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硬皮病疾病

疾病别名:
痹症,胶原沉着病,皮痹,系统性硬化症,血痹,进行性全身性硬化症
就诊科室:
[皮肤科] [皮肤性病科] [内科] [风湿免疫内科]
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疾病介绍

硬皮病(scleroderma),是以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官结缔组织纤维化、硬化及萎缩为特点的结缔组织病,其主要特点为皮肤、滑膜、骨骼肌、血管和食道出现纤维化或硬化。有些内脏器官,如肺、心脏、肾脏和大小动脉也可有类似的病变。有些病人只发生皮肤硬化,称为局限性硬皮病;而有些病人还同时发生心、肺、胃肠和肾等内脏纤维化和硬化,这种情况被称为系统性硬皮病,往往病情严重,预后较差。本病在结缔组织病中仅次于红斑狼疮而居第二位。患者以女性较多,女性与男性之比约为3∶1。发病年龄以20~50岁多见。生育年龄的妇女发病最为多见,儿童、老人也可发病。有报道矿工和接触硅的工人得硬皮病的病人较多。

病因

硬皮病是由什么原因引起的?


(一)发病原因


尚不清楚,归纳起来涉及以下几个方面:


(一)遗传因素 根据部分患者有明显家族史,在重症患者中HLA-B8发生率增加及患者亲属中有染色体异常,认为遗传类型的特征可能在X染色体的显性等位基因上。


(二)感染因素 不少患者发病前常有急性感染,包括咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。


(三)结缔组织代谢异常 患者显示广泛的结缔组织病变,皮肤中胶原含量明显增多,在病毒活期皮肤损害内存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链。对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高。


(四)血管异常 患者多有雷诺现象,不仅限于肢端,也发生于内脏血管;组织病理显示皮损及内脏多可有小血管(动脉)挛缩及内膜增生,故有人认为本病是一种原发性血管病,但由于血管病变并非在所有患者中都能见到,故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。


(五)免疫异常 这是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体(如抗核抗体、抗DNA抗体、抗ssRNA抗体、抗硬皮病皮肤提取液的抗体等);患者体内B细胞数增多,体液免疫明显增强,在系统型患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上,多数患者有高丙球蛋白血症;部分病例常与红斑狼疮、皮肌炎、类风湿性关节炎、干燥综合征或桥本氏甲状腺炎并发。目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。


(二)发病机制


1.发病机制


(1)血管损伤学说:雷诺现象常为SSc的早期表现,这就说明早期病变是明显的血管损伤,不仅发生在指(趾)末端,也可发生于内脏器官。最近有人认为SSc是血管内皮细胞反复损害的结果,内皮细胞损害引起毛细血管通透性改变,小动脉壁损伤导致血小板聚集和内皮细胞增生。内皮细胞损害多样性,有肿胀、增生,继之血栓形成造成管腔变窄,组织缺血。这些血管病变见于皮肤、骨骼肌、消化道、肺、心、肾及脑等多系统血管。本病早期虽有显著的血管病变,但在血管壁很少找到免疫球蛋白、补体和免疫复合物,所以也说明内皮损伤是本病发生的基础。


(2)免疫学说:本病与系统性红斑狼疮、皮肌炎、舍格伦综合征、类风湿关节炎等自身免疫性疾病常同时或先后并存,此外病程中常可发生特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性贫血等。本病在血清中存在多种自身抗体,且往往存在多细胞株高丙种球蛋白血症、免疫复合物等,提示为自身免疫性疾病。这些自身抗体包括:Scl-70又称抗局部异构酶Ⅰ抗体,抗着丝点抗体、抗核仁抗体(包括对不同核仁成分)、抗PM/SSc抗体等等,这些自身抗体的作用机制尚不是很清楚,但其相应的靶抗原都是细胞核代谢的重要成分,因此有人提出本病是由于分子模拟所致。T淋巴细胞在SSc的周围循环和组织中也有明显异常。在周围血中T细胞减少,T辅助淋巴细胞与抑制T细胞比值升高;皮肤真皮层淋巴细胞主要为T辅助淋巴细胞,局部分离出的淋巴细胞经刺激后可以出现能活化皮肤成纤维细胞的细胞因子。总之,本病中有明显的体液免疫异常和细胞免疫异常。


(3)纤维异常增生:本病的皮肤和内脏器官广泛纤维化,是由于新合成的胶原代替了大多数或全部的皮下组织,因此使皮肤绷紧和硬化。从SSc病人的皮肤分离出来的成纤维细胞的某些亚型在培养中可以合成过量的胶原(以Ⅰ、Ⅲ型为主)、糖蛋白等。实验还证明局部胶原分解减少。目前研究表明TGF-B(生长转化因子)不仅可直接刺激而且还分泌PDGF-β(血小板源性生长因子)间接刺激成纤维细胞的生长。


2.病理 SSc的主要病理改变是结缔组织炎性细胞浸润、血管内膜增生、血管闭塞、纤维组织增生与硬化萎缩。皮肤病变初期(炎症期),真皮层间质水肿,胶原纤维分离,小血管周围淋巴细胞浸润,血管壁水肿,弹力纤维断裂。此后,血管周围炎性细胞浸润消退,胶原肿胀,小血管纤维周围酸性黏多糖及其胶原增加。至后期(硬化期),胶原纤维均质化,与表皮平行的胶原纤维束增加,胶原纤维增生,并向深部扩展。小血管壁增厚,管腔变小,以至闭塞。晚期继续发生改变,导致表皮及附属器萎缩,钙盐沉着,筋膜肌肉硬化萎缩等。


内脏病变与皮肤病变基本一致。呈多系统性硬化:平滑肌(包括食管肌纤维束)呈均一性硬化和萎缩,肠壁肌、心肌也发生广泛萎缩和纤维变性;心内膜、心包膜发生纤维样蛋白变性、炎症浸润及胶原增生;肺间质及肺泡广泛纤维化,并有囊性变;肺小动脉壁增厚,肺泡与微血管基底膜增厚;肾小叶间动脉内膜增生,肾小球基底膜增厚,纤维蛋白样坏死。严重时可见肾小球硬化和肾皮质梗死;甲状腺也可出现间质萎缩与纤维变性等。


3.中医病因病机 本病的病因主要是先天不足,脾肾阳虚,或外感湿热,湿重于热,湿邪伤阳,或内有沉寒痼冷,或卫外不固,外感风寒湿邪,邪阻卫阳,邪阻脉络,而导致营卫不和,气血不通,进则累及脏腑失调,阳气虚衰,又可产生痰凝水聚等病理产物。


(1)风寒阻络:先天禀赋不足,卫气不固,风寒外袭,伤于肺卫,阻于脉络,营卫不和,脉络不通,则可出现身痛、肢肿、皮硬、咳嗽、咳痰等。


(2)脾肾阳虚,寒凝血瘀:风寒外袭,或先天禀赋不足,脾肾阳虚,或劳伤过度,阳气虚衰,寒从内生,寒则收引,寒则凝滞,血流不通,收引则经脉气血不畅,故可导致血瘀,络脉受阻,则四末发凉,皮肤遇冷变白变紫,皮硬不仁,甚则肌肉及皮肤失养而肌瘦皮薄,毛发脱落,色素沉着。


(3)痰浊阻络:寒邪伤肺,肺卫受损,肺气不宣,津液难输,聚而为痰;或脾肾阳虚,化浊不能而痰浊内蕴。若此痰浊阻于皮肤脉络,筋脉皮肤失养,则可发生本病。


(4)气滞血瘀:郁怒日久,情志不舒,可导致气滞血瘀,血瘀阻络使气血不能养肤泽毛,故皮肤失荣而变硬变薄,皮肤变硬则张口困难,气郁不能运血达于四末则肢冷,身痛,甚则筋脉挛急。


(5)湿热阻络:初起外感湿热,湿重于热,湿邪损伤阳气,逐渐出现温煦不足皮肤发紧,所以关节由红肿变为白肿,为本病另一种情况之初起。


本病初起病邪在表,但邪留日久阻碍气机,血流不畅,渐使肺、脾、肾受累,开始以湿热、寒凝、脉络瘀滞为主,进则阳损及阴,阴损及阳,可成劳损。损及脏腑者,病多危笃。

症状

硬皮病有哪些表现及如何诊断?


