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精神分裂症疾病

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疾病介绍

精神分裂症(schizophrenia)是以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。精神分裂症是精神病中最常见的一组精神病,美国六个区的调查资料显示,其年发病率为0.43‰~0.69‰,15岁以上为0.30‰~1.20‰(Babigian,1975),我国部分地区为0.09‰,根据国际精神分裂症试点调查(IPSS)资料,18个国家的20个中心,历时20多年调查3000多人的调查报告,一般人群中精神分裂症年发病率在0.2‰~0.6‰之间,平均 0.3‰(Shinfuku,1992)。

病因

精神分裂症是由什么原因引起的?

(一)发病原因

精神分裂症无论从生物学或是方法学角度而言,都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防,一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生物性的病因,按照这一观点,精神分裂症属于原因不明的疾病。因为,自从发现致病微生物后,人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素,如果找不到单一病因就认为是“病因未明”。许多常见疾病都可以认为是病因未明,例如高血压、胃溃疡等。精神分裂症当然也属于这一类。不过,这一传统概念已有所变化,反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面,即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味着对多数疾病来说,其发病不是绝对地取决于单一因素,例如感染结核分枝杆菌后不一定就患肺结核(实际上多数不患肺结核),是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况,而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言,有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。有人甚至认为,即使在将来,也无法找出能解释所有精神分裂症的单一致病因素。因此本文介绍的病因学研究将涉及临床遗传学、分子遗传学、脑影像学神经发育和心理社会因素等多个领域。

人脑作为一个有着严密保护结构的复杂器官,其功能也十分复杂;研究中,一般较难取得大量活体脑标本;而且精神分裂症患者或是认知能力受到损害,或是无法按要求与科研人员进行合作;加之长期使用抗精神病药物,使得脑内生化状况发生变化,进而影响脑部的结构、功能或其他方面;停药又会导致精神症状反复;症状的多样性也是研究的一个难点,如同一个患者,在不同时间会发生症状波动;此外,症状多样性和波动性又会因抗精神病药物的使用而不易识别,等等,上述种种情况共同构成精神分裂症研究的复杂性。正是由于这些研究的复杂性,所以在精神分裂症的病因学研究中困难重重。故迄今为止,该病原因尚未完全阐明。

1.遗传因素 群体遗传学研究结果证明,精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病,其遗传度为60%~80%。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现,精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍,患病率随血缘关系的密切程度而增加;先证者病情越重,亲属患病概率越高。Kallmann(1938)统计1,087名精神分裂症先证者亲属中的发病率,各级亲属中的发病几率(Morbidity risk rate)为4.3%~16.4%,其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)对1198例精神分裂症患者54,576名家属成员的调查,近亲中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症孪生子的研究,发现单卵孪生的同病率是双卵孪生的4~6倍(Kallmann,1946;Kringlen,1967)。为排除本病发生的环境因素而进行的双生子和寄养子研究发现,同卵双生子(MZ)同病率为双卵双生子(DZ)的3倍;父母为精神分裂症患者,其子女被寄养后患病率与不被寄养者相同,明显高于父母正常的寄养儿。Heston(1966)将本病患者母亲的47名子女自幼寄养出去,由健康父母抚养,与50名双亲健康者的子女作对照。至成年后,实验组有5人患精神分裂症,22人有病态人格;对照组无精神分裂症病人,9人有病态人格,差别有显著性。提示遗传因素在精神分裂症中的重要地位。

20世纪80年代Sherrington进行了相应染色体区域的连锁分析研究后(Sherrington R,1988),提出在第5号染色体长臂有一导致精神分裂症的显性基因。1年后,Sherrington课题组在进行了大规模样本研究之后,又撤销了该假说。目前,多数作者认为寻找控制精神分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能。大量的实验研究结果提示,精神分裂症可能是多基因遗传,由若干基因的叠加作用所致。

Gottesman等(1982)复习了有关精神分裂症的遗传文献并结合自己的研究总结了18点,作为20世纪对精神分裂症进行临床遗传研究的小结。

(1)精神分裂症的终身患病危险度为1%(到55岁为止)。

(2)与精神分裂症患者(先证者)的血缘关系越近,其危险度越高。

(3)先证者病情严重程度及其亲属中患者的人数多少,与其危险度成正比。

(4)危险度没有明显的性别差别(即可排除伴性遗传)。

(5)同卵双生子(MZ)患精神分裂症的同病率为双卵双生子(DZ)的3倍,为一般人口的35~60倍。

(6)有一半的MZ不发病。

(7)这一半不发病的MZ,其子女的患病率与发病患者的子女相同,说明其基因型有不完全外显的表现。

(8)MZ分别抚养及在一起抚养,其同病率相同(说明共同抚养的同病率并非由于情感接触紧密所致)。

(9)精神分裂症患者的子女在新生儿即由别人抚养者,其患病率与患者自己抚养者相同(说明其患病的主要原因不是后天的教养方式或其他疾病问题)。

(10)精神分裂症患者的领养者(养父母)的患病率不高(说明分裂症不是由某种生物所致的传染病或心理因素“传染”的)。

(11)正常人的子女由别人领养,其养父母的一方有精神分裂症,并不使所领养的子女患病率增高,从而否定了精神分裂症是由于从小受父母病态的教养方式所引起的。

(12)脑外伤或癫痫后出现分裂症样精神病的患者,其家族中精神分裂症的患病率并不增高。

(13)对没有精神分裂症家史的人来说,没有一种特定的环境因素可以毫无例外地引起精神分裂症。

(14)精神分裂症的患病率与社会阶层有关。在贫困阶层比较多见,但大多数是由于患病而沦为贫困阶层的。

(15)一般双生子本身的患病率并不比一般人高,从而否定了成为双生子这一情况本身就会成为精神刺激,及双生儿容易产生围生期创伤,因而易患精神分裂症的看法。

(16)儿童期的主要精神病(例如儿童孤独症)与精神分裂症没有什么关系。

(17)多因子、多基因的遗传方式最能说明上述事实。

(18)以目前的手段,在精神分裂症发病前,尚无法予以识别。

但有学者对上述研究提出质疑。如至少一半MZ不发病,是否说明环境也起一定的作用;不同病的MZ能以同样高的频率遗传疾病,除了说明存在不完全外显外,是否还与两者的“微环境”不同有关;某些研究结果的不一致是否受到诊断标准不一致的影响;等等。Murray(1985)等学者因此认为,精神分裂症的病因有两个独立的机制,一个是以遗传因素为主,另一个以环境因素为主。此观点符合目前的研究潮流,但有待得到研究证实。

