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重症肌无力疾病

疾病别名:
获得性自身免疫性重症肌无力,假麻痹性重症肌无力,肌痿,肉痿
就诊科室:
[神经内科] [内科]
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相关症状:

疾病介绍

重症肌无力是重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种横纹肌神经肌肉接头点处传导障碍的自身免疫性疾病,以肌肉易疲劳晨轻暮重、休息或用胆碱酯酶抑制药后减轻为特点。常累及眼外肌、咀嚼肌、吞咽肌和呼吸肌。严重者球麻痹。受累肌肉的分布因人因时而异,而并非某一神经受损时出现的麻痹表现。本病应称为获得性自身免疫性重症肌无力,通常简称重症肌无力。

病因

重症肌无力是由什么原因引起的?

(一)发病原因

1.重症肌无力是一种影响神经肌肉接头传递的自身免疫性疾病,其确切的发病机理目前仍不明确,但是有关该病的研究还是很多的,其中,研究最多的是有关重症肌无力与胸腺的关系,以及乙酰胆碱受体抗体在重症肌无力中的作用,且大量的研究发现,重症肌无力患者神经肌肉接头处突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR)数目减少,受体部位存在抗AchR抗体,且突触后膜上有IgG和C3复合物的沉积。并且证明,血清中的抗AchR 抗体的增高和突触后膜上的沉积所引起的有效的AchR数目的减少,是本病发生的主要原因。而胸腺是AchR抗体产生的主要场所,因此,本病的发生一般与胸腺有密切的关系。所以,调节人体AchR,使之数目增多,化解突触后膜上的沉积,抑制抗AchR抗体的产生是治愈本病的关键。

2.遗传易感性 近年来人类白细胞抗原(HLA)研究显示,MG发病可能与遗传因素有关,根据MG发病年龄、性别、伴发胸腺瘤、AChR-Ab阳性、HLA相关性及治疗反应等综合评定,MG可分为两个亚型:具有HLA-A1、A8、B8、B12和DW3的MG病人多为女性,20~30岁起病,合并胸腺增生,AChR-Ab检出率较低,服用抗胆碱酯酶药疗效差,早期胸腺摘除效果较好;具有HLA-A2、A3的MG病人多为男性,40~50岁发病,多合并胸腺瘤,AChR-Ab检出率较高,皮质类固醇激素疗效好;在国内许贤豪诊治的850例MG病人中,有双胞胎2对(均为姐妹)。

3.近年研究发现,MG与非MHC抗原基因,如T细胞受体(TCR)、免疫球蛋白、细胞因子及凋亡(apoptosis)等基因相关,TCR基因重排不仅与MG相关,且可能与胸腺瘤相关,确定MG病人TCR基因重排方式不仅可为胸腺瘤早期诊断提供帮助,也是MG特异性治疗基础。

4.MG病人外周血单个核细胞(MNC)肾上腺糖皮质激素受体减少,血浆皮质醇水平正常,动物实验提示肾上腺糖皮质激素受体减少易促发EAMG。

(二)发病机制

正常疲劳是肌肉连续收缩释放出Ach数量递减,MG的肌无力或肌肉病态疲劳是NMJ处AchR减少导致传递障碍。Ach与AchR结合后产生足以使肌纤维收缩的终板电位,MG的NMJ由于AchR数目减少及抗体竞争作用,使终板电位不能有效地扩大为肌纤维动作电位,运动终板传递受阻使肌肉收缩力减弱,此变化首先反映在运动频率最高、AchR最少的眼肌和脑神经支配肌肉。

用125I标记的α-银环蛇毒素与人类骨胳肌提取的乙酰胆碱受体结合的复合物,可测得病人血清中抗乙酰胆碱受体抗体,抗体阻滞降解突触后膜受体,使自身抗原(nAchR)活性降低,突触后膜表面积减少。由于神经-肌肉接头传递障碍,因而出现肌无力症状。后期肌纤维变性萎缩,纤维组织取而代之。

Fambrough等(1973)证实MG基本缺陷是NMJ突触后膜上AchR明显缺乏,并在EAMG动物血清中检出AchR-Ab,用免疫荧光法可在突触后膜发现AchR与AchR-Ab及补体的免疫复合物沉积。MG患者肌肉活检切片也发现AchR明显减少,从而确定AchR-Ab的致病性,为MG自身免疫学说提供有力证据。将人类AchR-Ab注入正常动物可使之发病,这些证据可满足自身抗体介导性疾病的诊断标准(Drachman)。约85%的全身型MG及50%的眼肌型MG患者可检出AchR-Ab,MG母亲的新生儿也可发现AchR-Ab,使该抗体成为诊断MG敏感可靠的指标。

MG的自身免疫应答异常尚未阐明,约70%的MG病人胸腺异常,其中10%~15%合并胸腺瘤,50%~60%合并胸腺肥大及淋巴滤泡增生,切除胸腺后病情改善。胸腺为免疫中枢,在重症肌无力发病中起重要作用。不论是上皮细胞(包括肌样细胞),还是胸腺(淋巴)细胞遭到免疫攻击,打破免疫耐受性,发生体液免疫(如nAchR-Ab)和细胞免疫(如致敏T细胞),均引起针对nAchR的自体免疫反应,因而发病。胸腺是T细胞成熟场所,在胸腺中已检出AchR亚单位mRNA,MG患者胸腺源性T细胞及B细胞对AchR应答较外周血同类细胞强。此外,正常及增生的胸腺均含有肌样细胞(myoid cells),该细胞类似横纹肌并载有AchR。在某些特定遗传素质个体,某种病毒具有对载有AchR胸腺肌样细胞趋向性(tropism),可损伤细胞并导致细胞表面AchR构型变化,诱导AchR-Ab形成,也有致肿瘤的潜在危险,可能是约10%的MG患者发生胸腺瘤的原因。MG病人胸腺富含AchR致敏T细胞,IgG型AchR-Ab由抗原特异性T辅助细胞(CD4 )激活,由周围淋巴器官、骨髓及胸腺中浆细胞产生。但胸腺不是AchR-Ab惟一来源,胸腺全部摘除后病人仍可长期存在AchR-Ab,可能通过抗原特异性辅助T细胞刺激外周淋巴细胞产生AchR-Ab。