【临床表现】


1.皮肤表现 早期手、指肿胀,也可累及前臂、足、下肢和面部,但下肢受累较少。肿胀期可持续几星期、几个月,甚至更长时间。水肿为可凹性或不可凹性,可伴有红斑。皮肤病变由肢体远端起始向近端进展。皮肤逐渐变硬、增厚,最后紧贴于皮下组织(硬化期)。


皮肤病变可分为水肿、硬化和萎缩3期。


(1)水肿期(edematous phase):表现为皮肤变厚、绷紧、皱纹消失,呈非凹陷性或可凹陷性水肿,颜色苍白或淡黄,皮温偏低,出汗减少,皮表可出现小的皲裂,指尖脂肪垫消失。在局限型皮肤病变患者早期水肿出现在手指、手背和面部,以后向上肢、颈、肩等处蔓延,弥漫型者则往往由躯干部先发病,然后向周围扩展。此期可持续数月。



(2)硬化期(indurative phase):皮肤增厚变硬,发生纤维化,手指、手背发亮绷紧,早期皮肤可发红,表面有蜡样光泽,不出汗,毛发稀少,皮肤不易捏起。面部皮肤受累时可出现面部绷紧,表情固定,唇变薄,口周出现放射性沟纹,张口困难,鼻端变尖,手指渐变细,末节手指变尖变短。可出现溃疡。可产生手指屈伸受限。胸部紧束感,患处皮肤可发生色素沉着和色素减退,毛发稀少,皮肤改变可局限于手指、足趾、手、足和面部,可向前臂扩展,亦可从胸背部开始,向周围扩展,累及上臂、肩、腹和腿。通常在发病3年内皮损范围和严重程度达高峰。


(3)萎缩期(atrophic phase):皮肤萎缩变薄如羊皮纸样,有时皮下组织及肌肉亦可发生萎缩及硬化,皮纹消失,毛发脱落,皮肤光滑而细薄,紧贴于骨骼,指端及关节处易发生顽固性溃疡,亦可出现毛细血管扩张,以及皮下组织钙化。



以上为硬皮病的典型皮肤损害及过程,除Sine硬皮病无皮肤表现外,其他各型均可出现,这三期之间并没有明显界限,而是渐进的皮肤病变过程。


皮肤受累的测量方法:


对受累皮肤的范围和程度进行定期检测,将有助于确定疾病的分期和判断皮肤病变的进程。改良的Rodnan皮肤厚度积分法是一种简化半定量皮肤评分法。具体方法是:检查者分别捏起以下17个部位的皮肤:面部、前胸、腹部,左、右上臂、左、右前臂、左、右手、左、右手指、左、右大腿、左、右小腿、左、右足。对每一个部位按评分标准进行评分:皮肤厚度正常为0分;皮肤轻度增厚为1分;皮肤明显增厚为2分;皮肤极度增厚为3分。然后再将这17个部位的积分累加。此法比较准确可靠,可用于临床估测病情及进行观察研究。


2.雷诺现象


(1)硬皮病的血管病变:几乎所有硬皮病患者均有雷诺现象,提示血管病变是硬皮病发病的基础。当病人遇冷或情绪激动时,会出现手足指(趾)皮肤毛细血管前动脉和动静脉分流的关闭引起皮肤苍白、继而发绀的变化。刺激结束(转暖)后,血管痉挛解除,皮肤转为潮红,伴麻木、烧灼、刺痛感,通常需10~15min,指(趾)变为正常颜色或呈斑状。


(2)原发性雷诺现象(primary Raynauds phenomenon):雷诺现象分为两类:原发性(特发性)雷诺现象,也叫雷诺病(Raynauds disease)和继发性雷诺现象(secondary Raynauds phenomenon)。前者病因不明,后者则继发于某些疾病或已知原因的血管痉挛。


对普通人群的调查显示4%~15%的人有雷诺现象的表现,他们中多数人无血管结构的改变或组织缺血性损害(原发性雷诺现象)。有雷诺现象的病人50%为原发性。典型的原发性雷诺现象开始于青少年,20~40岁多见,女性多于男性。原发性雷诺现象患者在其他方面基本正常,症状出现在指(趾),呈对称分布。


对医生而言,重要的问题是要确定雷诺现象是原发的还是硬皮病的首发症状,两者的鉴别见表2。如有雷诺现象者不具有指凹陷、溃疡、坏疽,甲皱毛细血管和血沉正常,抗核抗体阴性,则很少可能为硬皮病。如甲皱毛细血管袢增大和(或)减少和消失,提示患者有结缔组织病如硬皮病。



(3)雷诺现象与硬皮病:硬皮病病人90%有明显雷诺现象,雷诺现象的出现是血管痉挛和指动脉结构异常的表现。与正常人比,硬皮病病人有营养不良,以及在低温环境下经温度调节流向皮肤血流的反应过度。同样在环境转暖时,解除血管收缩,恢复局部血流的反应亦延迟。



3.肌肉、关节及骨病变


(1)肌肉病变:硬皮病患者常表现明显的肌痛、肌无力,这可以是硬皮病最早出现的非特异性症状。晚期还可出现肌肉萎缩。一方面是由于皮肤增厚变硬限制关节的运动功能,造成肌肉失用性萎缩。弥漫型硬皮病这种情况可发生于任何关节,但手指、腕、肘关节较多见。另一方面也与从肌腱向肌肉蔓延的纤维化有关。还有的是继发于药物治疗,如皮质类固醇和青霉胺的使用。当硬皮病与多发性肌炎或皮肌炎重叠时病人可有明显近端肌无力,血清肌酸磷酸激酶(CPK)持续增高。肌电图显示多相电位增加,波幅和时限降低,无插入性应激性和纤维颤动。肌肉组织活检呈炎性改变,炎细胞浸润、肌纤维变性、萎缩或纤维化。



(2)关节炎:关节炎多发生在手指、腕、膝、踝等四肢关节,关节痛亦可以是硬皮病早期出现的非特异性症状。病人常有较明显的关节疼痛和晨僵,疼痛可从关节沿肌腱涉及上臂及小腿部肌肉。腕、踝、肘、膝关节活动时疼痛加重,并可出现较粗糙的摩擦音,这是因腱鞘和邻近组织的纤维化及炎症所致。这种摩擦音多见于弥漫型硬皮病,提示预后不佳。约29%的病人可出现侵蚀性关节病变。


(3)骨病变:X线骨骼检查可发现骨质疏松,骨硬化,骨破坏,骨萎缩,肢端、指丛骨吸收造成指骨变细变短,软组织钙化。关节间隙变窄、骨侵蚀及关节强直较少见。


4.消化系统病变 80%~90%的硬皮病患者可出现消化系统受累。也可是硬皮病的首发症状。


(1)口咽部:开口受限,口腔黏膜干燥、硬化,舌乳头消失,舌肌萎缩,舌不能伸出口外,牙周疾患导致患者咀嚼困难,牙齿脱落及营养不良。一般上咽部功能不受影响,除非纹状的咽肌受累,出现肌炎或神经肌肉病变。此时,食物经口进入食道将有咽下困难,患者吞咽液体食物时出现呛咳,经鼻反流,头、肩前屈均可提示原发性肌病或神经疾患。




(2)食管:80%~90%患者有食管功能异常,常见症状是吞咽困难、食物反流及营养不良。吞咽困难常表现为患者吞咽固体食物后感觉食物在食管某一部位有粘住感,饮水后方可缓解。病人食管蠕动减弱可出现饱胀感以及食物急性嵌塞。


由于病人远端食管的原发性及继发性蠕动减弱或消失,食管下段括约肌压力下降,出现反流性食管炎。病人可有胸骨后烧灼痛、恶心,进餐后或平卧时反流症状加重,在局限型及弥漫型皮肤病变性硬皮病均可出现食管反流及食管炎。