2.神经生化病理的研究 神经生化、生理、精神药理等神经科学的迅速发展,以及脑成像技术在临床研究工作中的应用,推动了本病神经生化基础的研究,主要有以下几个方面:

(1)多巴胺功能亢进假说:多巴胺功能亢进假说主要来源于精神药理方面的研究。拟精神病药物苯丙胺能使正常人引起与急性精神分裂症妄想型的症状。苯丙胺的药理作用是在中枢突触部位抑制DA的再摄取,使受体部位多巴胺的含量增高。此外,抗精神病药物的药理作用是通过阻滞DA受体的功能而发挥治疗作用,是DA受体阻滞剂,以后进一步证实抗精神病药物的效价是与D2受体亲和力强弱有关。但氯氮平是例外,在一般临床治疗剂量下,与D2受体亲和力弱而与D4受体的亲和力较高。此外,抗精神病药物的疗效对精神分裂症并无特异性,对躁狂症亦同样有效。

支持DA功能亢进假说的直接证据来自对病人DA受体的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone与病人脑标本的受体结合法,发现基底神经节和伏隔核D2受体数目增加,以后研究发现与病人生前评定的阳性症状呈正相关(r=0.70),而阴性症状则否。高香草酸(HVA)是DA的代谢产物,有数个研究资料发现血浆HVA与病人精神症状呈正相关,精神症状较重者,血浆HVA水平较高(Picker,1986)。但亦有资料表明慢性精神分裂症血浆HVA较正常人低。

PET研究:采用恰当核素标记的DA配体(ligand),可对病人脑内DA受体结合力进行定量研究。一项以11C-methyl piperone为配体的研究报道,未发现精神分裂症病人D2受体密度在纹状体内有不同(Tune,1985);另一项用11C-raclopride作配体测定D2受体,发现精神分裂症在苍白球D2受体数目较正常人高(Crawley,1986)。

但是,本病DA受体的功能最终结论,还有待更多的研究工作。

(2)谷氨酸生化假说:谷氨酸是皮质神经元的主要兴奋性递质,是皮质外投射神经元和内投射神经元的氨基酸神经递质。用放射性配基结合法(Radioligand binding method)研究精神分裂症病人尸检脑组织谷氨酸受体:藻氨酸(Kainic.Acid,KA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA),发现KA受体结合力在边缘皮质(特别在海马部位)下降;而AMPA和NMDA受体结合力在前额部增高。

有研究发现精神分裂症病人海马和前额皮质内NAAG水平升高,与其相联系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神经元内,使神经元内的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解为NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技术(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活体脑的多个部位同时进行谷氨酸化合物及其代谢酶含量的测定,发现精神分裂症病人的NAA在海马喙突和前额皮质的背外侧,与对照组相比明显下降。此结果与精神分裂症病人尸检NAALADase活性的结果是相一致的。支持精神分裂症病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代谢酶通路的神经生化病理(Weinberger DR,1997)。

在临床方面,谷氨酸受体拮抗剂,如PCP(phencyclidine,苯环己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受体拮抗剂在人类可引起一过性精神症状,出现幻觉和妄想,使BPRS评分上升,亦能引起阴性症状。推测NMDA受体功能障碍在精神分裂症的病理生理中起重要作用。

NMDA受体不仅能为谷氨酸(glutamate)激活,同时亦能为甘氨酸(glycine)激活,后者能在NMDA复合体的激动剂(agonist)部位结合。在动物实验中给大量甘氨酸通过血脑屏障能使中枢甘氨酸含量上升,能逆转NMDA拮抗剂的行为效应。在临床研究中,高剂量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂症的阴性症状有明显改善。提示甘氨酸的治疗可能成为处理精神分裂症阴性症状的新途径(Javitt DC,Ball A,1999),提高了研究工作者对这方面工作的兴趣。

(3)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说:对谷氨酸神经递质重要性的认识,并不排除对DA以及其他系统功能的作用。M.Carlsson(1990)指出:大脑皮质控制感觉输入和警觉水平的功能,是通过包括了纹状体、丘脑、中脑网状结构的反馈系统完成的。刺激DA机制可增加感觉输入和警觉水平;而皮质纹状体谷氨酸系统则起抑制作用。故作者认为精神分裂症是由于皮质下DA功能系统和谷氨酸功能系统的不平衡所致。

3.环境中的生物学和社会心理因素 精神分裂症的发生,除遗传因素在病因中起重要作用外,环境中的心理应激和躯体疾病的影响,一直是本病病因学研究的重要方面。许多材料说明,精神分裂症与心理社会因素有关,但迄今为止还未能发现能决定发生精神分裂症的心理因素。有些非常严重的刺激,确实曾在某些过去健康的人身上引起过精神病,但引起的是精神分裂症,还是反应性精神病?诊断还有争论。心理社会因素过去称为心因性因素(psychogenic),该词由Sommer在1894年提出,当时是指“由于观念(idea)引起的病态”。后来扩大了范围,不仅限于观念,还包括经验、情感和环境条件等。所以近20年来,又逐渐改为心理社会因素。Bolton(1984)建议凡是认为与致病有关的心理社会因素都应符合下列条件:必须是合情合理的;必须要在达到生活目标的过程中有打击、挫折作用;必须能根据病前和病后的情况明确地说明这些因素与疾病的关系(Bolton认为Freud的某些解释就是不明确的,无法证实的)。关于精神分裂症心理社会因素的研究大致可归纳为以下几个方面。