MG病人可有自然杀伤T细胞(nature killer T-cell,NKT)及其他淋巴细胞表型变化,此种NKT细胞数目及功能异常是否与MG发病有关还不清楚。

MG病人常伴其他自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮、风湿性和类风湿性关节炎、干燥综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺炎及多发性肌炎等,有些MG病人虽不合并自身免疫病,但可检出自身抗体,如抗甲状腺微粒体及球蛋白抗体、抗核抗体、抗胃壁细胞抗体和抗胰岛B细胞抗体等。

MG患者HLA-B8、DR3和DQB1基因型频率较高,提示发病可能与遗传因素也有关。

主要病理改变如下:

MG骨骼肌改变分为凝血性坏死、淋巴溢及炎性纤维变性三个阶段。8%~20%的MG患者发生肌萎缩,常见神经源性和肌源性损害,可见肌纤维直径大小不一的断裂、增殖、核向中央移位、玻璃样变性和结缔组织增生等。

青少年患者肌肉损害发生率较高,约42%,儿童仅为12%。最重要病变发生在运动终板超微结构水平,Engel等(1976)电镜观察本病神经末梢及面积减少,NMJ突触前膜变宽,囊泡数量及所含ACh量为正常范围。突触后膜延长,初级突触间隙由正常的200A°增宽至400~600A°,突触皱褶减少、变浅,表面破碎和皱缩,缺乏次级皱褶,突触间隙可见基底膜样物质聚积,构成神经肌肉传导阻滞基础,称为突触间失神经作用。

约60%的MG患者发生胸腺淋巴样增生(lymph oid hyperplasia),局限于胸腺髓质生发中心,年轻病人出现率高。10%~15%的MG病人合并胸腺瘤,MG合并胸腺瘤病理组织学改变可分为三型:上皮细胞型、淋巴细胞型及混合细胞型(上皮细胞与淋巴细胞),少见胸腺瘤有梭形细胞瘤及霍奇金肉芽肿,各占约1%。胸腺瘤一般为良性。

症状

重症肌无力有哪些表现及如何诊断?

本病可见于任何年龄,我国病人发病年龄以儿童期较多见,20~40岁发病者女性较多,中年以后发病者多为男性,伴有胸腺瘤的较多见。女性病人所生新生儿,其中约10%经过胎盘转输获得烟碱型乙酰胆碱受体抗体(nicotiniacetylcholine receptorantibody,nAchR-Ab)可暂时出现无力症状。少数有家族史。起病隐袭,也有急起暴发者。

1.传统的分型:眼肌型、延髓肌型和全身型。

(1)眼肌型重症肌无力:临床特征是受累骨骼肌肉呈病态疲劳,症状多在下午或傍晚劳累后加重,早晨和休息后减轻,呈规律的晨轻暮重波动性变化。肌无力通常晨轻晚重,亦可多变,后期可处于不全瘫痪状态;全身肌肉并非平均受累,眼外肌最常累及,为早期症状,亦可长期局限于眼肌。轻者睁眼无力,眼睑下垂,呈不对称性分布,额肌代偿性地收缩上提。眼球运动受限,出现斜视和复视,重者眼球固定不动。眼内肌一般不受影响,瞳孔反射多正常。

(2)延髓型(或球型)重症肌无力:面肌、舌肌、咀嚼肌及咽喉肌亦易受累;闭眼不全,额纹及鼻唇沟变平,笑时口角后缩肌比上唇提肌更无力,提唇露齿如怒吼状;咀嚼无力,吞咽困难,舌运动不自如;软腭肌无力,发音呈鼻音;谈话片刻后音调低沉或声嘶。

(3)全身型重症肌无力:颈肌、躯干及四肢肌也可罹病,表现抬头困难,常用手托住头颅;胸闷气短,行走乏力,不能久行;洗脸、梳头、穿衣难于支持;腱反射存在,无感觉障碍;呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难,重症可因呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡。偶心肌受累可突然死亡,平滑肌和膀胱括约肌一般不受累;严重时出现肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端。偶见肌萎缩。

以上分型并非绝然分隔,往往混杂存在,而以某类症状较为突出。本病病程稽延,其间可缓解、复发或恶化。感冒、腹泻、激动、过劳及月经、分娩或手术等常使病情加重,甚至出现危象危及生命。奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素及氨基糖甙类抗生素可加重症状,避免使用。临床检查受累肌易疲劳,持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现;受累肌无力不符合任单一神经、神经根或中枢神经系统病变分布;进展性病例受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常无反射改变 。

临床分型:

1.Osserman分型:

Ⅰ型:眼肌型(15~20%),单纯眼外肌受累。症状主要是单纯眼外肌受累,表现为一侧或双侧上睑下垂,有复视或斜视现象。肾上腺皮质激素治疗有效,预后好。

Ⅱ型:全身型,累及一组以上延髓支配的肌群,病情较I型重,累及颈、项、背部及四肢躯干肌肉群。据其严重程度可分为Ⅱa与Ⅱb型。

ⅡA型:轻度全身型(30%),进展缓慢,无危象,常伴眼外肌受累,无咀嚼、吞咽及构音障碍,下肢无力明显,登楼抬腿无力,无胸闷或呼吸困难等症状。对药物反应好,预后较好。

ⅡB型:中度全身型(25%),骨骼肌和延髓肌严重受累,明显全身无力,生活尚可自理,伴有轻度吞咽困难,时有进流汁不当而呛咳,感觉胸闷,呼吸不畅。

无危象,药物敏感欠佳。

Ⅲ型:重症急进型(15%),症状危重,进展迅速,数周或数月内达到高峰,胸腺瘤高发。可发生危象,药效差,常需气管切开或辅助呼吸,死亡率高。

Ⅳ型:迟发重症型(10%),症状同Ⅲ型,从Ⅰ型发展为ⅡA、ⅡB型,经2年以上进展期,逐渐发展而来。药物治疗差,预后差。

Ⅴ型:肌萎缩型,起病半年出现肌肉萎缩,生活不能自理,吞咽困难,食物误入气管而由鼻孔呛出。口齿不清或伴有胸闷气急。因长期肌无力而出现继发性肌萎缩者不属于此型。病程反复2年以上,常由Ⅰ型或Ⅱ型发展而来。

危象 是指肌无力突然加重,特别是呼吸肌(包括膈肌、肋间肌)以及咽喉肌的严重无力,导致呼吸困难,喉头与气管分泌物增多而无法排出,需排痰或人工呼吸。多在重型肌无力基础上诱发,伴有胸腺瘤者更易发生危象。危象可分为3种:

(1)肌无力危象 为疾病本身肌无力的加重所致,此时胆碱酯酶抑制药往往药量不足,加大药量或静脉注射腾喜龙后肌力好转。常由感冒诱发,也可发生于应用神经-肌肉阻滞药(如链霉素)、大剂量皮质类固醇及胸腺放射治疗或手术后。

(2)胆碱能危象 是由于胆碱酯酶抑制药过量,使Ach免于水解,在突触积聚过多,表现胆碱能毒性反应;肌无力加重、肌束颤动(烟碱样反应,终板膜过度除极化);瞳孔缩小(于自然光线下直径小于2mm)、出汗、唾液增多(毒蕈碱样反应),头痛、精神紧张(中枢神经反应)。注射腾喜龙无力症状不见好转,反而加重。

(3)反拗性危象 对胆碱酯酶抑制药暂时失效,加大剂量无济于事。

2.其他类型:

(1)新生儿MG:约12%MG母亲的新生儿有吸吮困难、哭声无力、肢体瘫痪,待别是呼吸功能不全的典型症状。症状出现在生后48h内,可持续数日至数周,症状进行性改善,直至完全消失。母亲、患儿都能发现AchR—Ab,症状随抗体滴度降低而消失。血浆置换可用于治疗严重呼吸功能不全患儿,呼吸机支持和营养也是治疗的关键。

(2)先天性MG:少见,但症状严重。通常在新生儿期无症状,婴儿期主要症状是眼肌麻痹、肢体无力亦明显,有家族性病史。AchR—Ab阴性,但重复电刺激反应阳性。已知AchR基因突变所产生的离子通道疾病有慢通道综合征和快通道综合征。前者为离子通道开放期异常延长而使其对Ach反应增强,尤使前臂伸肌肌力选择性减弱,奎尼丁有疗效,可使延长的开放期缩短;后者对Ach反应减弱。己知AChR w亚单位的24种突变都是常染色体隐性遗传、造成终板AchR的严重缺失。抗胆碱酯酶药物可能有效。

(3)药源性MG:可发生在用青霉胺治疗类风湿关节炎、硬皮病、肝豆状核变性的患者。临床症状和AchR—Ab滴度与成人型MG相似,停药后症状消失。

诊断依据为部分或全身骨骼肌易疲劳,波动性肌无力,活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重特点,体检无其他神经系统体征,低频重复电刺激波幅递减,胆碱酯酶抑制药治疗有效和对箭毒类药物超敏感等药理学特点,以及血清AchR-Ab增高等。

疾病早期具有诊断意义的体征包括眼睑下垂、复视、说话费力、吞咽困难和轻度肢体肌无力等,脑神经支配肌持续活动后出现疲劳,如凝视天花板可加重眼睑下垂,凝视或阅读2~3min后出现复视,稍事休息后可恢复。诊断困难病例可采用疲劳(Jolly)试验、腾喜龙或新斯的明试验、AchR-Ab测定、神经重复电刺激检查等。

检查


重症肌无力应该做哪些检查?