由于固体食物在胃内滞留而延迟排空加重了食管反流并导致饱胀、恶心、呕吐。为避免出现这些症状患者经常减少进食,导致体重下降,营养不良。


食管疾患的并发症包括:食物误吸入肺引起吸入性肺炎,不明原因的咳嗽、声嘶、不典型胸痛、局部念珠菌感染等。


只有当患者有食管蠕动减弱、胃酸排空延迟时,才会出现食管炎,此时可行钡餐检查、内镜检查、食管测压检查以助确定病变的性质和程度。钡餐检查可见食管蠕动减弱或消失、食管扩张,下1/3可见狭窄。内镜检查显示黏膜有不同程度糜烂和变薄,组织病理检查显示食管平滑肌萎缩,由纤维组织所代替,黏膜下层和黏膜固有层纤维化。食管测压检查可显示食管收缩力减弱。


一般有食管病变者常伴有明显的雷诺现象。


(3)胃:较少受累,但患者易有饱胀感,胃窦部血管扩张可以是硬皮病患者胃肠道出血的原因之一。


(4)小肠:由于肠壁纤维化和平滑肌萎缩,导致小肠蠕动异常。通常表现为反复发作的轻度腹痛、腹泻、体重减轻和营养不良。营养不良和腹泻是由于肠内容物滞留,细菌过度繁殖而引起的吸收障碍所致。严重时患者可出现慢性假性梗阻,表现为腹痛、腹胀和呕吐。


在进展性肠病变的患者偶见肠囊性积气,此时肠内气体可胀入肠壁,偶可胀入腹腔,表现很像肠管破裂。


(5)结肠:结肠各段均可受累。硬皮病患者结肠张力下降,少有腹泻,常见便秘、下腹胀及便嵌塞。由于硬皮病患者肠壁肌萎缩,其特有的无症状性广口憩室常发生在横结肠和降结肠部位,若肛门括约肌受累,可出现直肠脱垂和大便失禁。


(6)肝脏:肝脏病变并不常见,但原发性胆汁性肝硬化的出现往往都与CREST综合征有关。


总之,引起硬皮病消化系统病变的主要原因是神经支配的改变、平滑肌的萎缩和黏膜下层的纤维化。硬皮病肠道的最早损害是神经支配的缺陷。这种缺陷类似于继发于微血管病的神经组织缺血性损害。晚期胃肠道平滑肌萎缩和黏膜下层及肌层的纤维化成为主要的病理变化。这种神经缺陷和纤维化共同导致消化道不可逆性功能障碍。


5.肺病变 硬皮病患者肺受累很常见,与心脏受累常相伴出现,是患者的主要死因。最早的症状是活动后气短;后期表现为无痰性干咳。胸痛通常不是由硬皮病性肺病变所引起,而是与骨骼肌肉痛、反流性食管炎、胸膜炎或心包炎有关。硬皮病患者同时存在肺间质纤维化和肺动脉血管病变,但以一种病理改变为主,肺间质纤维化在抗Sc1-70抗体阳性的弥漫型硬皮病患者表现比较明显,且较严重,而肺血管病变及肺动脉高压是CREST综合征患者的主要肺部表现。硬皮病患者病程中亦可出现继发于食管病变而导致的吸入性肺炎,由呼吸肌无力而导致的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反应、气胸、肺动脉高压所致右心衰竭等。


用特异和敏感的方法检测约80%的患者有肺功能异常。绝大部分肺病变并没有明显的临床症状,直到肺纤维化加重,出现肺动脉高压时才表现出症状。此时肺功能检测显示限制性通气障碍,可有肺容积减小[如,用力肺活量(FVC)减少]或一氧化碳弥散量下降,后者可反映气体交换功能受损,由肺间质纤维化或肺血管病变引起,如果其下降低于预定值的40%,或有一氧化碳弥散量快速下降和(或)肺容量快速下降则提示预后不良。


由嗜中性肺泡炎所致的肺间质纤维化可经CT和(或)支气管肺泡灌洗法来检测。X线胸片检查相对不敏感,但如有异常可显示:双侧肺间质纹理增强,肺实质下叶有网状一结节状改变。当存在活动性肺泡炎,经高分辨CT检查,可有“毛玻璃”样改变。支气管肺泡灌洗液检查显示细胞增多。患者可表现为明显的呼吸困难和一氧化碳弥散量降低肺动脉血管病变出现肺动脉高压是硬皮病控制中最棘手的问题,在出现严重的不可逆的肺动脉高压前,临床常很难发现。利用二维超声心动图进行非创性检测有助于早期发现肺动脉高压的存在。


6.心脏病变 可表现为心肌炎、心包炎或心内膜炎,各种心脏病的明显临床征象均提示预后不良。


硬皮病心脏受累的主要症状包括活动后气短、心悸、胸部不适以及心包炎、充血性心力衰竭、肺动脉高压和心律失常所引起的相应临床表现,心脏表现的出现与抗Scl-70抗体或抗RNA多聚酶抗体的存在有关。


硬皮病病人可因肺部损害导致肺源性心脏病,引起右心衰竭。无肺纤维化表现的单纯性肺动脉高压症不多见,几乎仅见于CREST综合征。


用各种检查方法可以估测心脏情况,但需要注意很多心脏症状是由硬皮病的肺部病变所引起,因此需注意心室舒张功能及肺动脉高压是否存在。活动后呼吸困难多继发于硬皮病的肺损害。心悸、胸痛或晕厥可由心律失常或心包疾病所引起。超声心动图或心电监护对诊断很有帮助。有心绞痛者可行血管造影检查以确定有否冠状动脉硬化。心电图检查可显示心脏传导异常及心律失常,若结合24h心电监护检查则更有价值。最常见的心律失常是室性期前收缩(期前收缩)。房性期前收缩(期前收缩)、室上性心动过速、房室或室内传导异常并不多见。弥漫型硬皮病晚期可出现左心室射血分数下降,在病人运动后用放射性核素扫描检查,40%~50%的病人可有异常,15%的病人休息时亦表现异常。超声心动检查发现病人左、右心室功能均有异常,特别是左心室舒张功能异常比较常见。原因不明的运动后气短可能就是舒张功能异常的早期表现。


尸检发现,30%~70%的硬皮病病人有纤维蛋白或纤维粘连性心包炎。30%~40%的病人有小量或大量心包积液。


7.肾脏病变 75%的病人可出现肾脏受累,临床主要表现为高血压、蛋白尿和氮质血症。硬皮病病人最严重的肾脏受损表现是迅速出现的高血压和(或)快速进展的肾功能衰竭,即硬皮病肾脏危象 (scleroderma renal crisis,SRC)。


(1)高血压:在硬皮病病程中有25%的病人出现高血压,这是肾脏受累的表现之一。高血压常以舒张压升高为主。高血压的出现常提示预后不良。


(2)蛋白尿:病人常有间歇性蛋白尿和(或)显微镜下血尿。少数病人表现为大量蛋白尿或肾病综合征,有时蛋白尿和高血压及氮质血症可合并出现,这类病人预后差。


(3)氮质血症:1/4以上病人可出现血尿素氮增高,肌酐清除率下降。出现急性肾功能衰竭时,血尿素氮的升高可比血肌酐升高更为明显,提示肾血流量不足。如同时伴有恶性高血压,病人可表现为少尿性肾衰。硬皮病病人肾功能衰竭并非完全不可逆,经透析及适当的药物治疗后,部分病人肾功能可以恢复。导致肾功能衰竭的常见诱因为心衰、感染、脱水、手术等应激情况。出现肾功能衰竭的病人预后较差。


(4)硬皮病肾脏危象:10%的硬皮病病人可出现肾脏危象,其中80%的肾脏危象出现在发病的头4年内。一般发生在冬季。有肾脏危象的病人可有突发的典型的恶性高血压,表现为头痛、视力下降、抽搐、癫痫发作、意识模糊甚至昏迷等神经系统改变,以及充血性心力衰竭和快速进行性肾功能衰竭。病人常以舒张压增高为主,可出现高血压脑病。伴有视盘水肿、眼底出血和渗出,血浆肾素活性增高。病人亦可出现微血管病性溶血性贫血和血小板减少,此种情况多见于血压正常的肾脏危象病人。出现肾脏危象者常在几周内迅速演变为少尿性肾衰。据报道其发生率为10%~40%,其中大部分病人从出现恶性高血压到死亡仅不到3个月时间。而局限型硬皮病伴抗着丝点抗体阳性者多不发生肾脏危象。