(1)社会心理因素:美国精神病学家和社会学家协作研究调查,发现生活在芝加哥城内贫穷人群的精神分裂症首次住院率最高,以精神分裂症最明显(Faris,Dunham,1930~1933)。对纽约附近社区调查的资料发现了患病率与社会阶层呈负相关。患病率在低经济社会阶层与高经济社会阶层之比为9∶1,以低经济水平阶层的患病率最高(Hollinghead Redlish,1958)。台湾社区精神疾病流行病学调查资料表明,精神障碍的患病率与社会经济和教育程度呈反比,以无职业或技术性很低的人群患病率最高(林宗义,1953)。我国1982年进行的12个地区精神疾病流行病学协作调查资料,发现与上述相似的关系:精神分裂症的患病率在经济水平低的人群为10.16‰,无业的人群为7.50‰~25.41‰,明显高于经济水平高的人群(4.75‰)和就业的人群(2.90‰~6.87‰)。推测可能与物质生活艰难、社会心理应激多有关(沈渔?,1986)。

(2)家庭教养环境:有人认为,精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭(父母离异、死亡或出走)者较多,但后来的研究未能证实此观点。又有人发现,患者的父母性格怪异或有神经症者较多,为正常人的1倍以上。还有人发现,患者父母关系不正常(或是各搞一套,或是一方过分依从另一方),但也有不支持的报道。父母和子女关系的异常在精神分裂症发病中的作用在英、美国家曾被高度重视,这种异常的关系被归纳为两种表现类型,即过分关心(over-involvement)和关心不足(under-involvement)。前者包括过分保护、相依为命等情况,后者包括厌弃、不尊重的想法等。后来的研究发现,过分关心的父母较多,关心不足的较少。对于这种过分关心,究竟是精神分裂症的原因还是结果,仍存在争论。有人认为是原因,因此这种母亲被称为“精神分裂症源性母亲”(schizophrenogenic mother);有人认为是结果,因为母亲发现自己的孩子比较“脆弱”,所以特别关心保护。另外,还有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流(communicating)问题,认为这种父母有很多是不和谐的婚姻,他们之间以及他们与子女的交流常存在问题,彼此不能很好协调,即“家庭交流异常”,这种子女以后容易发生精神分裂症。这种关系的研究虽然承认有这种现象,但不认为是原因,而可能是孩子本身的问题引起的结果。

(3)性格问题:20世纪初就认为很多精神分裂症是从病前不良性格的基础上发展起来的,大部分是所谓的分裂样性格。病前异常性格常在青春期才充分表现出来,在此以前可以与一般儿童相似。性格问题是否是病因,还有争论,一般认为不是直接病因。Bleuler曾认为,精神分裂症患者因为从小有怪异性格,容易跟别人(包括家庭成员)产生格格不入,造成人际关系紧张,进一步发展冲突,又成为可引起发病的心理社会因素。但也有观点认为,精神分裂症与社会和人群的隔离不是病因,而是患病的结果。由于疾病,患者表现为意志要求减退,认知功能缺损,卫生习惯不良,加之疾病本身的症状,使得患者的就业机会几乎丧失,难以维系中等以上的社会地位。随着疾病的发展,其社会地位还将进一步下降。这一观点得到部分研究结果的支持。

(4)生活事件:生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂症,在分析这一问题时必须明确以下几点:①某些生活事件确实可以影响症状的具体表现,但不能因此就确定它是病因。②必须区分某一生活事件是疾病的病因还是后果,大量生活事件的这种因果关系是很复杂的,只有少数生活事件(如地震、战争)可以说不是个人活动的后果。③某一生活事件对这个人有致病作用,对另一个人不一定有致病作用;在此时有致病作用,在另外的时候不一定有致病作用,不能一概而论。因此,在分析生活事件的意义时,必须考虑到个人的过去经历、性格特点、当时处境、躯体情况和社会文化背景等。总的来说,目前倾向于认为生活事件作为单一的因素,不是精神分裂症的病因。

最近早年环境中的应激与成年精神病理的对照研究表明(Agid O,ShapivaB,1999):幼年丧亲(指17岁以前父母死亡或永久性分离)在首次住院精神分裂症和年龄、性别、种族、移民年龄相匹配的76对对照组相比较,明显增加(OR=3.8,P=0.01),特别是9岁以前丧亲的影响更为明显(OR=4.3,P=0.01)。

双亲分离的长期神经生物学的动物研究表明,早年生活经历影响成年动物的应激反应。在动物整个生命过程中,有下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激反应加强,下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)在脑脊液中持续升高,垂体CRF受体密度下降,CRF的mRNA水平上升等。作者认为,这可同样应用在人类,早年丧亲可通过对应激反应的变化影响人类精神病理的可伤性(1999)。

4.神经发育研究 多年来对精神分裂症有着这样的假设,即该病是由于成年早期发生了脑部的病理学改变。这一假说得到Kraepelin的早老性痴呆概念和疾病临床衰退病程的支持。从这一概念设想,大多数的患者在其成年早期发生疾病之前,脑部是相对正常的,而由疾病引起任何脑部的病理改变,会因疾病的进展而变得更明显。这一概念模式与多数已知的发生于成人脑功能障碍相符合,包括代谢性或感染性脑病(遗传性或散发性的)及退行性疾病。

从上述假说到病理性神经发育研究,精神分裂症的概念走过了重大的历史变迁。原因在于,出现了皮质发育不良可重复的证据,建立了能解释上述发育不良和疾病临床特点之间关系的神经生物学模式。

按照神经发育理论,妊娠第2个3月期神经细胞发生迁移,由此确定皮质神经元的层状排列、定位以及它们之间的内部关系。上述结构会维持一生。即使发生细胞缺失或继发性的病理改变也不会更改。如果这一阶段神经细胞未能成功迁移,则导致皮质发育障碍。精神分裂症大脑异常的研究数据表明。精神分裂症患者存在轻微的多局灶或弥漫性的解剖变异,这种变异发生在发病以前,且较为恒定。另外,皮质细胞结构方面的研究显示,精神分裂症患者存在前额叶、边缘叶皮质以及两者之间的联络结构的遗传性缺陷,到成年早期表现为无法在环境性应激时恰当地调节皮质下多巴胺的活性。上述研究均提示,精神分裂症患者的神经发育有缺损,对于这一发生于妊娠第2个3月期的发育缺损有以下的病原学解释。