1.血、尿及脑脊液常规检查均正常。部x线片可见15%的MG患者,尤其是年龄大于40岁者有胸腺瘤,胸部CT可发现除微腺瘤以外的所有胸腺瘤。

2.可疑MG可进行甲状腺功能测定。

3.血清自身抗体谱检查

(1)血清AchR-Ab测定:MG患者AchR-Ab滴度明显增加,国外报道阳性率70%~95%,是一项高度敏感、特异的诊断试验。全身型MG的AChR—Ab阳性率为85%~90%。除了Lambert—Eaton综合征患者或是无临床症状的胸腺瘤患者,或是症状缓解者,一般无假阳性结果。而一些眼肌型思者、胸腺瘤切除后的缓解期患者,甚至有严重症状者,可能测不出抗体。抗体滴度与临床症状也不一致,临床完全缓解的患者其抗体滴度可能很高。肌纤蛋白抗体(肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白抗体)也可见于85%胸腺瘤患者,也是某些胸腺瘤患者的最早表现。血清学异常也有一定意义。抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体患者比正常者多见。

(2)不建议将AchR结合抗体(AchR-binging Ab)作为筛选试验,该抗体或横纹肌自身抗体也见于13%的Lambert-Eaton肌无力综合征病人。

(3)肌纤蛋白(如肌凝蛋白、肌球蛋白、肌动蛋白)抗体见于85%的胸腺瘤患者,是某些胸腺瘤早期表现。

1.肌疲劳试验(Jolly试验) 受累随意肌快速重复收缩,如连续眨眼50次,可见眼裂逐渐变小;令病人仰卧位连续抬头30~40次,可见胸锁乳突肌收缩力逐渐减弱出现抬头无力;举臂动作或眼球向上凝视持续数分钟,若出现暂时性瘫痪或肌无力明显加重,休息后恢复者为阳性;如咀嚼肌力弱可令重复咀嚼动作30次以上,如肌无力加重以至不能咀嚼为疲劳试验阳性。

2.抗胆碱酯酶药(anticholinesterase drugs) 腾喜龙试验和新斯的明试验诊断价值相同,用于MG诊断和各类危象鉴别。

(1)腾喜龙(tensilon)试验:腾喜龙(乙基-2-甲基-3-羟基苯氨氯化物)也称依酚氯铵(edrophonium)。试验前应先对特定脑神经支配肌如提上睑肌和眼外肌进行肌力评估,对肢体肌力进行测量(用握力测定仪),重症患者应检查肺活量。

腾喜龙10mg稀释至1ml,先静脉注射2mg(0.2ml),若无不良反应且45s后肌力无提高,将剩余8mg(0.8ml)约1min缓慢注入。副反应包括轻度毒蕈碱样反应(muscarinic effect),如恶心、呕吐、肠蠕动增强、多汗及多涎等,可事先用阿托品0.8mg皮下注射对抗。结果判定:多数患者注入5mg后症状有所缓解,若为肌无力危象,呼吸肌无力在30~60s内好转,症状缓解仅持续4~5min;若为胆碱能危象会暂时性加重并伴肌束震颤;反拗性危象无反应。判定腾喜龙试验阳性应包括客观的肌收缩力增强、睑下垂和复视等明显减轻或消失。

(2)新斯的明(neostigmine)试验:甲基硫酸酯新斯的明(neostig mine methylsulfate)是人工合成化合物,化学结构与毒扁豆碱相似。该试验有时较腾喜龙试验更可取,因作用时间长,对结果可进行精确和重复的评定。1~1.5mg肌内注射,可提前数分钟或同时肌内注射硫酸阿托品(atropine sulfate)0.8mg(平均0.5~1.0mg),对抗毒蕈碱样副作用及心律不齐。结果判定:通常注射后10~15min症状改善,20min达高峰,持续2~3h,可仔细评估改善程度。注意事项参照腾喜龙试验。

3.肌电图检查 低频(1~5Hz)重复神经电刺激(repetitive nerve stimulation,RNS):是常用的神经肌肉传导生理检查,是检测NMJ疾病最常用方法。2~3Hz低频重复电刺激周围神经引起支配肌肉动作电位迅速降低,由于NMJs局部Ach消耗,导致EPPs降低。

4.病理学检查 诊断困难的病人可作肌肉活检,电镜下观察NMJ,根据突触后膜皱褶减少、变平坦及AchR数目减少等可确诊MG。


鉴别

重症肌无力容易与哪些疾病混淆?


1.肌无力综合征(Lambert-Eaton syndrome) 50岁以上男性患者居多,约2/3伴发癌肿,以小细胞型肺癌最多见;主要是四肢近端的躯干肌肉无力,下肢症状重于上肢;消瘦和易疲劳,行动缓慢。肌肉在活动后即感到疲劳,但如继续进行收缩则肌力反而可暂时改善;偶见眼外肌和延髓支配肌肉受累;约1/2病例有四肢感觉异常、口腔干燥、阳萎;阳碱酯酶抑制剂对治疗无效。腱反射减弱但无肌萎缩现象。而重症肌无力40岁以下女性多见;常伴胸腺肿瘤;全身肌肉均可受累,以活动最多的肌肉受累最早;肌无力晨轻午重,活动后加重,休息后减轻或消失;腱反射通常不受影响;胆碱酯酶抑制剂治疗有效。鉴别要点见表1。


2.MG合并甲状腺毒症(thyrotoxicosis) 有作者认为MG与甲状腺毒症有关,甲状腺毒症眼肌麻痹通常根据眼球突出(早期不明显)和对新斯的明无反应来判断。

3.红斑狼疮和多发性肌炎 无眼外肌麻痹,但MG可与自身免疫病并存。

4.神经症患者主诉肌无力实际是易疲劳,可自述复视(疲倦时短暂症状)及喉缩紧感(癔症球),但无睑下垂、斜视等。反之,MG也可误诊为神经症或癔症。

5.进行性眼外肌瘫痪及先天性肌无力状态也可误诊为MG,前两者提上睑肌等眼外肌为永久性损伤,对新斯的明无反应。另一种可能是对抗胆碱酯酶药无反应,错误地排除MG,须注意对其他肌肉进行肌电图检查。

