢性ITP的出血机制:

①血小板相关抗体引起血小板破坏增加是主要的出血原因。

②抗体固定在血小板相关抗原上引起血小板功能异常。

③抗体还可损伤毛细血管内皮细胞,引起通透性增加而出血。

(2)急性ITP的出血机制:

①结合免疫复合物的血小板同时被巨噬细胞吞噬、破坏而减少。

②吞噬过程中释放大量蛋白酶使毛细血管通透性增高。

(3)免疫复合物可固定补体,C3和C5的裂解可引起组胺释放、导致血管通透性变化而出血。

5.ITP与细胞介导免疫 正常情况下机体的T细胞亚群精确地调节体液免疫和细胞介导免疫反应。目前认为ITP是由于血小板发生自身免疫而遭破坏,而自身抗体的产生意味着机体存在免疫调节缺陷。文献报道ITP患者约有35%T4(Th)增加而T8(Ts)减少、而且有OKT4 8 双标志细胞的增加,OKT4 8 细胞增加与血小板计数呈明显负相关,提示在ITP患者存在T细胞分化异常,使得对B淋巴细胞产生抗体的抑制功能减弱。Ware等的研究显示,在儿童ITP患者存在有γ-δ T淋巴细胞增多并且与患者血小板减少有显著相关性。他们认为,尽管抗血小板抗体由自身激活的B淋巴细胞产生,但T淋巴细胞在ITP的自身免疫过程中也起着重要作用,TCRγ-δ T淋巴细胞在一些儿童ITP的发病机制中可能起重要作用。国内张氏等的研究结果显示HLA-DRw9和HLA-DQw3抗原和T4细胞在ITP的免疫应答中起重要作用。

6.ITP与其他免疫介导的疾病 ITP属自身免疫性疾病,有时伴随有其他自身免疫性疾病或发生于其他自身免疫性疾病之前或之后。

ITP伴发免疫性溶血性贫血称为Evans综合征,可以是原发性或继发性,临床上除有血小板减少引起的出血症状外,尚有黄疸、贫血等征象,Coombs试验常阳性,ANA阳性率也相当高。

有作者统计,大约1/3的SLE患者存在有ITP。Macchi等测定SLE和抗磷脂综合征(APS)患者的PAIg(抗GPⅡb/Ⅲa,GPⅠb/Ⅸ,GPⅠa/Ⅱa和GPⅣ),发现伴有血小板减少的SLE患者中60%存在抗血小板GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ或GPⅣ抗体;伴有血小板减少的APS患者中70%存在抗血小板GPⅡb/Ⅲa和/或GPⅠb/Ⅸ抗体;而不伴有血小板减少的SLE和APS患者中仅有小于10%患者存在抗GPⅡb/Ⅲa或GPⅣ抗体。此结果表明在SLE和APS的血小板减少中,抗血小板膜糖蛋白抗体同样起着重要作用。而有些最初诊断为ITP的患者,在若干年后也可能发展为典型的SLE或APS等自身免疫性疾病,因此ITP有时是SLE或APS等自身免疫性疾病的早期表现,应密切随访。例如,Reyhar,等分析82例ITP患者,发现抗磷脂抗体(APA,包括LA或ACAs)阳性者达31例(37.8%),3年后其中有12例发展为典型的抗磷脂综合征。ITP还可与其他免疫病同时或先后发生,如类风湿关节炎、硬皮病、结节性动脉炎、舍格伦综合征(干燥综合征,SS)、重症肌无力、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎、自身免疫性甲状腺疾病(甲亢、桥本病)等。另外,有时也与血液系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤等同时存在。Portielje对152例成人ITP的随诊显示,2年后有12例患者发展为其他疾病,其中6例SLE或盘状红斑狼疮、1例类风湿性关节炎、1例肺癌、2例慢性结肠炎、1例非霍奇金淋巴瘤、1例不明原因的浆膜炎和肾炎。

症状

特发性血小板减少性紫癜有哪些表现及如何诊断?