(1)产科异常:产科并发症(OC)作为分裂症的病因。是以往30年来众多研究的焦点。目前大多数的研究表明,精神分裂症患者的母亲在妊娠和分娩时OC的发生较多。Goodman(1988)认为,OC使发生精神分裂症的危险度增加至少1%。另外,尽管OC在某些环境中较多见,但这些环境中精神分裂症的发生并未增加,因此OC对精神分裂症的预测较差。他认为是精神分裂症导致了OC,即已经存在的胚胎异常增加了OC的易感性,这种观点正变得越来越肯定,它与神经病理学的研究数据有更多的相容性。

(2)出生前病毒感染:围生期病毒感染的观点十分具有挑战性。母孕期的病毒感染赫尔辛基一项母孕期环境危险因素的调查研究中,发现精神分裂症母亲在怀孕后半期有较多的躯体疾病,其症状相当于病毒感染。1957年芬兰赫尔辛基有流感A2流行,Mednick对出生于1957年11月15日至1958年8月14日该地区的青年(26.16岁)诊断为精神分裂症者的调查,发现胎儿于第4~6个月暴露于A2病毒流行者,其成年后发生精神分裂症明显高于对照组。作者推测:病毒感染影响胎儿神经发育,与精神分裂症病人皮质神经细胞结构上的紊乱有关。但是这种观点尚不够完善。1957年欧洲的流感病毒调查数据还遗留了很多矛盾,至今无法解决。即使解决了这些矛盾,并获得了阳性结果,流感病毒感染也至多是少数病例的病因。另外,即使阳性结果从一个侧面强调了第2个3月期的发育障碍。增加了精神分裂症的危险度,关于其机制也很难从病毒的流行学方面来解释。

(3)母孕期及围生期合并症:丹麦学者Schulsinger对母亲患严重精神分裂症的子女,自1962年开始进行前瞻性调查。作者收集了166名高危儿童出生时助产士的原始资料。产科并发症用0至4级评分。1972年进行追踪,临床有3种情况:精神分裂症、边缘精神分裂症、无精神病。作者发现精神分裂症组的并发症评分显著高于边缘精神分裂症。认为两组的遗传负荷相接近,是否患病取决于环境因素的影响。

(4)其他病因学因素:如酒精会对胚胎发育产生负面影响,导致一些可见于精神分裂症的改变,如迁移缺损、皮质容积减少。然而,流行病学数据不支持母亲酗酒是精神分裂症重要危险因素的说法。有研究发现,母亲在妊娠的第1个3月期的饥饿与精神分裂症患儿增加有关。由于这一神经病理学改变的发现与精神分裂症的关系尚不肯定,所以很难将其与其余的神经发育学数据相整合。

如果精神分裂症的确与神经发育异常有关,那么怎么解释精神分裂症的起病往往在发育异常的20年以后?对这一问题的解释有两个假说:①在临床起病时又发生了另外的病理过程,如Feinberg认为,青春期的突触重组障碍是精神分裂症的原因。也有人提出突触重组障碍是子宫内发育异常的继发性反应,在青春期表现出明显的神经生物学和临床意义。②青春期并没有另外的病理过程,而是以往的发育异常与青春期的正常发育过程之间的相互作用,最终导致了精神分裂症。关于上述假说,有学者提出了进一步的神经生物学模型。他们认为精神病是前额叶联络功能的丧失与青少年晚期大脑发育问题相结合的产物。也就是说,在较为成熟的脑部,其他神经系统或神经元功能不再或不能行使这一功能,此时与精神分裂症有关皮质的早期发育缺陷才表现出临床意义,并可能对脑部多巴胺系统的调节产生延迟性的作用。

5.大脑病理和脑结构的变化以及神经发育异常假说 由于新技术的应用,CT、MRI以及组织病理学研究的新技术,在临床病例选择上重视诊断标准和对照组,发现精神分裂症脑结构异常并不罕见。

CT和MRI检查发现部分精神分裂症病人与年龄相当的正常人对照,有明显的脑结构变化,病人有侧脑室扩大(Johnstone,1976)。这些变化见于第1次精神分裂症样发作的病人(Weinberger,1982)。MRI研究除肯定精神分裂症有脑室扩大外,有脑皮质、额部和小脑结构较小,胼胝体的面积、长度和厚度和对照组亦有差别(Andreasen,1986)。同时,在疾病过程中反复检查,并未发现脑室有继续扩大,提示这种异常并非因病程的进行性发展造成。最近对初次发病的16名精神分裂症病人、17名情感性精神病患者,以及18名年龄相匹配的正常人作对照进行MRI研究。定量分析的结果发现,初发精神分裂症患者的左颞后上回的体积,明显小于初次发作的情感性精神病的对照,有明显的不对称性:左侧小于右侧,说明颞叶异常见于初次发病的精神分裂症,左侧颞后上回灰质的体积较小,对精神分裂症有特异性(Hirayasu,Shenton,1998)。左侧颞回对精神分裂症有特殊意义,因为该皮质的功能与听觉和言语过程有关。后者是精神分裂症常有损害。本研究排除了这些结构异常是由于慢性化或神经阻滞剂的作用(Hirayasu Y,1998)。

脑室扩大是否与环境因素有关,或是遗传因素造成。用MRI对15对单卵孪生不同病的精神分裂症孪生子的调查(Suddath,1990),发现已得病和未发病的同胞,均有相当比例的脑结构异常,表明精神分裂症病人脑结构变化,至少部分与遗传因素有关。丹麦作者对高危子女的前瞻性调查,发现长大后得精神分裂症者,脑室扩大较明显,母孕期有较明显的围生期合并症,推测脑结构的变化,部分反映了早年中枢神经系统的损害。

Crow等(1990)根据对22个精神分裂症尸检脑标本与26个年龄配对的对照组脑标本的病理和形态研究,发现病人脑室扩大愈向后愈明显,左右不对称,主要位于左颞角。这一异常不伴有胶质细胞数目的增加。作者认为左颞角的扩大,可能是由于脑发育受阻所引起。正常脑发育程序中,颞叶和枕叶的结构发育相对较晚,左侧比右侧晚。因此推测本症患者脑结构异常,来源于遗传控制的脑发育不对称。