6.MG患者无睑下垂或斜视,但构音障碍可误诊为MS、多发性肌炎、包涵体肌炎、脑卒中、运动神经元病及其他神经疾病,应注意鉴别。

7.进行性肌营养不良眼咽肩带肌型及Guillain-Barré综合征Fisher变异型早期,可有睑下垂,但Fisher型腱反射消失或出现共济失调,EMG检查可鉴别。

8.肉毒中毒(botulism)作用于突触前膜,导致NMJ传递障碍及骨骼肌瘫痪,用腾喜龙或新斯的明后症状改善,易与肌无力危象混淆。早期表现视力模糊、复视、上睑下垂、斜视及眼肌瘫痪等,可误诊为MG。肉毒中毒通常瞳孔散大,光反应消失,迅速出现延髓肌、躯干肌及肢体肌受累。

9.有机磷杀虫剂中毒及蛇咬伤均可引起胆碱能危象,但有明确中毒史、蛇咬伤史,可资鉴别。

10.进行性肌营养不良症眼肌型(Kiloh-Nevin型)多在青壮年发病,起病隐袭,病情无波动,主要侵犯眼外肌,严重时眼球固定;家族史、血清肌酶谱和肌活检等可鉴别。


并发症

重症肌无力可以并发哪些疾病?


由于肌无力病者因呼吸、吞咽困难而不能维持基本生活、生命体征时,称为肌无力危象。发生率约占肌无力总数的9.8%~26.7%。

根据肌无力危象发生的原因可分为3种类型:肌无力性危象、胆碱能性危象和反拗性危象。

1.肌无力性危象系由疾病发展和抗胆碱酯酶药物不足所引起。临床表现吞咽、咳嗽不能,呼吸窘迫、困难乃至停止的严重状况。体检可见瞳孔扩大,浑身出汗、腹胀、肠鸣音正常和新斯的明注射后症状好转等特点。

2.胆碱能性危象约占危象例数的1.0%~6.0%,由于抗胆碱酯酶过量所引起。除肌无力的共同特点外,病者瞳孔缩小,浑身出汗,肌肉跳动,肠鸣音亢进,肌注新斯的明后症状加重等特征。

3.反拗性危象是由感染、中毒和电解质紊乱所引起,应用抗胆碱酯酶药物后可暂时减轻,继之又加重的临界状态。

重症肌无力可伴有其他疾病,如胸腺瘤、其次为甲状腺功能亢进,少数可伴有类风湿关节炎、红斑狼疮和自体溶血性贫血等。


预防


重症肌无力应该如何预防?


增强体质要注意以下几个方面:

1.振奋精神,保持情志舒畅

精神情志活动与人体的生理变化有密切关系,精志舒畅,精神愉快,则气机畅通,气血调和,脏腑功能协调,正气旺盛,不易发生,即使发生,也能很快恢复;相反,若情志不畅,精神抑郁,则可使气机逆乱,阴阳气血失调,脏腑功能失常,正气减弱,从而发生。临床上本病的发生往往与患者长期精神紧张或过份思虑,悲伤等情志变化有关,如果在恢复期间,患者情志波动常可引起病情发展或恶化,因此患者在治疗及恢复过程中,一定要注意精神调养,保持思想上安定清净,不贪欲妄想,使真气和顺,精神内守,只有这样才能使本病早日康复。

2.合理,切勿偏嗜

合理的和充足的是保证人体生长发育的必要条件。“五味入口,藏于胃,以养五藏气”。不足即缺少,影响气血生化,则导致体质虚弱,相反,过量又可损伤脾胃,日久导致体质下降,因此,肌无力患者在上要荤素搭配,粗粮细粮搭配,儿童一定要纠下不良习惯,这样才能使患者体质增强,正气旺盛,使本病尽快康复。

3.劳逸结合,起居有常

肌无力的发病与过度劳累有很大关系,该病患者往往与劳累过度,用眼过度,日夜操劳,或因奔波而起居失常,耗伤气血,体质下降外邪乘虚而入导致本病发生和发展,因此本病患者在恢复过程中,一定要起居有常,劳逸结合,只有这样才能配合药物治疗,逐步增台体质,早日恢复。

4.对诊断明确的患者,凡能影响神经肌肉传导功能的药物应避免应用,如:氨基糖甙类抗生素——链霉素、卡那霉素及庆大霉素等,多肽类多黏菌素、四环素类——金霉素、土霉素,以及降低肌膜兴奋性类药物——奎宁、奎尼丁、普罗卡因等。此外禁用心得安、苯妥英钠及青霉胺等。


治疗

重症肌无力治疗前的注意事项


(一)治疗

1.治疗方案

(1)首选方案:胸腺摘除,若术后病情明显恶化,可辅以血浆交换、大剂量免疫球蛋白、肾上腺皮质类固醇及胆碱酯酶抑制药等治疗。

(2)次选方案:病情严重不能胸腺摘除者可用血浆交换或大剂量免疫球蛋白治疗,配合肾上腺皮质类固醇,逐渐过渡到单用皮质类固醇,病情好转且稳定2个月后行胸腺摘除,术后维持原剂量2个月,再缓慢减量2~4年,至停用。

(3)三选方案:不能或拒绝胸腺摘除的MG病人,危重者首选血浆交换或大剂量免疫球蛋白,非危重者首选皮质类固醇治疗,在皮质类固醇减量过程中,可适量加用硫唑嘌呤等其他免疫抑制药,减少或减轻反跳现象。