硬皮病病人出现肾脏危象的危险因素包括:弥漫性皮肤病变、新出现的不明原因的贫血、存在抗RNA多聚酶Ⅲ抗体。有人提出大剂量糖皮质激素的使用及小剂量环孢霉素A的应用可促进肾脏危象的出现。而非恶性高血压、尿检查异常、血浆肾素水平增高、抗着丝点抗体及抗拓扑异构酶抗体阳性并非硬皮病肾脏危象的预测指标。


8.其他临床表现


(1)抑郁:50%的硬皮病病人有抑郁表现。其表现的程度与病人的性格特点及所受到的关心照顾情况有关,而与病情无关。


(2)性功能减退:在硬皮病病人比较常见。特别是在男性病人通常继发于神经血管病变。


(3)眼干、口干:这是硬皮病病人常有的表现。小唾液腺活检显示有纤维化改变,而不伴有舍格伦综合征所特有的淋巴细胞浸润,在绝大多数病人也没有检出抗SSA (Ro) 抗体及抗SSB(La)抗体。说明硬皮病病人的黏膜干燥在发生机制上与舍格伦综合征不同。


(4)神经系统病变:硬皮病无中枢神经系统受累表现。但可累及周围神经,如出现三叉神经病、腕管综合征等。神经功能异常往往继发于微血管病变。如雷诺现象就与增加了肾上腺素能神经反应性有关。胃肠道表现亦与胆碱能神经功能受损有关。表明硬皮病病人有自主神经功能失调。


(5)甲状腺功能低下:25%的病人有甲状腺功能减退,这与甲状腺纤维化或自身免疫性甲状腺炎有关。病人血清中可有抗甲状腺抗体,病理表现为淋巴细胞浸润。


(6)妊娠:硬皮病病人常有月经不正常,因此受孕率低于正常。出现自发性流产、早产及低体重儿的比率均高于正常人群。但这并不意味着硬皮病病人在病程中不能妊娠,通常妊娠不会加重系统性硬化病的病情,但妊娠可加重反流性食管炎和心脏症状。


9.硬皮病和恶性肿瘤 硬皮病病人发生恶性肿瘤是同年龄组普通人群的2.1倍。老年病人及抗拓扑异构酶抗体阳性的病人癌症发生率增高。病人可在有肺纤维化病变的基础上并发肺癌,亦有并发乳腺癌的报道。


10.CREST综合征 这是系统性硬化病的一种特殊症状亚型,主要表现为皮下钙质沉积、雷诺现象、食管蠕动异常、指(趾)硬化和皮肤毛细血管扩张。皮下钙质沉积可见于40%的病人,比较有特征性的沉积位置是双手,特别是手指,还有骨性突起部位,如肘的鹰嘴区,以及关节周围组织,如腱鞘和滑囊等,实际上任何部位均可出现。沉积的钙形成不规则形、无压痛的硬块,直径从几毫米到几厘米不等。上覆的皮肤可正常、可发炎或形成溃疡,自破溃处的皮肤排出似白垩样物,破溃的皮肤容易感染。本综合征病人均有明显的雷诺现象,出现率达100%。病人食管蠕动功能减弱,可出现与系统性硬化病食管受累相同的临床症状。指(趾)硬化,从远端开始逐渐向近端扩展,局部皮肤增厚,形成腊肠样改变,有时伴有指(趾)远端骨质吸收。皮肤毛细血管扩张可出现于手部、甲周、颜面、颈、胸、背部。本征进展缓慢,内脏受累较轻,预后较好。但此类患者可出现肺间质病变及肺动脉高压,亦可并发原发性胆汁性肝硬化。










【诊断】


1.硬皮病最常见的首发症状是雷诺现象、疲劳和骨骼肌痛。这些症状可持续数月,难以确诊,这类病人常被诊为“未分化结缔组织病”(UCTD)。但如这类病人伴有以下特点则对硬皮病的诊断有早期提示作用:雷诺现象出现于年龄较大的病人、雷诺现象较严重、甲皱毛细血管检查异常,硬皮病相关抗核抗体阳性(如抗拓扑异构酶或抗着丝点抗体)。通常提示硬皮病诊断的第一个线索是皮肤增厚,常从手指和手的肿胀开始。系统性硬化病的诊断主要依据硬皮、雷诺现象、内脏受累及特异性抗核抗体的出现。


目前采用美国风湿病学会1980年制定的硬皮病分类标准,见表3。该标准的敏感性为91%,特异性为99%。凡具备以下1个主要标准或2个次要标准者可以诊断为系统性硬化病。






主要标准:近端硬皮如手指、掌指或跖趾关节近端皮肤的对称性增厚、绷紧和硬化。


这类变化可累及四肢、面部、颈部和躯干(胸部和腹部)。


次要标准:


(1)硬指:上述皮肤改变仅限于手指。


(2)手指凹陷性瘢痕或指垫变薄:缺血所致的指尖凹陷或指垫组织丧失。


(3)双肺基底部纤维化:无原发性肺疾患者双肺底部出现网状、线形或结节状密度增高影,亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。


2.CREST综合征 具有5大特征性表现:皮下钙质沉积、雷诺现象、食管蠕动异常、指(趾)硬化和皮肤毛细血管扩张。具备其中3条或3条以上的特征性表现,再加上抗着丝点抗体阳性。可以确定诊断。

检查

硬皮病应该做哪些检查?


1.一般检查 部分病人可有贫血、血红蛋白降低。贫血最常见的原因是与慢性炎症有关的增生低下性贫血,亦可因胃肠道受累导致铁、叶酸或维生素B12吸收障碍而继发缺铁性贫血或巨幼红细胞性贫血。微血管病性溶血性贫血常与肾脏受累有关,由存在于肾小动脉内的纤维蛋白(fibrin)所引起。病人可有血嗜酸性粒细胞增多,血小板升高。有肾脏受累时出现蛋白尿、血尿、白细胞尿和各种管型、血肌酐、尿素氮升高,肌酐清除率下降。尿17羟、17酮皮质醇测定值偏低。

病人可有血沉增快,但C-反应蛋白一般正常。血清白蛋白降低、球蛋白增高,可有多克隆恩γ球蛋白血症,IgG、IgA、IgM升高,冷球蛋白升高。血中纤维蛋白原含量增高。病人受累或未受累的皮肤感觉时值测定均较正常明显延长,可达正常的5~12倍。


2.免疫学检查 以人类喉癌细胞(Hep-2)作底物来检测抗核抗体,约95%的病人可为阳性。荧光核型可为斑点型、核仁型和抗着丝点型(anticentromere)。其中斑点型和核仁型对硬皮病,特别是弥漫型硬皮病的诊断较有意义。抗核仁抗体对硬皮病的诊断相对特异,可见于20%~30%的病人,已证实与硬皮病有关的抗核仁抗体为抗RNA多聚酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ抗体,可见于5%~40%的弥漫型硬皮病,病人心、肾受累出现率较高。抗着丝点型抗体可见于50%~90%的CREST综合征,60%~80%的局限型硬皮病以及10%的弥漫型硬皮病病人,偶见有雷诺现象的病人,很少见于其他结缔组织病。抗着丝点抗体被认为是CREST综合征的标记抗体,该抗体阳性的病人易出现皮肤毛细血管扩张和皮下钙质沉积,比该抗体阴性者出现肺部疾患少,且它的滴度不随时间和病程而变化,对CREST综合征的早期诊断和硬皮病的分类均有帮助。


对硬皮病诊断有高度特异性的抗核抗体是抗拓扑异构酶Ⅰ抗体,最初叫做Scl-70抗体(70kD),识别核酶DNA拓扑异构酶Ⅰ。出现于20%~40%的弥漫型硬皮病病人,被称作硬皮病的标记抗体,该抗体与弥漫性皮肤受累、肺间质性病变和其他内脏器官受累有关。很少见于其他疾病,亦不与抗着丝点抗体同时出现。