详细的组织病理学研究,则发现病人的海马、额皮质、扣带回和内嗅脑皮质有细胞结构的紊乱。这些变化不伴有胶质细胞的增生。推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成,破坏了皮质联络的正常模式,提出了神经发育异常的假说(Stefan MD,Murray RM,1997)。对精神分裂症病人病前适应功能的研究:发现有相当一部分病人在发病前有明显的适应功能障碍。对168名DSM-Ⅲ-R诊断的精神分裂症病人用病前适应功能表(PAS,Premorbid Adiustment Scale)进行评定,由2位家庭成员做知情人,发现35%的精神分裂症病人有明显的病前功能失调(Claire,1999)。从儿童开始,青少年早期至青少年后期,PAS评分呈进行性加重。发病年龄愈早,功能失调愈重。作者认为,不同年龄阶段的病前功能失调,代表同一病程的连续性,支持本病的神经发育假说。造成神经元移行障碍的原因未明。有作者推测遗传因素或病毒感染可起一定作用。

现有资料表明,遗传因素对精神分裂症的发生十分重要,虽然遗传模式未明。最近有资料表明,精神分裂症有神经发育异常,但是否在某种程度上为此病所共有,尚不清楚。大多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果。环境因素包括胎儿期的感染,围生期、分娩过程中的损害以及社会心理压力。研究资料提示,精神分裂症可伴有脑结构的变化:侧脑室扩大,特别是颞叶和额叶,可见于疾病发生早期,与病程发展无关。这些变化起源于遗传控制的脑发育不对称,或与母孕期、围生期感染等合并症有关尚不清楚。能阻滞DA受体的抗精神病药物可以控制精神分裂症的症状,但精神分裂症病人是否存在DA系统功能过分亢进,尚有待进一步证实。

(二)发病机制

半个多世纪以来的家系调查、孪生子和寄养子调查资料,证明遗传因素在本病的发生中起一定作用。国内家系调查资料表明:精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高6.2倍。双生子研究表明:遗传信息几乎相同的单卵双生子的同病率远较遗传信息不完全相同的双卵双生子为高。综合近年来11项研究资料:单卵双生子同病率(56.7%)是双卵双生子同病率(12.7%)的4.5倍,是一般人口患病与共病率的35~60倍。说明遗传因素在本病发生中具有重要作用。寄养子研究也证明遗传因素是本症发病的主要因素,而环境因素的重要性较小。以往的研究证明疾病并不按类型进行遗传,目前认为多基因遗传方式的可能性最大,也有人认为是常染色体单基因遗传或多源性遗传。

20世纪90年代中期之后,国外针对多基因病提出了工业化研究设计的概念,即大样本、多基因同步研究,高数据通量,严格质量控制。精神分裂症作为代表性的多基因遗传病被列入其中。期望在世纪之交有关精神分裂症分子遗传学研究有明显突破。

1.精神分裂症的分子遗传学研究

(1)精神分裂症致病/易感基因的染色体定位:

①1号染色体:加拿大多伦多大学的科学家首先在1号染色体上发现了造成精神分裂症的微小区域。从这一区段中再准确地鉴别出精神分裂症的致病基因,只有一步之遥。多伦多大学的这项研究历时12年,对加拿大22个精神分裂症高发生率家族中的300人进行全基因组扫描研究,其成果发表于《科学》杂志上。这是迄今找到的造成精神分裂症最明显的基因证据。在该项调查的家族中,每家至少由2人患有精神分裂症家系组成,每个家系平均13.8人,其中5个家系由20~29人组成。平均每个家系中有3.6个精神分裂症患者或分裂样情感障碍患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系为3代家系,45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人参与试验。精神分裂症与1q21-q22区域高度连锁(LODs=6.50)。在中国,由蔡贵庆等(2002)于广州地区的32例高发家系中研究证实,1q21-23与中国汉人群中的家族性精神分裂症连锁。

②6号染色体:Dielh等于1994年首先报道6号染色体短臂的SCAI基因与精神分裂症关联,拉开了6号染色体与精神分裂症研究的帷幕。随后,来自美国、德国的家系研究均证实染色体6p22-24区域与精神分裂症的连锁,目前这一区域的候选基因研究正在进行之中。

6号染色体长臂也被报道与精神分裂症相关。Btzustowicz等在以诊断分类的连锁分析中没有获得阳性结果,但结合阳性症状量表做数量性状连锁分析时发现6q13区域D6S1940的阳性连锁结果。国内华西医科大学邓红等采用6号染色体的28个微卫星多态标记,探讨这些位点及其邻近区域是否可能包含与精神分裂症或与之相关特征的遗传易感位点。共入选115例核心家系,其中同胞家系105个,核心家系10个。先证者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂样精神障碍、分裂样情感性精神障碍的诊断标准,所有患者进行阳性与阴性症状量表评定。排除诊断不明确、伴有脑器质性疾病或其他神经系统器质性疾病、精神发育迟滞、严重躯体疾病、资料不全的病例资料。研究结果发现,位于6号染色体短臂的微卫星多态标记D6S1960与精神分裂症及其相关谱性障碍间存在连锁不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究结果的是,早期关于精神分裂症与6号染色体短臂连锁的阳性报道多集中于近末端的6p22-24,而在中国人群中则集中于近着丝点区域。

③8号染色体:8号染色体与精神分裂症有关的最初证据也来自于Pulver的研究报道。通过57个家系的基因组扫描研究,将精神分裂症致病基因定位于染色体8p的D8S136、D8S258标志邻近区域。而另一项全球范围的家系研究中,8p21-23区域也与精神分裂症连锁。由于该区域存在影响神经连接的基因,提示精神分裂症伴有胼胝体和相关的边缘系统发育不全。

④13号染色体:约翰斯·霍普金斯大学的科学家1998年在《自然遗传学》杂志上发表的研究报道认为,导致精神分裂症的基因位于人体第13对染色体。这项研究成果是通过对冰岛高发家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成员进行全基因组扫描,并加以比较得出的。2000年,Blouin等在相同的54个高发家系中进行进一步基因组扫描时,同时证实了13q32和8p21-22区中存在精神分裂症的可疑基因位点。他们按一级亲属中所出现的症状类型分层后发现,精神分裂样人格障碍与8p21区域相关,而精神性情感障碍与1号染色体短臂有关,表明高发精神分裂症家系中疾病基因的检出能力将因该病的不同亚型的分类而提高。目前研究较多的精神分裂症功能候选基因5-羟色胺2a(5-HT2a)受体基因即位于染色体13q14-21区域,亦提示13号染色体特定区域在精神分裂症遗传学病因中的潜在意义。