一、临床表现

临床以出血为主要症状,无明显肝、脾及淋巴结肿大,血小板计数<100×109/L,骨髓核细胞为主,巨核细胞总数增加或正常,血清中检出抗血小板抗体(PAIgG、M、A),血小板寿命缩短,并排除其他引起血小板减少的疾病即可诊断。

ITP出血的特点是皮肤、粘膜广泛出血,多为散在性针头大小的皮内或皮下出血点,形成瘀点或瘀斑;四肢较多,但也可为全身性出血斑或血肿;有些患者以大量鼻衄(约占20%~30%)或齿龈出血为主诉。常见呕血或黑便,多为口鼻出血时咽下所致,发生真正胃肠道大出血者并不多见。球结膜下出血也是常见症状。偶见肉眼血尿。约1%患者发生颅内出血,成为ITP致死的主要原因。青春期女孩可见月经过多。其它部位出血如胸腔、腹腔、关节等处,极为少见。

除了皮肤、粘膜出血外,仅10%~20%患者有轻度脾肿大。急性暴光发病常伴有发热。出血严重者可有失血性贫血,侧可发生失血性休克。常伴有局部血肿的相应症状,颅内出血时表现为头痛、嗜睡、昏迷、抽搐、麻?等症状。急性暴发型病人除血小板减少外,常伴有血管壁的损害,故出血较重。

临床上常根据患者的病程将ITP划分为急性型和慢性型。病程在6个月以内者称为急性型,在6个月以上者称为慢性型。有些急性ITP可能转为慢性型。

急性ITP一般起病急骤,出现全身性皮肤、黏膜出血。起病时常首先出现肢体皮肤淤斑。病情严重者部分淤斑可融合成片或形成血疱。口腔黏膜也常发生出血或血疱,也常出现牙龈和鼻腔黏膜出血。少数患者有消化道和泌尿道出血或视网膜出血。轻型病例一般仅见皮肤散在淤点和淤斑。急性ITP多有自限性,80%~90%的患者在病后半年内恢复,其中多数在3周内好转。少数患者病程迁延而转为慢性ITP。

慢性ITP约30%~40%患者在诊断时无任何症状。一般起病缓慢或隐袭,常表现为不同程度的皮肤与黏膜出血,出血症状常呈持续性或反复发作。皮肤紫癜及淤斑可发生于全身任何部位、以四肢远端多见,尤其在搔抓皮肤或外伤后易于出现皮肤紫癜和淤斑。黏膜出血程度不一,以口腔黏膜、牙龈、鼻黏膜出血和女性月经过多为多见,也可出现血尿或消化道出血。一般出血症状与血小板计数相关,ITP患者除了出血症状和体征外常缺乏其他体征,一般无脾脏肿大。在慢性型患者偶有(不足3%)轻度脾脏增大者。

二、诊断

ITP的主要诊断依据是临床出血征象,血小板数减少、脾脏无肿大、骨髓巨核细胞有质与量的改变及抗血小板抗体等。1986年12月在首届中华血液学会全国血栓止血学术会议上提出了以下ITP的诊断标准:多次化验血小板数<100×109/L;骨髓检查巨核细胞增多或正常,有成熟障碍;脾脏不大或轻度增大;下列5点中具备任何1点:①泼尼松(强的松)治疗有效;②PAIgG增多;③PAC3增多;④切脾有效;⑤血小板寿命测定缩短;可排除继发性血小板减少症。老年人ITP应与其他继发性血小板减少性紫癜鉴别,如药物、感染等原因;若伴脾脏肿大,应警惕可能有引起血小板减少的其他疾病。

1.诊断标准和依据 国内诊断标准(首届中华血液学会全国血栓与止血学术会议,1986)。

(1)多次化验检查血小板计数减少。

(2)脾脏不增大或仅轻度增大。

(3)骨髓检查巨核细胞增多或正常,有成熟障碍。

(4)以下5项中至少1项:

①肾上腺糖皮质激素治疗有效。

②脾切除治疗有效。

③PAIgG增多。

④PAC3增多。

⑤血小板寿命缩短。

(5)排除继发性血小板减少症。

2.诊断评析

(1)现有人根据特发性血小板减少性紫癜的免疫学发病机制,将特发性血小板减少性紫癜称为免疫性血小板减少性紫癜(immunethrombocytopenic purpura),仍沿用ITP缩写。目前,文献中将两者混用的现象较普遍。但从国外几部较权威的血液学专著中的观点来看,两者的内涵不应相同。特发性血小板减少性紫癜,应该指无明确诱发因素、不伴有其他免疫病的免疫性血小板减少性紫癜,是免疫性血小板减少性紫癜的一部分。免疫性血小板减少性紫癜还包括继发性免疫性血小板减少性紫癜,如伴发于系统性红斑狼疮、药物性免疫性血小板减少性紫癜、新生儿同种免疫性血小板减少性紫癜等。诊断ITP采用的是排除性诊断方法,除了排除继发性免疫性血小板减少性紫癜外,还应排除其他原因引起的血小板减少。

(2)多次化验检查血小板计数减少很重要:可排除一次化验误差造成的假象。另外,还需注意除外其他假象,如血小板明显减少,但无出血倾向时,应除外抗凝剂EDTA介导的假性血小板减少。据国外文献报道,EDTA介导的假性血小板减少在“正常人”中的发生率为0.09%~0.11%,在危重患者或住院患者中更常见,发生率为1.9%。国内尚无相关数据。

(3)有关骨髓检查:有争议的是巨核细胞的多少。典型者巨核细胞增多,成熟障碍,部分患者巨核细胞数可以正常。但巨核细胞减少者能否排除诊断值得商榷。首先,一次骨髓检查巨核细胞减少不一定能代表体内的真实情况。其次,抗血小板抗体所针对的靶抗原大多也存在于巨核细胞,对巨核细胞的增殖和分化可能会产生影响。

(4)多数ITP患者的血小板表面可检测到抗体:即PAIg,大多数为PAIgG。但应指出的是PAIg并不是ITP的特异性相关抗体,有些免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、舍格伦综合征(干燥综合征)等也常出现PAIg的增高。另外,PAIg升高的水平与血小板降低的程度不一定平行,有些患者PAIg水平很高,但血小板计数仅轻度降低。不同ITP患者的PAIg可能针对不同的靶抗原,包括糖蛋白Ⅰb、Ⅱb/Ⅲa、磷脂等。在这些靶抗原中,有些与血小板的黏附和聚集功能有关。因此,ITP患者除血小板降低外,可以合并血小板功能的异常。这也许能部分解释为什么有些患者血小板计数并不很低,但出血较重,而有些患者血小板计数很低,却不出血。

(5)关于难治性ITP的诊断标准:国外的标准一般至少包括以下两点,即糖皮质激素类治疗无效和脾切除治疗无效。我国的实际情况是患者不到万不得已一般不接受脾切除或始终不接受脾切除,患者在糖皮质激素类治疗无效时往往先接受其他免疫抑制剂或其他治疗。因此,硬搬国外的标准,国内几乎没有难治性ITP可言,但除脾切除外,多种疗法无效的患者并不少。因此,应根据国内的实际情况,制定我国难治性ITP的标准。

检查

特发性血小板减少性紫癜应该做哪些检查?