抗Th RNP(ribonucleoprotein)抗体可出现于14%的局限型硬皮病。抗PM-Sel抗体,以前称作抗PM-1抗体,可见于25%有局限型硬皮病与多发性肌炎重叠特征的病人。抗U3 RNP即抗原纤维素(anti-fibrillarin)抗体对硬皮病的诊断也很特异,而且与骨骼肌、肠道受累以及肺动脉高压有关。抗U1 RNP可见于5%~10%的硬皮病病人以及95%~100%的有硬皮病特征的混合结缔组织病病人,抗SSA和(或)抗SSB抗体存在于有硬皮病与舍格伦综合征重叠的病人。抗Sm抗体和抗dsDNA抗体阴性,抗心磷脂抗体IgG型阴性或IgM型低滴度阳性。30%可出现类风湿因子阳性,但效价较低,7%可出现狼疮细胞。


50%的病人可有循环免疫复合物增高,补体C3、C4降低。免疫调节T细胞检测发现:辅助T细胞(Th,CD4 )数量增多,抑制T细胞(Ts,CD8 )数量减少。体外测试淋巴细胞转化率下降。


3.皮肤毛细血管镜检查及血液流变学检查 在系统性硬化病患者甲根皱襞处,显示多数毛细血管袢模糊,血管袢数显著减少,而异常血管袢增多,伴有水肿和渗出,血管支明显扩张和弯曲,血流迟缓,有的伴有出血点。有报道认为系统性硬化病的甲皱微循环变化与内脏器官受累的严重程度相一致,因此可以间接反映内脏器官受累情况。


系统性硬化病患者有血液流变学检测异常,表现为全血比黏度、血浆比粘度及全血还原粘度增高,红细胞电泳时间延长。


血流图检查显示,肢端血流速度减慢,血流量减少,血管弹性差。


4.组织病理检查 纤维化和微血管闭塞是系统性硬化病病人所有受累组织和器官的特征性病理改变。


(1)皮肤病理检查:早期,真皮间质水肿,胶原纤维束肿胀,胶原纤维间和真皮层小血管周围有淋巴细胞浸润,以T细胞为主。晚期,真皮和皮下组织胶原纤维增生,真皮明显增厚,胶原肿胀、纤维化,弹性纤维破坏,血管壁增厚,管腔狭窄,甚至闭塞。以后,出现表皮、皮肤附属器及皮脂腺萎缩,汗腺减少,真皮深层和皮下组织钙盐沉着。


(2)肾脏病理检查:光镜下可见特征性的小弓形动脉和小叶间动脉受累,表现为内膜增厚伴内皮细胞增生,呈“洋葱皮”样改变,严重时可部分或完全阻塞血管腔。肾小球常呈缺血性改变,出现毛细血管腔萎缩、血管壁增厚、皱折、甚至坏死。肾小管萎缩、肾间质纤维化。


免疫荧光检查,发现血管壁存在纤维蛋白原,有免疫球蛋白,主要是IgM以及补体C3沉积。


电镜显示肾小球轻度系膜增生和上皮细胞足突融合,小动脉内皮下颗粒状沉淀,肾小球基底膜分裂、增厚、皱折,小叶间动脉内膜纤维蛋白原沉积。


5.X线检查 两肺纹理增强,或有小的囊状改变,亦可在下叶出现网状-结节状改变。食管、胃肠道蠕动减弱或消失,下端狭窄,近侧增宽,小肠蠕动亦减少,近侧小肠扩张,结肠袋可呈球形改变。指端骨质吸收,软组织内有钙盐沉积。

鉴别

硬皮病容易与哪些疾病混淆?


(一)局限性硬皮病需与下列诸病鉴别:


1.斑萎缩 早期损害为大小不一,呈皮色或青白色,微凹或隆起,表面起皱,触之不硬。


2.萎缩性硬化性苔藓 皮损为淡紫色发亮的扁平丘疹,大小不一,常聚集分布,但不互相融合,表面有毛囊角质栓,有时发生水疱,逐渐出现皮肤萎缩。


(二)系统性硬化症需与下列诸病鉴别:


1.成人硬肿病:皮损多从头颈开始向肩背部发展,真皮深层肿胀和僵硬。局部无色素沉着,亦无萎缩及毛发脱落表现,有自愈倾向。


2.混合结缔组织病:患者具有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎或多发性肌炎等病的混合表现,包括雷诺氏现象,面、手非凹陷性浮肿,手指呈腊肠状肿胀,发热,非破坏性多关节炎,肌无力或肌痛等症状。浸出性核抗原(ENA)和RNP的抗体均可呈高滴度阳性反应。


3.化学物、毒物所致硬皮病样综合征 接触聚氯乙烯、苯等化学物,以及食用毒性油或某些药物和接受硅胶乳房隆起术的人可以出现硬皮以及硬皮病的某些其他症状。但这些人临床无典型的硬皮病表现,血清中无特异的自身抗体,停止接触,症状可渐消失,易与硬皮病鉴别。

并发症

硬皮病可以并发哪些疾病?


易出现以下并发症:


(一)关节损坏;


(二)胃肠道平滑肌的损坏;


(三)营养不良;


(四)心肌形成纤维组织,这可能导致永久性损害和/或功能退化;


(五)肾脏损坏和/或肾功能障碍;


(六)甲状腺形成纤维组织。

预防

硬皮病应该如何预防?


1.致残分析


(1)硬皮病的病变,可发生于所有在结构和功能上与结缔组织有关的并具有血管网的脏器和器官,目前无特效的方法阻止病变发展。


(2)如皮肤硬变面积大,分布广泛,皮损下的肌肉甚至骨骼肌均可发生病变,影响关节活动度,关节可挛缩畸形。


2.人群预防 高危人群是指接触煤矿、金属矿、硅矿、化工等工作人员的人群,应加强这类人员的防护意识,做好劳动保护,定期查体。


3.个人预防


(1)一级预防:现在多数人认为本病很可能是有遗传因素,再加持久的慢性感染而造成的一种自身免疫病。部分病例常与系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、类风湿关节炎、舍格伦综合征等相重叠,因而有上述危险因素更应注意预防。


①去除感染病灶,注意卫生,加强身体锻炼,提高自身免疫功能。


②生活规律,劳逸结合,心情舒畅,避免强烈精神刺激。


③加强营养,禁食生冷,注意温补。


(2)二级预防:


①早期诊断:可根据典型的皮肤硬化及系统性损害作出诊断。


②早期治疗:可用糖皮质激素或其混悬液等作皮损内注射。坚持体疗和物理治疗,如音频、蜡疗等,以改善肢体挛缩,增加肢体功能,或长期口服维生素E。


(3)三级预防:


①进行性系统性硬皮病进展缓慢,有些有自行缓解倾向,不要轻易停止或放弃治疗。


②注意锻炼身体,合理的生活规律,避免情绪刺激及变化。


③目前无特效药物治疗本病,在整个病程中,应积极配合中医药疗法,对该病的控制很重要。


④有雷诺现象患者,应注意保温,避免冷刺激。


⑤禁止吸烟。

治疗

硬皮病治疗前的注意事项


(一)治疗


1.西医治疗 治疗一直是一个棘手的问题,因为其病谱广,临床表现和严重程度及病程各异,评价治疗手段对疾病的影响较困难,最近将病变量化后才找到客观的评价方法,这些指标包括测量“皮肤的厚度”、“肺功能”、“心脏收缩功能”和“肾功能”。


(1)治疗原则:


①早期诊断、早期治疗,有利于防止疾病进展,原则是扩血管、抗纤维化、免疫抑制与免疫调节,但无特效药物。


②对硬皮病的治疗主要针对血管异常、免疫异常和纤维化病变三个方面来进行。


(2)对血管病变的治疗:由于雷诺现象常常是硬皮病的先兆表现,因此应首先治疗血管异常。对雷诺现象的治疗要达到控制或减少因寒冷和情绪波动引起的血管痉挛发作,并预防指端缺血性溃疡的发生。