(4)四选方案:拒绝或不能作胸腺摘除,又拒绝或不能耐受皮质类固醇治疗的MG病人,可用环磷酰胺等免疫抑制药治疗。

2.主要治疗方法

(1)胆碱酯酶抑制药:常用新斯的明、溴吡斯的明、安贝氯胺(酶抑宁)。溴吡斯的明最常用,副作用较小,成人起始量60mg口服,每4h1次。可根据临床表现增加剂量,若病人有饮食困难可在饭前30min服药,如病人晨起行走困难,可在起床前服长效溴吡斯的明180mg。其毒蕈碱样副作用表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小利出汗等,预先给予阿托品0.4mg可缓解其毒蕈碱症状,但阿托品过量可引起精神症状。无证据表明两药合用比单药治疗效果更好。虽然抗胆碱能药物疗效较好,但有局限件,如眼肌型MG用药后眼睑下垂可改善,但有些患者复视常持续存在;全身型MG可明显改善症状,但难以消除。此类药物能抑制胆碱酯酶活力,使Ach免于水解,可改善神经肌肉递质的传递,使肌力暂时好转,为有效的对症疗法。通常用吡啶斯的明(pyridostigmine)60~120mg, 3~4次/d,在餐前半小时服药。从小剂量开始,逐步加量,调至肌力好转,能够维持进食和起居活动为宜,避免药物过量。为缓解腹痛、流涎等副作用,可同时服少量阿托品。此外,应防止长期滥用胆碱酯酶抑制药,以免阻碍nAchR的修复。

(2)免疫抑制药:

①皮质类固醇:对T细胞抑制作用较强。抑制胸腺生发中心形成,减少nAchR-Ab的合成。适用于各型MG,眼肌型患儿显效快而明显,但每于感冒时复发。也可用于胸腺瘤手术前后。肾上腺皮质类固醇类通常对所有年龄的中至重度MG病人,特别是40岁以上的中年人,不论其是否做过胸腺切除,都较为有效而安全,常同时合用抗胆碱酯酶药。常用于胸腺切除术的术前处理,或因手术疗效出现较晚,胸腺切除术后的过渡期也可使用。用此疗法的病人应摄入高蛋白、低糖,并补充含钾丰富的饮食,必要时需服用制酸药。目前采用的治疗方法有3种; ① 大剂量递减隔日疗法:隔日服泼尼松60~80mg/d开始,症状改善多在1个月内出现,常于数月后疗效达到高峰,此时可逐渐减少剂量,直至隔日服20~40mg/d的维持量。维持量的选择标准是不引起症状恶化的最少剂量。②小剂量递增隔日疗法:隔日服泼尼松20mg/d开始,每周递增10mg,直至隔日服70~80mg/d或取得明显疗效为止;该法病情改善速度减慢,最大疗效常见于用药后5个月;使病情加重的几率较少,但病情恶化的日期可能推迟,使医生和患者的警惕性削弱,故较推崇大剂量隔日疗法。 ③ 大剂量冲击疗法:大剂量隔日疗法不能缓解或反复发生危象的病例,可试用甲泼尼龙1000mg/d,连用3d的冲击疗法。经验表明1个疗程常不能取得满意的效果,隔2周还可以再重复1个疗程,可进行2~3个疗程。用药剂量、间隔时间及疗程次数、均应根据病人的具体情况做个体化处理。皮质类固醇类的副作用如库欣综合征、高血压、糖尿病、胃溃疡、白内障、骨质疏松和戒断综合征等亦不容忽视。

②细胞毒性药物:对皮质类固醇类药治疗无效或合并有胸腺瘤的病人,可采用细胞毒性药物治疗。环磷酰胺(CTX)对B细胞抑制较显著。成人常用量为100 mg/d。对反复发生危象者静滴200~400mg/d,总量10g左右有效。胸腺瘤切除术后疗效不佳者,可联合化疗:环磷酰胺800mg/m2、阿霉素50mg/m2、长春新碱1.4mg/m2,还可加用泼尼松40mg/m2,每3~4周为一周期,有的获显著疗效。须注意毒副作用及血象。硫唑嘌呤(AZA)抑制CD4 T细胞,一般8周以后显效。

(3)血浆置换:血浆置换或常用于胸腺切除术病人的术前处理、以避免或改善术后呼吸危象。一般术前置换体内5%的血以保证患者经得起手术;也用于其他类型的危象,绝大多数患者症状都有程度不等的改善,可持续数天或数月。该法虽安全,但费用昂贵。

(4)免疫球蛋白: 0.4g /(kg·d)静脉滴注,连用5d疗法,用于各种类型的危象。副作用有头痛、无菌性脑膜炎、感冒样症状,l~2d内症状可缓解。该法比血浆置换疗法简单易行,该两种疗法在病情加重时都对使用。

(5)免疫抑制剂:激素治疗半年内无改善,应考虑选用硫唑嘌呤或环磷酰胺。成人硫唑嘌呤的初始剂量为1~2mg/(kg·d),维持量为3mg/(kg·d),与食物一起服用以防恶心。应注意其骨髓抑制和感染的易感性,应定期检查血象,—旦白细胞低于3×109/L即停用,还应注意肝、肾功能。

(6)胸腺放射治疗或胸腺切除术:针对胸腺放疗或手术切除,能直接抑制或清除胸腺中自体免疫应答的策源地及肿瘤病灶。迄今胸腺放疗还是对MG一种确实有效的治疗方法,被称为“非手术的手术治疗”。适用于药物疗效不佳、易复发病人,巨大或多个胸腺瘤无法手术者,或恶性肿瘤术后可追加此治疗。常用剂量为40~50Gy,采用60钴(60Co)、直线加速器及电子束照射,疗效较稳定。