1.血象 出血不重者多无红、白细胞的改变,偶见异常淋巴细胞,提示由于病毒感染所致。急性出血时期或反复多次出血之后,红细胞及血红蛋白常减少,白细胞增高,网织红细胞于大出血后可增多。周围血中最主要的是改变是血小板减少至100×109L以下,出血轻重与血小板高低成正比,血小板<50×109L 时可见自发出血,<20×109L时出血明显,<10×109L时出血严重。慢性患者可见血小板形态大而松散,染色较浅;出血时间延长,凝时时间正常,血块收缩不良或不收缩;凝血酶原消耗减少,凝血活酶生成不良。血小板极度减少时,由于缺乏血小板第3因子,可致凝血时间延长,血小板寿命很短。血小板数量减少程度不一,且可有形态异常,如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深。除非大量出血,一般无明显贫血和白细胞减少。

2.骨髓象 出血严重者可见反应性造血功能旺盛。急性病例巨核细胞总数正常或稍高;慢性病人巨核细胞多增高,多在0.2×109L(200/mm3)以上,甚至高达0.9×109L〔正常值(0.025~0.075)×109L〕。巨核细胞分类:原巨核细胞和幼稚巨核细胞百分比正常或稍高;成熟未释放血小板的巨核细胞显著增加,可达80%;而成熟释放血小板的巨核细胞极少见。为了确诊此病而排除白血病或再生障碍性贫血时须进行骨髓检查。

3.血小板抗体检查 主要是血小板表面IgG(PA IgG)增高,阳性率为66%~100%。发同时检测PAIgG、PAIgM、PAIgA可提高检测阳性率。PAIgG增高并非本病特异性改变,在其它免疫性疾病亦可增高。但非免疫性血小板减少性紫癜PAIgG不增高。此外系统观察PAIgG变化对ITP的预后有指导意义。一般在PAIgG下降时血小板才上升,有人报告每个血小板PAIgG量>1.1×10-12g的病例用激素治疗无效,而每个血小板PAIgG量为(0.5~1.0)×10-12g的病例激素疗效好。切脾前如果PAIgG极高亦预示手术效果不好。如激素治疗或切脾手术后PAIgG恢复正常则预后好。如PAIgG持续增高则提示治疗无效。

此外还可测血清中血小板抗体,约54%~57%病人血清中抗体增设。但血清中游离的血小板抗体与血小板表面IgG的阳性率并不平行。

4.血小板寿命缩短 应用同位素51Cr或111In标记血小板输给ITP病人:进行测定,病人血小板寿命明显缩短,甚至只有几小时(1~6小时,正常为8~10天)。应用同伴素体表计数法还可测出血小板阻留和破坏部位(脾、肝、肺、骨髓)。应用血小板粘附与聚集试验等对慢性ITP病人有时可测出血小板功能异常。

5.出凝血检查 出血时间延长,毛细血管脆性试验阳性,血块回缩不良,凝血酶原消耗不良,血小板聚集功能及黏附功能低下。

6.用放射性核素标记血小板方法测定 血小板寿命明显缩短,此项检查对ITP的诊断具有特异性,但由于目前尚缺乏简单易行的检测方法,还不能在临床上广泛应用。

根据病情,临床表现、症状、体征选择B超、X线、CT、MRI、肝肾功能检查。

鉴别

特发性血小板减少性紫癜容易与哪些疾病混淆?

临床常需与以下疾病鉴别:

(1)再生障碍性贫血:表现为发热、贫血、出血三大症状,肝、脾、淋巴结不大,与特发性血小板减少性紫癜伴有贫血者相似,但一般贫血较重,白细胞总数及中性粒细胞多减少,网织红细胞不高。骨髓红、粒系统生血功能减低,巨核细胞减少或极难查见。

(2)急性白血病:ITP特别需与白细胞不增高的白血病鉴别,通过血涂片中可见各期幼稚白细胞及骨髓检查即可确诊。

(3)过敏性紫癜:为对称性出血斑丘疹,以下肢为多见,血小板不少,一般易于鉴别。

(4)红斑性狼疮:早期可表现为血小板减少性紫癜,有怀疑时应检查抗核抗体及狼疮细胞(LEC)可助鉴别。

(5)Wiskortt-Aldrich综合征:除出血及血小板减少外,合并全身广泛湿疹并易于感染,血小板粘附性减低,对ADP、肾上腺素及胶原不发生凝集反应。属性顾隐性遗传性疾病,男婴发病,多于1岁内死亡。