①一般治疗:病人勿吸烟,以免引起血管痉挛。避免使用能加重病情的药物,如β-受体阻滞药。用棉手套和厚袜使手足保暖,多穿衣以防因躯干受寒冷刺激而引起的反射性效应。进行上臂的旋转运动以增进血液循环。


②针对血管及改善微循环的药物:改变血小板功能的阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)收效甚微。酮色林(Ketanserin)是一种组胺拮抗药,能减少雷诺现象发作的频率并减轻其严重程度,能改善指端溃疡的预后,但该药对皮肤增厚或内脏器官损伤的改善无效。伊洛前列素(Iloprost)是一种前列环素类似物,是一种治疗雷诺现象和指端溃疡的新药。钙通道阻滞药尼群地平是有效的血管扩张药。血管紧张素转换酶抑制药如卡托普利(巯甲丙脯酸)、依那普利可有效控制高血压及早期肾功能不全。改善微循环的药物还有丹参及右旋糖酐40 (低分子右旋糖酐注射液)对皮肤硬化、关节僵硬及疼痛有一定的作用。


A.秋水仙碱,它能通过成纤维细胞来影响前胶原的输送和分泌,但临床上无明显的疗效。一种肥大细胞稳定剂-酮替酸能阻止硬皮鼠的皮肤硬化,但在SSc病人中的双盲试验未能显示任何疗效。


B.其他改善微循环药物:如尿激酶静脉滴注,妥拉唑啉口服,甲基多巴口服,曲克芦丁(维脑路通)等均有一定疗效。


C.中药制剂:如丹参注射液250ml含丹参16g,1次/d,静脉滴注,每15天1个疗程,连续或间歇使用2~3个疗程。同时还可配合口服脉管炎片(原名复春片),主要成分为乳香、没药和郁金等,每次2.4克,3次/d,口服,当病人处于月经期时,可暂停服用,以免引起月经量过多,月经过后再继续服用。


应用前列地尔(前列腺素E1)、丹参注射液及脉管炎片3种药物联合治疗,15天1个疗程,间隔2~3天再行第2个疗程,共用2~3个疗程,发现联合用药具有协同作用,可使皮肤硬化范围减小,皮肤弹性和紧张度有所恢复,皮肤可变软,捏起有皱纹、张口及吞咽困难、雷诺现象、指趾溃疡、关节和脏器受累症状均有明显改善,其疗效优于单用其中一种药者。


D.外科治疗:手指交感神经切除术(digital sympathectomy)用于治疗只有1或2个手指缺血者。腰交感神经切除用于治疗下肢严重的雷诺现象,颈交感神经切除用于治疗上肢雷诺现象,但有报道,这类手术维持作用时间短,易复发,现在很少采用。


(3)免疫调节治疗:


①糖皮质激素及免疫抑制药:虽然糖皮质激素不能控制疾病的进展,但对关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害、肺间质病变炎症期均有一定疗效。联合免疫抑制药治疗,可提高疗效,减少糖皮质激素的用量。泼尼松30~40mg/d,1个月后减量,以10~15mg/d维持时随临床症状的改善减量。对处于皮肤水肿期的病人应用泼尼松每天20~30mg,可使水肿减轻。但糖皮质激素不能长期使用,因为它不能阻止本病的进展,而且大剂量可促进急性肾功能衰竭的发生,诱发肾脏危象。适用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病人。


双盲对照治疗试验发现苯丁酸氮疥(瘤可宁)和氟尿嘧啶对SSc无效。甲氨蝶呤和环孢素A(CsA)在少数人试用中有一定疗效,但CsA的肾毒性限制了它的应用。


②免疫抑制药:激活的免疫系统在系统性硬化病病人的血管损伤及纤维化病变中均起重要的刺激作用,而且其最大的损伤效应可能发生在疾病的早期。因此,有人认为对已有显著的细胞免疫和体液免疫异常的病人,应使用免疫抑制药,如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、环孢霉素A(Cyclosporin A)、硫鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤)等,但它们的确切远期疗效尚有待临床进一步验证。有报道环磷酰胺与糖皮质激素或血浆置换法(Plasmapheresis)联合应用可改善呼吸困难,提高疗效,减少糖皮质激素剂量。有人认为环孢霉素A对硬皮病的治疗有帮助,但由于其肾毒性作用使其应用受到一定限制。


(4)抗纤维化治疗(结缔组织形成抑制药):纤维化一旦出现,难以治疗。因为目前还没有安全有效的方法既能除去过度生长的不可溶性的交联的胶原纤维,又不损伤器官或组织的结构支架。有人主张尽可能在疾病早期采用抗纤维化治疗,但这类药物起效缓慢,一般主张与免疫抑制药联合应用,以增进疗效。对于局限性硬皮病,如不出现内脏损害,可不用抗纤维化治疗,常用的结缔组织形成抑制药有:


青霉胺是一种免疫调节药,由于它能干预胶原的交联,因而广泛地用于治疗SSc,对抑制皮肤硬化及内脏损害有一定作用,口服0.5~1.0g/d,1~3年能收到疗效。其疗效与病程、疗程及药物总量有关。一个大样本回顾性的研究发现,该药应用2年后,增厚的皮肤得到明显的改善,与未治疗组比较,5年存活率明显增加,数年后重新评价此药证实了这个结论。另外试验发现,IFN-γ可以使成纤维细胞增生下调并减少胶原的生成。


①青霉胺(D-青霉胺):青霉胺治疗硬皮病具有两方面的作用:其一,是影响胶原的生物合成,因为胶原分子上存在许多醛基,相邻胶原分子的醛基缩合,使胶原链之间发生交联,形成胶原纤维。青霉胺可与这些醛基结合,阻断胶原链之间的交联作用,从而抑制新胶原的成熟和稳定,并能激活胶原酶,使已形成的胶原纤维降解,减少可溶性胶原向不可溶性胶原的转化。其二,是青霉胺具有免疫抑制作用,在体外可抑制T淋巴细胞的活性。美国的Steen 1993年和1982年分别报道了对152例和73例硬皮病病人用青霉胺治疗的对照研究结果,发现治疗2年时可明显改善皮肤硬化,5年生存率明显高于对照组,达80%。另有学者进行了15年的治疗观察,亦报道了相似的结果。


青霉胺的使用宜从小剂量开始,逐渐加量,开始每天250mg,以后每2~4周,日剂量增加125mg,直至750~1000mg/d,一般维持每天用药量在500~1000mg,为达最佳吸收效果,应在餐前1h或餐后2h服药,持续用药2~3年,效果较好。可使皮肤增厚、硬化和营养状态得到明显改善,亦能减少肺等器官受累的发生率,提高存活率。青霉胺常见的副反应有骨髓抑制、肾脏损害、口腔溃疡、食欲不振、皮疹、发热。用药期间病人应每月做血、尿常规检查。


②α-和γ-干扰素(α-andγ-interferon):α-和γ-干扰素在体外可以抑制胶原的合成,以及皮肤和滑液成纤维细胞的增殖。作为胶原合成抑制药γ-干扰素比α-干扰素作用更强,但γ-干扰素在体外可导致巨噬细胞激活,MHC-Ⅱ类抗原在成纤维细胞和内皮细胞的表达,增加IL-2R及IgG Fc的受体的表达并增加细胞内黏附分子(ICAM)-1在内皮细胞的表达。有报道对19例硬皮病病人用干扰素治疗3年取得很好效果,使Ⅰ型胶原的合成明显减少。但其远期疗效尚有待进一步验证。


③秋水仙碱(Colchicine):秋水仙碱通过影响胶原代谢而治疗硬皮病。一方面它可通过破坏成纤维细胞骨架中微管的形成而抑制胶原的产生;另一方面通过增加胶原酶的活性,来阻止胶原的堆积。每天用量为0.5~1.5mg,连用3个月至数年,对雷诺现象、皮肤硬化及食管病变有一定疗效。主要副作用有腹痛、腹泻、脱发、性腺抑制、恶心、呕吐等。如腹泻明显可减量或给半乳糖甙酶(β-galactosidase),以减轻症状。