胸腺切除术:胸腺切除仍然是MG的基本疗法,适用于全身型MG、药效不佳或多次出现危象病人。发病3~5年的中年女性病人疗效甚佳。伴有胸腺瘤的各型MG病人,手术切除疗效虽较差,仍应尽可能争取手术切除病灶。Blalock等对20例重症肌无力病人施行胸腺切除术总结发现,重症肌无力病人施行胸腺切除术是治疗重症肌无力的重要治疗手段。手术治疗在症状控制较非手术治疗有明显优越性。大多数作者认为内科治疗无效,或用药物治疗出现不良的副作用,而受到限制时,再施行胸腺切除术。亦有作者(Jaretzki等1988,Cop-per等1988)主张在早期就施行手术,病程越短手术效果越好。由于重症病例、抵抗能力差的患者手术风险高,需要规范围手术期处理来降低手术近期死亡率。

①术前准备及注意事项:除常规术前禁烟、纠正低蛋白血症、贫血外,应用抗胆碱酯酶药物控制症状。术前1个月开始使用皮质类固醇激素,注射人血丙种球蛋白(丙种球蛋白),配合应用血浆置换或过滤重输。所有病人术前须做X线片和CT扫描进行评估,以除外胸腺瘤的存在。尽量避免使用可能干扰神经肌肉间的传导功能而加重肌无力症状的药物如奎尼丁、奎宁、普萘洛尔(心得安)、多粘菌素、四环素类抗生素、氨基苷糖类抗生素;麻醉药乙醚,肌松剂包括筒箭毒碱(箭毒);避免使用中枢神经抑制药如吗啡等。术前常规检查AchRab、PsMab和CAEab。

②麻醉:首选全身麻醉,因手术可能损伤胸膜而进入胸腔。麻醉应用短效巴比妥类药作诱导,再用全身麻醉维持,术中连续监测心电图、血压及血气分析。术中避免使用抗胆碱酯酶药物。

③切口:可经胸骨正中切口或经颈部切口,扩大胸腺切除术可采用上述联合切口。经颈切口辅以电视胸腔镜切除胸腺操作方便,创伤小,术后病发率低,易为病人接受。外科医师大多采用胸骨正中切口,或胸骨部分切开,或胸骨第4肋间横切口。许多报道认为胸腺切除治疗重症肌无力的疗效与彻底切除胸腺组织有一定的相关。由于异位及迷走胸腺可广泛分布于纵隔脂肪之中,故认为清扫颈部和纵隔脂肪以清除异位胸腺组织可提高远期疗效。常见异位胸腺如下图所示: (图1)。


④手术方法:

A.经胸骨胸腺切除术:取平卧位或低半卧位,经胸骨正中即自胸骨柄至第4肋水平,锯开胸骨,必要时也可做全胸骨切开。对巨大胸腺瘤,二次手术,或肥胖短颈病人,可辅以颈横切口。在胸骨切口两侧涂以骨蜡后,以胸骨牵开器暴露前上纵隔及颈根部。

由于肿瘤多位于切口上部,推开左右胸膜,即可暴露呈灰白淡红色胸腺与周围的纵隔黄色脂肪明显不同。自一侧胸腺下极锐性向上解剖分离,在胸骨甲状肌下面先确认颈深筋膜的纵隔延伸,分离过程中要遇左、右与中间胸腺动脉后结扎切断。向侧方游离避开膈神经,否则会造成术后膈麻痹。分离切断1~2支引流入左无名静脉下方的胸腺静脉。一侧或两侧的胸腺上极偶可进入无名静脉的后方,两侧上极顶端,常有来自甲状腺下动脉的动脉分支,注意勿损伤,避免误伤下甲状旁腺。仔细检查纵隔有无异位胸腺或残余胸腺,研究证明自颈部至膈肌的脂肪组织中可能存在微小的胸腺瘤或增生的胸腺组织,手术时要一并清除。

彻底止血尤其注意胸骨前后膜和胸骨断面的出血。于前纵隔最低位置放置引流管,胸膜部分切除无法修补的适当扩大胸膜缺口改为胸腔引流。不锈钢丝固定劈开的胸骨,勿损伤胸骨两侧的内乳动脉,钢丝穿过胸骨部位的出血可电凝止血。注意围绕的钢丝残端置于合适位置,以免术后造成病人不适,分层缝合骨膜、胸大肌筋膜和皮肤。

B.经颈部胸腺切除术:现多辅以电视胸腔镜切除胸腺。取仰卧位,两肩抬高,头稍后仰。取胸骨上窝2cm为中点沿皮折行弧形切口,两侧达胸锁乳突肌。在颈阔肌平面下游离皮瓣,上至甲状腺水平,下达胸骨水平。正中分开条状肌,在胸骨甲状肌下即可见到胸腺。结扎切断甲状腺下静脉后即可见到胸腺的左上极。留结扎线作牵引。以同法解剖右上极,并在切断前结扎,将两极充分游离至胸骨切迹水平,前方血管即无名静脉。将胸腺从胸骨后壁游离,将两上极向上牵拉时,即可见到胸腺静脉,给予结扎切断。先游离胸腺的右侧方,随向下延伸至右下极。将胸腺与主动脉与心包前方游离,最后游离左下极及其尾端,该部常向下延伸至主动脉肺窗。全部游离胸腺后,将胸腺连同前纵隔脂肪全部切除,置管引流纵隔后,逐层缝合切口。缝合颈阔肌后拔除引流管,充分扩肺,如此虽一侧或两侧胸膜有小破裂,亦不必置胸管引流。