(6)Evans综合征:特点是同时发生自身免疫性血小板减少和溶血性贫血,Coomb´s试验阳性,病情多严重,多数病人经激素或脾切除治疗有效。

(7)血栓性血小板减少性紫癜,见于任何年龄,基本病理改变为嗜酸性物栓塞小动脉,以前认为是血小板栓塞,后经荧光抗体检查证实为纤维蛋白栓塞。这种血管损害可发生在各个器官。临床上表现为血小板减少性出血和溶血性贫血,肝脾肿大,溶血较急者可发热,并有腹痛、恶心、腹泻甚至出现昏迷、惊厥及其他神经系症状。网织红细胞增加,周围血象中出现有核红细胞。血清抗人球蛋白试验一般阴性。可显示肾功能不良,如血尿、蛋白尿、氮质血症、酸中毒。预后严重,肾上腺皮质激素仅有暂时组合缓合作用。

(8)继发性血小板减少性紫癜:严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。各种脾肿大疾病、骨髓受侵犯疾病、化学和药物过敏和中毒(药物可直接破坏血小板或抑制其功能,或与血浆成分合并,形成抗原复合物,继而产生抗体,再由抗原抗体发生过敏反应,破坏血小板。过敏反应开始时可见寒战、发热、头痛及呕吐等)、溶血性贫血均可伴有血小板减少,应仔细检查,找出病因,以与特发性血小板减少性紫癜鉴别。

(9)假性血小板减少 可见于正常人或其他患者,发生率0.09%~0.21%,患者无任何临床出血征象。最常见于EDTA抗凝剂引起血小板的体外聚集(血小板之间、血小板与白细胞之间),导致细胞计数仪的错误识别。引起假性血小板减少的机制是这些个体血浆中存在一种EDTA依赖性凝集素(通常为IgG),在体外抗凝情况下能够识别血小板表面抗原(如GPⅡb/Ⅲa)和(或)中性粒细胞FcγⅢ受体,引起血小板-血小板或血小板-中性粒细胞的聚集。对于那些临床不易解释的血小板减少患者,应该以枸橼酸抗凝血在显微镜下或用血细胞自动计数仪核实血小板数量。

(10)慢性肝病等伴有脾功能亢进 患者有肝脏疾病表现、脾脏肿大等可资鉴别。

(11)骨髓增生异常综合征(MDS) 有些MDS-RA患者早期仅以血小板减少为主要表现,需与ITP鉴别。骨髓检查发现多系造血细胞的病态造血是主要鉴别点。

(12)慢性DIC 患者常存在有某种基础疾病,除了血小板减少外、还会有一些DIC实验室检查(aPTT、PT、纤维蛋白原、D-Dimer等)的异常,不难与ITP鉴别。

(13)药物诱发的血小板减少症 如肝素、喹尼丁、解热镇痛药等有时引起急性血小板减少,也常常是由于免疫机制参与。通过仔细询问用药史和停药后血小板一般能够较快回升,可与ITP鉴别。

关于急性和慢性ITP的鉴别见表1。

并发症

特发性血小板减少性紫癜可以并发哪些疾病?

1、缺铁性贫血:常见青年妇女月经过多者。

2、内脏出血:包括消化道、泌尿道、子宫出血,一般内脏出血情况少见,一旦发生出血,严重者能引起失血性休克,颅内出血者更少见,但为死亡的主要原因。急性ITP患者并发颅内出血者有3%~4%、因颅内出血死亡者占1%。

预防

特发性血小板减少性紫癜应该如何预防?