⑤X染色体:性别差异是导致精神分裂症异质性的一个重要因素。与女性相比,男性患者在发病初期症状不明显,阴性症状较多,神经认知功能参差不齐,药物反应不敏感。尤为重要的是,女性的精神分裂症发病风险高于男性,提示精神分裂症发生的性别差异可能与性染色体有关。近年来的连锁和关联研究也进一步证实了X染色体区域的精神分裂症易感基因的存在。国内,由魏军等研究小组对精神分裂症患者染色体Xp11.3-12.1区域的3个基因富含区(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)进行研究,结果证实HSU99305区域与精神分裂症的连锁关系。而该区段中存在突触调节素基因,后者的基因表达水平在精神分裂症患者的后脑、扣带回皮质区域存在异常。

⑥22号染色体:22号染色体与精神分裂症间的联系来源于两方面的证据:A.腭-心-面综合征(velo-cardio-facial syndrome,VCFS)的研究。约10%的VCFS患者出现精神分裂样症状,而导致VCFS的遗传学病因是22q11染色体区域的微小缺失。B.精神分裂症的连锁和关联研究均提示22q染色体区段中精神分裂症易感基因的存在,如儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)、IL-2受体基因、CYP2D6基因等直接或间接参与中枢神经递质代谢的功能候选基因等。Pulver等首先报道22q12-13与精神分裂症的可能连锁关系,而其后的11个独立研究资料的荟萃分析结果也提示了22号染色体D22S278标志与精神分裂症的连锁,但仅与3%~5%的精神分裂症相关。李涛等在中国汉族人群的精神分裂症同胞对核心家系中,选择了22号染色体的6个微卫星标记(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)进行与精神分裂症的连锁不平衡研究,发现IL2Rβ标记与精神分裂症连锁不平衡,证实了22号染色体与中国人群中精神分裂症的相关性,亦显示了不同人种中精神分裂症遗传异质性。

(2)精神分裂症的候选基因研究:

①COMT基因:COMT是一种儿茶酚胺神经递质的降解酶,参与多种中枢神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素的分解代谢。COMT可降解多巴胺,广泛存在于前脑、基底神经节及边缘系统。其基因含6个外显子,已被定位于22号染色体的22q11.2区域,具有多种类型多态性,其中Val-158-Met多态性,即COMT基因的第158密码子可出现G与A碱基置换,从而导致氨基酸Vol与Met的置换,可导致COMT活性(包括热不稳定性)降低3~4倍,进而影响多巴胺的降解。因此,COMT活性可分为低、中和高,分别由3种基因型所制约,即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于点突变形成NIaⅢ内切酶的RFLP,李涛等(1996)曾在中国汉族178个单发精神分裂症家系中发现高活性COMT等位基因Val-158可优先从父母传递给精神分裂症患者同胞,但在该研究组随后的扩大样本研究中,这种传递不平衡性丧失。来自北京精神卫生研究所胡宪章(2000)的报道中,高活性的Val-158等为基因则较多的传递给非患病同胞,对精神分裂症产生保护作用。来自Danicls(1996)的研究结果也不支持COMT基因在精神分裂症中的作用。部分研究将精神分裂症患者分为暴力行为和非暴力行为两组后,证实COMT与暴力行为相关联(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻击性行为,而COMTHH基因型患者的80%为无攻击性,提示COMT基因的低活性表型可导致精神分裂症患者的行为障碍。我国,由李涛等(2000)应用COMT位点上6个SNP标志,采用TDT分析方法,在198个中国精神分裂症的核心家系中,论证了染色体22q11区精神分裂症易感基因的存在。

②多巴胺转运体基因(dopamine transporter,DAT)基因定位于人类染色体5q15.3,在其cDNA的3’端有一段40bp重复序列,这段可变串联重复序列(VNTRs)可影响mRNA成分,导致对基因调控表达的影响。1994年李涛对中国人群中精神分裂症与DAT1基因所进行关联分析,获缺乏关联结果。其后林嗣萃等(2000)进一步将精神分裂症分为阳性和阴性症状两个亚型作关联分析,支持李涛研究结果,均无遗传关联存在。迄今为止,国内外多项研究都未能证实DAT1基因与精神分裂症的关联。

③多巴胺受体基因:多巴胺受体可分为D1和D2两个家族。D1家族包括D1和D5两个亚型,可激活腺苷酸环化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3个亚型,它们对腺苷酸环化酶有抑制作用。目前精神分裂症与多巴胺受体间研究,主要集中于D2受体家族。

A.D2受体基因:D2受体基因定位于11q22-23,已发现多种的多态性存在,其中在3’端编码区下游10kb处有一个Taq Ⅰ多态位点,形成A1和A2两个等位基因。1991年Moises等采用多位点连锁分析法,对两个高发精神分裂症家系作研究,结果不支持D2受体与精神分裂症间联系。但是,此后发现D2受体Taq Ⅰ多态位点与精神分裂症患者中迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)有关。Chon(1997)发现女性患者中TD与A1/A2呈负关联,与A2/A2呈正关联,说明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。

在D2受体基因启动子区-141位点上有一个胞嘧啶(C)的缺失/插入突变,即-141 CIns/Del。1997年日本群体中发现精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明显低,则认为-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危险因子。此后Gerome等(1999)在英国群体中同样论证D2受体基因与精神分裂症相关联(P=0.02),但是日本群体关联是-141 CIns,而英国群体是-141 Del。