⑤术后处理:术后病人未清醒要留置气管插管返回病房并进行呼吸监护,清除呼吸道分泌物,如3~5天内不能撤除辅助呼吸,应做气管切开,置胃管进食和药物治疗;病人清醒咽喉肌肉恢复正常即:能自主呼吸、咳嗽,血气分析各项指标显示呼吸功能正常时可拔除气管插管,鼓励病人咳嗽、咳痰,加强护理。

重症肌无力病人由于手术创伤,免疫功能改变及术后对敏感性改变,会引起肌无力症状的加重或出现蕈毒碱样反应,术后继续抗胆碱酯酶药物治疗。剂量根据病情调整。术前已加服泼尼松的病人,术后仅用激素类药物,口服或静脉给药。直到最后症状消失后停药。如果术中发现胸腺瘤者,术中发现周围组织浸润,术后症状不稳定的患者,术后要常规放疗前纵隔区。

⑥手术效果:术后早期效果良好,病死率为0%~2%,关于病人年龄、性别、疾病分类等因素对手术效果的影响,临床资料报道:一般认为重症肌无力伴有胸腺瘤者,其手术效果不如无瘤存在者;年轻女性伴发胸腺肥大或增生的Ⅱ型重症肌无力病人手术效果较好;术前乙酰胆碱受体抗体滴度较高而术后下降至正常水平以下者效果较佳。由于重症肌无力病变范围很难分期,无法对药物治疗、血浆置换、胸腺放疗和胸腺切除进行比较和评价。

(7)其他治疗:除以上常用疗法外,尚有经皮穿刺胸腺微波介入、血浆交换或净化、丙种球蛋白大剂量静脉注射免疫吸附和抗CD4 -McAb等治疗。MG按中医辩证认为属脾肾虚损,常以补中益气汤为基本治法,重用黄芪。

(8)危象的处理:须紧急抢救。首先保持呼吸道通畅,维持有效呼吸。呼吸肌麻痹轻者,鼓励咳痰、吸氧、或俯卧、头放低、胸外加压人工呼吸。若呼吸和咳痰严重无力、痰多,宜及早气管插管或切开气管,进行人工呼吸和吸痰。检查原胆碱酯酶抑制药的剂量和用药时间,注意用药不足或过量。针对不同类型的危象,给予相应药物治疗:如对肌无力危象,先肌内注射新斯的明1mg,然后根据病情,每隔0.5~1小时注射0.5~1mg。少量多次用药可以避免发生胆碱能危象。若肌无力反而加重,则表明已发生胆碱能危象,立即停用胆碱酯酶抑制药,可静脉注射阿托品1~2 mg。对反拗性危象,宜停止以上用药,静脉输入地塞米松或甲基氢化泼尼松琥珀酸钠500 mg,1次/d,连续6天,可使肌肉运动终板功能恢复,以后恢复重新确定胆碱酯酶抑制药用量。危象多由感染引起,可给予青霉素等抗感染药物。重症肌无力可并发心功能损害,还应注意稳定血压。

潘铁成等提出重症肌无力治疗基本观点如下:

①眼肌型。尤其是儿童患者,宜选用泼尼松“中剂量冲击、小剂量维持”疗法。

②延髓肌型。宜首选AChEI和皮质类固醇激素治疗。

③眼肌型和延髓肌型患者。使用皮质类固醇激素或吡啶斯的明治疗后症状有反复,效果逐渐减效时,宜选用其他免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤或环孢素等。

④眼肌型或全身型患者。上述治疗效果欠佳,而又有条件者,可使用大剂量人血丙种球蛋白(丙种球蛋白)静脉滴注疗法。

⑤对于危象(尤其是肌无力危象伴有胆碱能危象)、胸腺手术前准备、胸腺切除后症状明显加重者或全身型药物治疗效果不好者,可选用血浆交换疗法。

⑥全身型药物治疗效果不佳或胸腺瘤不能手术者可选用胸腺放疗。

⑦对有胸腺瘤、其他类型的胸腺病变或全身型MG患者药物治疗逐渐减效者。均可选用胸腺切除术(均须按规范进行围手术期处理)。

⑧胸腺瘤不能承受手术或不宜手术者,可选用胸腺X刀治疗。

⑨所有MG患者包括胸腺术后,为了提高疗效、减少激素用量、预防复发和巩固治疗效果,可加用中药(如:扶正强筋片)辅助治疗。

(二)预后

不同临床类型,以及个体对治疗的不同反应与差异,预后大不相同。反复出现危象或合并胸腺瘤者,预后较差。

临床疗效分级:

1.临床痊愈 病人临床症状、体征消失,能参与正常生活、学习和工作,停用MG治疗药物,3年以上无复发者。

2.临床近期痊愈 临床症状、体征消失,能正常生活、学习和工作,停用MG治疗药物或减量3/4以上,1月以上无复发者。

3.显效 临床症状、体征明显好转,患者能自理生活,坚持学习或从事轻微工作,MG治疗药物减量1/2以上,1个月以上无复发者。

4.好转 临床症状、体征好转,病人生活自理能力有改善,MG治疗药物减量1/4以上,1个月以上无复发者。

5.无效 病人临床症状、体征无好转,甚至恶化者。


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