一、预防:预防感冒,密切观察紫斑的变化,如密度、颜色、大小等,注意体温、神志及出血情况,有助于了解疾病的预后和转归,从而予以及时的处理。避免外伤,出血严重者须绝对卧床休息。慢性患者,可据实际情况,适当参加锻炼,避免七情内伤,保持心情愉快,饮食宜细软,如有消化道出血,应进半流质或流质,忌食烟酒辛辣刺激之物。斑疹病痒者,可用炉甘石洗剂或九华粉洗剂涂擦,注意皮肤卫生,避免抓搔划破皮肤弓随感染。

二、调理:

(一)生活调理

1.发病较急,出血严重者需绝对卧床。缓解期应注意休息,避免过劳,避免外伤。

2.慢性紫癜者,则可根据体力情况,适当进行锻炼。

(二)饮食调理

1.饮食宜软而细。如有消化道出血,应给予半流质或流质饮食,宜凉不宜热.

2.可给蔬菜水果、绿豆汤、莲子粥,忌用发物如鱼、虾、蟹、腥味之食物。

3.有药物过敏史者,应在用药时注意避免使用致敏药物。紫班多有皮肤蓬痒者,可用炉甘石洗剂或九华粉洗剂涂擦。注意皮肤清洁,避免过萨你防抓破感染。

(三)精神调理:调节情绪,避免情绪波动或精神刺激。

治疗

特发性血小板减少性紫癜治疗前的注意事项

(一)治疗

儿童ITP多为急性自限性疾病,80%~90%在病后半年内恢复;而成人ITP常属慢性型,自发缓解者少见。因此,成人ITP的治疗尤为重要。原则上,发病时患者血小板计数在(30~50)×109/L以上时,一般不会有出血危险性,可以不予治疗,仅给予观察和随诊;如果发病时患者血小板计数严重减少(<30×109/L)并伴明显出血,则需紧急和适当处理。

一般疗法:急性病例主要于发病1~2周内出血较重,因此发病初期,应减少活动,避免创伤,尤其是头部外伤,尤其是头部外伤,重度者卧床休息。应积极预防及控制感染,阿司匹林可致出血,亦须避免。给予足量液体和易消化饮食,避免腔粘膜损伤。为减少出血倾向,常给大量维生素C及P。局部出血者压迫止血。一般病例不需给以特殊治疗。若出血严重或疑有颅内出血者,应积极采取各种止血措施。慢性病例出血不重或在缓解期均不需特殊治疗,但应避免外伤,预防感染,有时轻微呼吸道感染即可引起严重复发。对出血严重或久治不愈者应进行如下特殊疗法。

1.糖皮质激素 本药是治疗ITP的首选药物。激素的作用机制是抑制单核巨噬细胞的Fc和C3b受体、从而减少对被覆抗体的血小板的吞噬清除;抑制粒细胞对被覆抗体的血小板的黏附和吞噬;增强毛细血管抵抗力、减低毛细血管通透性;抑制抗血小板抗体的生成;抑制抗原-抗体反应并使结合的抗体游离。剂量:一般患者给予泼尼松(强的松)0.75~1mg/(kg·d),对重症患者可给予泼尼松(强的松)1.5~2mg/(kg·d),用药1~2天后出血症状多可改善,应用3~6周完全缓解率可达90%(血小板>100×109/L),持久的完全缓解率约30%。3~6周之后泼尼松(强的松)逐渐减量直至维持血小板达到安全水平的最低剂量。若减量同时伴血小板数下降,则找出最小治疗量,以维持治疗。症状严重者可用氢化可的松或甲泼尼龙(甲基强的松龙)短期静脉滴注。

因为大多数儿童患者可以自愈,关于儿童型发病初期是否用皮质激素治疗以及能否防止颅内出血仍有争论。有研究报道泼尼松(强的松)并不能使急性ⅡP转为慢性ⅡP的发生率减少、也不能预防颅内出血。尽管如此,伴严重出血的儿童ITP,激素仍为首选的应急药物。