B.D3受体基因:人类D3受体基因位于第3号染色体q13.3区域,其蛋白产物主要分布于端脑、伏膈核、Calleja岛及其他边缘系统。D3受体可能参与调节多巴胺能系统对思维和情绪的控制。D3受体基因表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响,而抗精神病药的疗效是通过D3受体恢复腹侧纹状体边缘传出通路的平衡假以实现的。D3受体基因第1外显子存在Bal Ⅰ限制性内切酶位点及在受体蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly,即Ser-9-Gly多态性,此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。部分接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患者中Ser9/Ser9突变纯合型(homozygosity)频率增加,且以男性患者、有精神病家族史者中居多,并对氯氮平反应较好。TD患者中Ser9/Ser9突变纯合型的频率高于未发生TD的患者,提示该基因型个体存在TD发生的易感性。一项荟萃研究(1999)总结了既往24项独立研究的结果,共2619例包括欧洲白人、亚洲人、地中海人、美国人、非洲人病例,强烈提示该基因在精神分裂症病因中作用的遗传异质性,而在高加索人种中可以肯定DRD3与精神分裂症的关联。但部分研究未能肯定D3受体遗传多态于精神分裂症发生易感性及对氯氮平反应中的意义。

C.D4受体基因:DRD4基因定位于11p15.5,已发现10余种多态性,研究较多是第3外显子48bp重复序列多态性,重复次数可以为2~10次,组成一个复等位共显性位点。Sommer(1993)检测115例精神分裂症患者D4受体48bp重复序列的多态性分布,与正常人相比,未能证实与某一个等位基因相关联。Shaikh(1994)在假设精神分裂症为隐性遗传模式下,似乎等位基因7可能与精神分裂症相关联。近期,Serretti(1999)研究229例精神分裂症患者,无论与D4受体基因的第1外显子,还是第3外显子多态性均无关联。同时专项分析86例妄想型精神分裂症也无关联。然而在人类个性研究上,Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同时分别发现人类的找新奇感(novelty seeking)的个性与多巴胺D4受体基因多态性显著关联。当48bp重复次数越多的人,越渴望新奇感的刺激。此后,Tomituka(1999)在69名日本女性中,再次论证DRD4第3外显子中长片段等位基因(≥5重复序列)与找新奇感相关联。

D.D1和D5受体基因:这两个受体基因分别定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年发现DRD5基因上有一个微卫星多态性,接着Williams(1997)作关联分析,发现该微卫星DNA中A4等位基因与精神分裂症相关联。DRD1基因的5’非编码区有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多态性,但与精神分裂症无关联。1994年Cichon等报道DRD1的5’和3’非编码区另有4个多态性:MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ,但均与精神分裂症无关联。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外显子。Dde Ⅰ多态性,有2个等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因),比较148例精神分裂症患者和148例对照者,均无差异。然后作者将精神分裂症分为5个亚型(妄想型、混乱型、紧张型、未分化型和残余型),发现混乱型与A1/A2基因型和A2等位基因相关联(P<0.05)。

④5羟色胺能基因:精神分裂症病因的另一种神经生化假设是5-HT系统异常。5-HT受体可分为5-HT1~5-HT7等7种。又根据各亚型对激动剂和拮抗剂选择性不同,再细分为14种,即5-HT1分为5-HT1a~5-HT1F,5-HT2分为5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。

A.5-HT2a受体基因:5-HT2a受体主要分布于额叶皮质,该基因定位于13q14-21区域。已发现多种多态性,其中第102位碱基T和C置换,即T102C为目前关联分析中应用最多。早期工作(Arranz等,1995)表明5-HT2a的T102C多态与精神分裂症有关联,而近期否定结果为多。Hawi(1997)分析爱尔兰247例精神分裂症与T102C多态无关,在家系研究中Lods值均不支持连锁存在。Vetga(1997)在67个精神分裂症核心家系中采用单体型关联(HRR)分析,也不支持关联。贺林等(1999)比较和合并中国(上海和成都)与苏格兰的精神分裂症患者的T102C多态分析,共有567例患者和650名正常人,也未发现5-HT2a关联于精神分裂症。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂症中4种症状(躁狂、抑郁、妄想和混乱)与5-HT2a的关系,也为阴性结果。国内也有数篇报道,徐了、陈毅昌(1998)和丁勤等(1999)发现5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于对照组,除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外,其他均无差异(李胜等,1998)。

B.5-HT2c受体基因:该受体基因定位于Xq24,主要与精神分裂症治疗有效药物氯氮平有很强亲和力。在其第2外显子的第68位碱基上发生G和C的置换,形成Cys23 Ser多态性。Sodhi等(1995)未发现Cys23 Set多态与精神分裂症相关联,但观察到90%对氯氮平有良好反应的患者具有1个或2个Ser23(A2)的等位基因。若无Ser23等位基因的个体仅59%有良好疗效反应。

C.5-HT6受体基因:在人脑尾状核中表达最多,并定位于1P35-36区域。在其第1外显子267碱基外有一个碱基置换(C/T),形成C267T多态性。Shinkai等(1999)没有发现5-HT6受体基因的C267T多态与精神分裂症相关联。

⑤其他有关基因:

A.神经营养素3(NT-3)基因:神经发育障碍也是精神分裂症的神经病理假设之一,20余种神经营养因子对神经生长起重要作用,NT-3是其中一种。该基因定位于12p13,在海马和新皮质呈高度表达。已发现多种多态性,在NT-3基因编码区第63位有一个Gly63Glu多态。Hattroi等(1995)首先发现日本群体精神分裂症与Glu/Glu基因型相关联,此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在欧洲群体未能重复这一结果。最近武春燕等(2000)在上海地区验证了Glu/Glu基因型与精神分裂症有关联(OR=8.89,P<0.05)。

NT-3基因的启动区有一个微卫星多态。Nanko等(1994)发现日本群体精神分裂症患者与该微卫星多态的147bp等位基因相关联(P=0.003),此后有多项研究未能证实(Gill,1996;Arinami等,1996)。近期邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡,尤其在症状较重患者中更为显著,说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。

B.Apo E基因:Apo E基因定位于19q13.2区域,其中ε4等位基因与AD显著关联。由于它与病理老化中认知缺损有关,故Harrington(1995)研究21例19~95岁的欧洲白种人的精神分裂症患者Apo E基因分布,发现同样与ε4呈关联;此后有不少报告持相反结果。至今这方面研究已发表17篇,1篇与ε4呈正关联(Harrington),1篇与ε4反而降低,呈负关联(Egate,1997),另有早发精神分裂症(<20岁)与ε4关联(Arnold,1997),其余14篇均为否定结果。中国的病例研究也未发现关联性存在(章连生等,1998)。