④积雪苷(Asiaticoside):这是从植物积雪草中提取的一种有效成分,在国外的商品名为Madecassol。它能抑制成纤维细胞的增殖和活性,对结缔组织的基质和纤维成分具有抑制作用,可软化结缔组织。用法为每天20~40mg,分次口服,亦可用20mg肌内注射,每周2~3次,用药1~3个月见效,可消除组织浮肿,使硬化的皮肤变软,缓解关节疼痛,促进溃疡愈合。


(5)内脏器官受累的治疗:


①肺部病变:肺间质纤维化和肺动脉高压仍是系统性硬化病的主要死因之一。


A.肺间质纤维化:糖皮质激素与环磷酰胺联合用药可改善肺功能。有人对30例经肺活检证实为纤维性肺泡炎的病人进行分组对照治疗,一组单用大剂量泼尼松(60mg/d),用药1个月后减量;另一组用小剂量泼尼松(20mg/隔天),同时用环磷酰胺联合治疗。对病人随访1年,发现两组中均有一半的病人对治疗有反应,表现为用力肺活量(FVC)或一氧化碳弥散功能(DLCO)比治疗前改善了15%。但应用大剂量泼尼松治疗的某些病人,几年后出现了肾功能衰竭。目前不提倡大剂量激素疗法。免疫抑制药联合血浆置换治疗可以改善肺功能。另外,用青霉胺维持治疗一定时期亦可控制肺纤维化。一旦出现广泛的肺病变及纤维化,治疗常难以使肺功能得到明显改善,如果治疗能使病变稳定则已是对治疗的最好反应,而不应看作是治疗无效。


B.肺血管病变:肺血管病变包括2个方面:一个是可逆性的肺血管收缩,另一个是不可逆的闭塞性病变。后者对任何血管扩张药的治疗都很难奏效。有短期观察报道认为维拉帕米(异博定)、肼屈嗪(Hydralazine)、酮色林和硝苯地平对肺血管病变治疗有效,中期观察认为硝苯地平和开博通比较有效。有报道证明24h连续静脉应用PGE1,对严重的原发性肺动脉高压有治疗效果,前列环素的治疗效果亦在观察之中。有人主张每4~8周用卡前列环素冲击治疗5天,可保持肺动脉压稳定,24h连续静脉应用卡前列环素可能对晚期肺病变有一定疗效。但其潜在的并发症是可能加重由于系统血管阻力下降所导致的心输出量不足。吸氧疗法对有低氧血症和肺动脉高压的病人可暂时缓解症状,并可改善肺血管阻力。有报道华法林(Warfarin)治疗可增加原发性肺动脉高压病人的生存率。


②肾脏病变:肾脏病变在某些情况下仍然是威胁硬皮病病人生命的最严重的并发症。如能进行早期合理的治疗,仍可取得较好的预后。硬皮病病人最特征性的肾脏表现是急性或亚急性高血压性肾危象。大剂量糖皮质激素治疗可增加硬皮病病人肾危象的危险性。因此,泼尼松每天剂量以不超过20mg为宜。对高血压的患者应控制血压,适当降压,避免急剧的血容量改变,维持肾灌注压至关重要。控制血压可用较大剂量血管紧张素转化酶抑制药,如开博通、依那普利或奎诺普利(Quinopril)。还可用钙通道阻滞药或多沙唑嗪(Doxazosin),以达到在头48h内使收缩压和舒张压都下降2.68kPa(20mmHg),最后将舒张压维持在10.66~12kPa(80~90mmHg)。静脉滴注前列环素有助于微血管损伤的治疗,而且不加重高血压。肾脏活检有助于确定诊断、估计损伤程度和排除同时存在的肾小球肾炎等病变。对不可逆的肾脏危象或缓慢发生的完全性终末期肾衰可采用血液透析、腹膜透析或肾移植治疗。有时急性肾危象经治疗后肾功能可以恢复,且可维持2年以上,并可停止透析治疗。有报道肾危象经治疗后,皮肤硬化亦随之减轻,特别是那些经透析治疗的病人,其原因可能是循环中免疫介质的清除或失活,亦可能是疾病的自然好转。


③心脏病变:有研究认为反复冠状动脉痉挛可引起心脏纤维化改变。应用尼卡地平(Nicardipine)、双嘧达莫和开博通可改善心肌灌注情况,长期应用能否减少或预防心功能不全的出现还有待进一步验证。因为血管紧张素Ⅱ亦可导致心肌肥厚,并通过刺激胶原的合成而导致间质纤维化,使心肌收缩力和弹性下降。因此,血管紧张素Ⅱ受体拮抗药可用于治疗系统性硬化病的心脏并发症。

④胃肠道病变:对有食管蠕动减弱伴反流性食管炎的病人,嘱其一次不要进食过多,餐后避免平卧。使用质子泵抑制药,如奥美拉唑(Omeprazole),每次20mg,2次/d,口服,可减轻症状。亦可用增加食管蠕动的药物,如甲氧氯普胺(Metaclopramide)。这些药物可增加下段食管括约肌张力并促进食管排空,从而减轻食管反流。肠道蠕动减弱可用长效生长抑素(somatostatin)类似物,醋酸奥曲肽(Octreotide acetate)治疗,或用胃动素(motilin)兴奋药,红霉素(Erythromycin)治疗。小肠功能异常可选用有效抗生素治疗。对有小肠吸收不良的病人给予营养补充,包括维生素、残渣少的食物、中链三酰甘油等。便秘的患者应多摄入富含纤维素的食物。


⑤关节、肌肉病变:肌肉骨骼受累的治疗:对于常见的关节和腱鞘受累可选用非甾体抗炎药,但疗效较其他结缔组织病差,SSc的早期,腱鞘炎引起的筋膜摩擦非常疼痛,并限制了关节的活动,有时需要加入小剂量的氢化可的松(皮质醇)激素或止痛类麻醉药。对于有腱鞘炎的患者,早期加强体育锻炼结合物理治疗非常重要。因为这种治疗非常疼痛,有时需要镇痛药帮助病人参加最大限量的活动。腕管综合征常在SSc的早期就出现,用腕部静止夹治疗效果好,有时还可行局部皮质醇封闭注射,可用皮质醇激素治疗肌炎,小剂量糖皮质激素可有效地控制关节、肌肉的炎症和疼痛,对于炎性肌病(与多发性肌炎不同),可单用糖皮质激素或与甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑药剂合用。


⑥皮肤对症治疗:皮肤应少接触水,使用含羊毛脂的润肤剂,以保持皮肤润泽。毛细血管扩张较明显者可用激光治疗。对皮下钙质沉积可用丙磺舒(Probecid)或依地酸钙钠(Calcium disodium edetate,EDTA)治疗,可溶解和预防皮下钙质沉积。目前,有人认为盐酸地尔硫卓 (Diltiazem)治疗亦有效。如皮肤局部出现溃疡,要注意预防感染,抗炎治疗。


⑦雷诺现象的治疗:戒烟、避免受凉、注意全身保暖及生物反馈性锻炼对预防雷诺现象有效;症状严重或合并指端溃疡时应使用血管扩张药,特别推荐钙通道阻滞药——尼群地平。由于尼群地平可以松弛血管平滑肌,在双盲对照试验中,发现它对减少雷诺现象的频率和严重程度都非常有效。


治疗指端溃疡可在消毒液中浸泡手指;用抗生素油膏封包溃疡而后应用绷带,感染的溃疡应口服抗生素;对于大的非感染的溃疡应穿末端封闭的衣服;对于深部的感染应对腐烂组织行外科清创术,并静脉给予抗生素,无效时可行手术切除。


2.中医治疗


(1)辨证论治:本病以寒凝、湿热、血瘀、痰阻、脉络受阻为标;以肺、脾、肾之阳虚、气虚为本;本虚标实症候为主要表现。


①寒邪阻络,肺卫不宣:


主症:四肢逆冷,手足遇寒变白变紫,颜面或皮肤肿胀无热感,而渐渐变硬,或有咳嗽、发热恶寒,或胸闷气短,舌苔白薄,脉浮无力或涩。


治法:补气宣肺,通脉散寒。


方药:黄芪桂枝五物汤合麻黄附子细辛汤加减。


黄芪25g,白芍25g,桂枝15g,炙麻黄15g,炮附子15g,穿山甲15g,生姜15g,大枣10枚,细辛3g,王不留行10g。


加减:皮肤水肿时加白芥子15g,土茯苓25g,浙贝母15g;皮肤变硬时加皂角刺15g,土鳖虫15g,僵蚕15g,刺猬皮15g。


②寒凝腠理,脾肾阳虚:


主症:四肢逆冷,手足遇寒皮肤变白变紫,颜面或肢端皮肤变硬、变薄,伴有身倦乏力、头晕腰酸、腹胀或吞咽不利,舌淡、苔白,脉沉细或沉迟。


治法:温肾散寒,健脾化浊,活血通络。


方药:阳和汤加味。


熟地25g,白芥子15g,鹿角胶15g,肉桂15g,穿山甲15g,王不留行15g,皂角刺15g,炮姜炭15g,炙麻黄10g,甘草15g。


加减:皮肤变硬者可加水蛭10g,土鳖虫15g;皮肤肌肉萎缩者加黄芪25g,桂枝15g,刺猬皮15g,水蛭10g。


③痰浊血瘀阻络:


主症:身痛皮硬,肌肤顽厚,麻木不仁,头晕头重,肢酸而沉,面部表情固定,吞咽不利或胸闷咳嗽,或肌肤甲错,指甲凹陷,指端溃疡,舌黯苔腻,脉沉涩或沉滑。


治法:祛痰活血通络。


方药:四物汤合导痰汤加减。


制半夏15g,陈皮15g,茯苓15g,甘草15g,胆南星15g,枳实15g,羌活15g,防风15g,白术15g,姜汁15ml,竹沥15g,鸡血藤25g,穿山甲15g,王不留行15g,皂角刺10g,当归15g。


加减:痰浊盛者加白芥子15g,水蛭10g,僵蚕15g;气虚者加黄芪25g,党参15g,桂枝15g;血瘀甚者加桃仁、红花各15g,三棱15g,莪术15g。


④气血两虚,脉络失荣:


主症:身痛肌瘦,皮硬皮薄,面部表情丧失,肌肤甲错,毛发脱落,唇薄鼻尖,气短心悸,咳嗽乏力,食少腹胀,神疲肢酸,舌瘦苔少,脉沉细或沉涩。


治法:补气养血通络。方药 十全大补汤加减。


人参15g,茯苓15g,白术15g,炙甘草15g,熟地20g,川芎15g,当归15g,白芍20g,黄芪25g,肉桂15g,穿山甲15g,王不留行15g,土鳖虫15g。


加减:关节痛甚者加鸡血藤30g。


⑤湿热伤阳:


主症:双手近端及掌指关节肿胀,皮色红,呈腊肠样指,伴口苦口干欲饮水,恶寒,舌淡苔白或白润,脉缓或濡。


治法:利湿清热,兼以活血。


方药:宣痹汤合四物汤加减。


生苡米20g,炒苍术10g,木防己6g,杏仁10g,滑石10g,连翘15g,半夏10g,当归15g,益母草15g,川芎15g,赤芍15g,红花15g,苏木15g,莪术10g。


加减:关节肿甚者加土茯苓15g;痛甚者加青风藤20g。


(2)综合治疗:


①中成药:消栓口服液、当归丸、还少丹、昆明山海棠片、丹参注射液、脉络宁注射液、脉管炎片、雷公藤多甙片、瘀血痹冲剂、指迷茯苓丸。


②单验方:


A.广地龙、蜣螂虫、土鳖虫、乌梢蛇各适量共为细末,每次3g随汤剂或温水送服。


B.亚细亚皂苷(积雪甙片),54~72mg/d,分3次口服,疗程6~12个月。


C.外?法:软皮化痰方药方:透骨草25g,白芥子15g,香白芷15g,浙贝母15g,海藻20g,昆布20g,炙山甲15g,红花30g,独活15g,川椒15g,川芎15g,露蜂房15g,冰片6g,皂刺15g。上药共研细末,以白酒500ml、细食盐0.5kg,混合搅拌均匀,装入纱布袋中,用时蒸药袋45min,取出后用干毛巾垫上,?于硬化皮肤处,以不烫坏皮肤为度。每次半小时,2次/d,1个药袋可用10天。


D.外涂法:红灵酒药方:生当归60g,红花30g,花椒30g,肉桂60g,樟脑15g,细辛15g,干姜30g。上药用50%酒精1000ml,浸泡7天备用,每天涂2次,每次10分钟。


E.针灸疗法:可根据症候循经取穴。


3.康复


(1)目的及原则:康复的目的是缓解疼痛,保持肌肉关节功能,预防畸形,提高患者生活自理能力。本病病程较长,大部分病人进展缓慢,因此治疗前应了解患者病情,及全身状况,制定长期康复计划,循序渐进,急性进展期不作康复治疗。


(2)方法:


①全身治疗:见“治疗”部分。


②温热疗法:将布袋在热水中升温至70~80℃,然后用毛巾包裹放在患处。其他热疗、泥疗、蒸气浴、温泉浴及蜡疗等,可以缓解硬皮的不适,预防关节致残。


③体位疗法:保持良好的体位,尽量在功能位,防止肩关节内收内旋,肘关节屈曲,前臂旋前,腕关节屈曲,手指屈曲,下肢髋关节外旋、膝关节伸展,踝关节内翻、下垂等姿势及体位。睡觉时取仰卧位,头面向正面方向,肩胛带尽量向前伸出,肩关节外展外旋,在上臂与躯干之间放一个毛巾卷,防止肩关节内收内旋,肘关节保持在伸展位,上肢放在软枕上,手的高度要超过心脏的位置,膝关节伸直,以免发生屈曲畸形。


④关节训练法:包括被动运动、主动运动、辅助主动运动,对已发生挛缩的关节,应加入主动牵引、徒手牵引、持续牵引。进行训练时要注意:A.确定施加外力的部位;B.被动运动时要充分考虑到患者肢体的固定位置及方法;C.手法要逐渐加重,并在活动受限的位置持续用力,以维持和扩大活动度,然后逐渐减力充分放松;D.初起红肿期,力度要减小;E.手法不宜粗暴,一般应在无痛范围进行。


⑤红外线治疗:可改善局部血液循环,缓解肌紧张,对硬皮有一定的缓解作用。


⑥中药熏洗治疗:见“治疗”部分。


(二)预后


1.腕、踝、肘、膝关节活动时疼痛加重,并可出现较粗糙的摩擦音,这是因腱鞘和邻近组织的纤维化及炎症所致。这种摩擦音多见于弥漫型硬皮病,提示预后不佳。约29%的病人可出现侵蚀性关节病变。


2.硬皮病患者病程中亦可出现继发于食管病变而导致的吸入性肺炎,由呼吸肌无力而导致的呼吸衰竭、肺出血、胸膜反应、气胸、肺动脉高压所致右心衰竭等。


3.由肺间质纤维化或肺血管病变引起,如果其下降低于预定值的40%,或有DLCO快速下降和(或)肺容量快速下降则提示预后不良。


4.心脏病变 可表现为心肌炎、心包炎或心内膜炎,各种心脏病的明显临床征象均提示预后不良。


5.高血压常以舒张压升高为主。高血压的出现常提示预后不良。


6.有时蛋白尿和高血压及氮质血症可合并出现,这类病人预后差。出现肾功能衰竭的病人预后较差。


7.皮肤毛细血管扩张可出现于手部、甲周、颜面、颈、胸、背部。本征进展缓慢,内脏受累较轻,预后较好。


病人的预后主要取决于内脏器官受累的程度,硬皮病病死率高于一般人群。弥漫型者10年存活率为50%,预后差,而局限型者为70%。前者的主要死因为硬皮病相关的肾、肺和心病变,后者则为肺动脉高压。心肺病变为硬皮病的主要死因。发病年龄较大者预后差。总之,生存率取决于早期诊断及早期积极治疗情况。


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