2.达那唑(danazol) 是一种有弱雄激素作用的蛋白合成制剂,作用机制可能是免疫调节,影响单核巨噬细胞Fc受体或T4/T8数量和比例、使抗体生成减少。有效率可达10%~60%,对某些难治病例也可能起效。它与皮质激素合用有协同作用,故采取小剂量泼尼松(强的松)与达那唑同时服用。常用于泼尼松(强的松)治疗奏效、但减量后血小板下降的患者。对老年妇女患者的疗效比年轻人更好些。其原因可能是年轻妇女中雌激素的分泌较多,中和了达那唑的作用,而老年妇女和男子雌激素的分泌较少,因而达那唑的作用更易显现出来。达那唑对部分难治性ITP也有效。剂量为200mg,2~4次/d,疗程2个月以上。其主要副作用是肝功能受损。也可用另一种雄激素司坦醇(康力龙)替代,有相似作用,剂量为2mg,3次/d。

3.其他免疫抑制剂 慢性ITP经皮质激素或脾切除后疗效不佳者、或不宜使用皮质激素而又不适于脾切除的患者,可给予免疫抑制剂治疗。常用药物有长春新碱、环磷酰胺、硫唑嘌呤和环孢素A。对于难治、复发的患者,还可以采用联合化疗方法,如给予COP方案治疗。

(1)长春新碱(VCR):每周1~2mg,静脉推注或静脉点滴8h以上,一般用药后1~2周血小板即回升,但停药后多数复发,因此可以1次/周、每3~6周1个疗程。长春新碱(VCR)长期应用可并发周围神经病、故应间断或短期使用。

(2)环磷酰胺(CTX):口服2mg/(kg·d),或静脉注射400~600mg,每1~2周1次。一般需3~6周才能起效,可间歇给药维持。完全缓解率约25%~40%。环磷酰胺(CTX)与泼尼松(强的松)也有协同作用,二者可联合应用。环磷酰胺(CTX)长期应用,少数患者可诱发肿瘤、应避免之。

(3)硫唑嘌呤(依木兰):剂量2~4mg/kg,口服,一般需治疗数月后才见疗效。该药较为安全。可较长时间维持用药,也可与泼尼松(强的松)合用。但也有引起血小板减少,甚至再生障碍性贫血的报道,应定期追查血象。

(4)环孢素A(CsA):环孢素A是一种作用较强的免疫抑制剂,可能通过干扰T淋巴细胞释放的白介素-2(IL-2)的功能,阻断T淋巴细胞介导的异常免疫反应。Th细胞是环孢素A作用的主要靶细胞。剂量:2.5~5mg/(kg·d),口服,至少用药3个月以上。应注意环孢素A的副作用,常见有胃肠道反应、乏力、肌肉和关节酸痛、震颤、感觉异常、多毛、水肿、齿龈增生、高血压、肝肾功能损害等,一般较轻微、属一过性,停药后可以逆转。其中肾损害是主要的不良反应,应监测血药浓度及肾功能。本药一般作为难治性ITP的后备药物,报道有效率80%左右。

4.丙种免疫球蛋白 静脉输注大剂量人血丙种球蛋白(ⅣIgG)可作为泼尼松(强的松)或脾切除无效,或脾切除术后复发,严重出血的一种急救措施。剂量为0.4g/(kg·d)、连用3~5天,也有用0.05~0.15g/(kg·d)、连用5天,以后每1~2周再用药1次,可以取得较好疗效。治疗后80%以上患者血小板升至>50×109/L者,并能维持数天至数十天。副作用极少,但价格昂贵。人血丙种球蛋白(ⅣIgG)的作用机制尚未完全阐明,较公认的有单核巨噬系统Fc受体封闭学说,另有免疫廓清作用干扰学说及免疫调节学说。

5.脾切除 脾脏是产生抗血小板抗体及破坏被覆抗体的血小板的主要场所。因此,脾切除治疗被认为是仅次于皮质激素的主要治疗方式。脾切除适用于药物不能稳定病情、出血持续存在并威胁生命者,但18岁以下患者一般暂不切脾,因可发生反复感染。术前可先输注血小板或静脉输注人血丙种球蛋白使血小板在较为安全水平,然后进行脾切除。近年来不断有报道用腹腔镜实施脾切除手术,可明显降低手术并发症。多数患者在手术后10天以内血小板上升,有些患者血小板急剧升至1000×109/L以上,但并未增加血栓形成的危险性。脾切除的有效率约为90%、完全缓解约为70%,持久完全缓解率可达45%~60%。术后约10%患者复发,原因可能有副脾未切除(约占10%)、手术时部分脾组织种植、免疫系统的其他部位产生抗血小板抗体等方面。有报道,对于初次糖皮质激素或人血丙种球蛋白(ⅣIgG)治疗有效的患者,脾切除的完全缓解率较高。有些患者脾切除后虽然疗效欠佳,但对皮质激素治疗仍有效且用药剂量有所减少。

6.输注血小板 适用于患者有严重黏膜出血或有颅内出血危及生命时。输入的血小板有效作用时间为1~3天,为达到止血效果,必要时可3天输注1次。但多次输注不同相容抗原的血小板后,患者体内可产生相应的同种抗体、发生血小板输注反应,出现畏寒、发热;输入的血小板也会迅速破坏,使治疗无效。

7.抗Rh(D)抗体 剂量是50~75g/kg、单次用药或间断重复给药。对于Rh(D)(+)患者的有效率可达70%。其机制是诱导轻微的溶血反应,使吞噬细胞对抗体包被的血小板的破坏减少。缺点是对于Rh(D)(-)的患者无效,而且会发生轻微的异源性溶血,约3%患者出现头痛、恶心、寒战和发热。

8.利妥昔单抗(抗CD20单抗;美罗华) 用法为375mg/m2、静脉输注,1次/周、共4周。有报道对于难治性ITP的有效率52%,但价格十分昂贵。作用机制是抑制生成抗血小板自身抗体的异常B淋巴细胞。

9.干扰素α 近年干扰素α也用于治疗成人难治性ITP,取得一定疗效。剂量为每次300万U,每天或隔天皮下注射。有效率42%~84%。其作用机制不清,可能是影响B淋巴细胞功能、进行免疫调节。副作用是有时可导致血小板下降,加重出血。

10.自体造血干细胞移植 Nakamura等报道14例慢性难治性ITP患者(部分患者为Evans综合征),接受纯化CD34 细胞(去T和B淋巴细胞)自体造血干细胞移植,预处理方案为环磷酰胺50mg/(kg·d)、共4天,造血恢复时间平均9天。随诊4年,完全缓解率为42.86%(6/14)、部分缓解率为14.29%(2/14)。

11.其它药物:近年来国内外试用炔羟雄烯异恶唑(达那唑Danazol,DNZ),这一非男性化人工合成雄激素,治疗顽固性慢性ITP患者,即刻效果尚好,维持效果时间较短,故对准备切脾手术而需血小板暂时上升者有一定价值。其作用现认为可调整T细胞的免疫调节功能,从而降低抗体的产生,并可减少巨噬细胞对血小板的消除。

(二)预后

儿童ITP大多为急性型,通常在3周内可以好转,少数患者持续半年左右好转、个别患者迁延不愈而转为慢性型。少数患者恢复后若遇某些感染性疾病则使本病复发。死亡率约1%、多因颅内出血死亡。成人ITP患者易转为慢性,但大多数仍预后良好,死亡率并不比一般人群高。难治性约占9%、死亡的危险系数较正常人群增加4.2倍,出血、感染是其主要死亡原因。

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