C.精神分裂症膜磷脂质代谢异常:主要表现为花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加,而膜磷脂的选择性水解酶PLA2活性增加则可能是导致膜不饱和脂肪酸降解增加的重要原因。魏军等曾于白种人群中采用传递不平衡试验证实位于lq24-25区域的钙离子依赖型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多态与精神分裂症相关,而非钙离子依赖的cPLA2基因与精神分裂症无关。Hudson等认为,精神分裂症患者中钙离子依赖型cPLA2基因启动子区polyA序列的增加可能是导致cPLA2基因表达和蛋白水平增加的直接原因,并最终导致精神分裂症患者膜磷脂质降解的增加。

张志君等在印度人中采用病例对照研究法证实cPLA2基因在精神分裂症发病风险中的意义,并将在中国汉族人群中采用TDT法进行重复论证,以进一步阐明该基因在精神分裂症患者的膜磷脂代谢异常发病机制中的作用。

D.超氧化物歧化酶基因:精神分裂症患者的额、颞叶存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的异常,提示SOD参与了精神分裂症的病理过程。锰超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于线粒体内重要的SOD同工酶,其编码基因位于染色体6q25区。张志君(2000)等于印度人群中研究证实,该基因可能是精神分裂症的一种遗传风险因子,并可能与其他精神分裂症致病基因或易感基因呈连锁不平衡。

E.缩胆囊素受体基因:缩胆囊素受体A(CCK-A)主要分布于胃肠道系统,也选择性分布于中枢神经系统。在中枢神经系统,伏膈核的CCK-A受体调节多巴胺释放的增加,而多巴胺的功能亢进往往与精神分裂症的阳性症状相关。周向阳等发现,CCK-A受体基因的PstI多态与精神分裂症幻觉、妄想综合征相关,提示该基因可能在精神分裂症的幻觉妄想综合征发展过程中起作用。

(3)分子遗传学研究新进展:临床遗传研究仅仅证实精神分裂症与遗传有关,而分子遗传学从分子水平对其遗传方式进行了研究。遗传因素传递精神分裂症的易感性,现已被接受,但至今没有关于其遗传方式的定论。单基因模式认为显性基因的不完全外显是该病的遗传方式;多基因模式提出几个基因联合形成的累积效应影响了精神分裂症的发生;Mechl(1973)提出的混合模式是指显性基因可与其他基因相互作用,或有协同作用,前者的表达可因这些作用而被修改。上述模式有着相同的前提,即精神分裂症为一种单一疾病,但事实上它是一组疾病,存在着异质性,在遗传方式上也应是多源性的。

连锁分析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦点。就细胞中每一对染色体而言,其中一条来自母亲,一条来自父亲。细胞分裂时这两条染色体的一部分有可能相互交换,称为重组。如果决定两种性能的两个基因在染色体上的位置靠得很近,那么被重组的可能性就比较小,因而留在同一染色体上,遗传到下一代。连锁分析就是通过家系调查来估计两个性能-两个基因的重组率,从而进行基因定位的方法。常用的方法是Lods法:若Lods值>1,表明存在连锁;若Lods值>3,肯定连锁;若<-2,则否定连锁。两个基因连锁,表明它们在一条染色体上,而且靠得很近,这样就可以从一个基因作出另一个基因在哪一条染色体哪一个位点的定位。曾经认为精神分裂症的易感基因位于5号染色体11.2-13.3区,或者在11号染色体D2受体基因,但连锁分析研究结果并不一致。

大量研究的焦点主要位于染色体1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等区域,但无一得到精确定位和重复论证。因此,精神分裂症存在明显的异质性。目前普遍认为,最有可能的精神分裂症易感基因位点分别位于6、8、13和22号染色体。

连锁分析由于受到遗传模式和其他因素的影响,对复杂的多基因遗传疾病的研究往往很困难,而关联分析可弥补其缺陷,成为行之有效的方法。原则上,对于多基因遗传疾病,主基因效应可由连锁分析测知,而辅基因效应则更多地采用关联分析。把精神分裂症的多巴胺受体假说和边缘系统假说结合起来考虑,有理由猜测D3受体基因可能是该病的发病基因。对冰岛大量精神分裂症家系的连锁分析表明,D3受体基因与精神分裂症并不存在连锁,而在英国和法国采用疾病关联分析法却发现,精神分裂症与D3受体纯合子间存在关联,尤其在男性,其家族史的患者中纯合子的比例上升。但以后的研究未能重复这一点。

分子遗传学方面的所有努力,都是试图确定精神分裂症的遗传模式和致病基因,然而由于精神分裂症缺乏特异性的生物学特征和易感标志,而且有明显的临床易感性,使得这一方面的研究困难重重。6号染色体短臂是被研究所证实次数最多的部位,但未被实验重复验证的部位同样可能与精神分裂症有关。因为这可能是某一家族性的致病基因,或者说明精神分裂症具有遗传异质性。

试图找寻精神分裂症与某些特异基因间关联的研究,近几年内取得了很大进展,主要的候选基因有儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)基因、多巴胺转运体(DAT1)基因、多巴胺受体基因(D2、D3、D4、D1和D5受体基因)、5-羟色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受体基因),其他有关基因,如神经营养素-3(NT-3)基因、载脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化酶基因、缩胆囊素受体基因等。

1991年起,随着基因芯片技术的出现和发展,对精神分裂症的分子遗传学研究又迈进了一大步。Mirnics(2000)等最先应用芯片技术,研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况,发现所有患者的转录编码调节的突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减少,而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后,Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量,结果显示有4.8%基因的表达发生了变化,其中有特异性改变的是G蛋白信号肽-4(G-protein signaling 4,RGS4)表达的下调,结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究,在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年分裂症患者尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量,发现89条基因的表达有明显改变,以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关,其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度,并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元的成熟和轴突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此,精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变,如神经通联性的中断,少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常。

2.精神分裂症与脑内基因表达水平的异常 精神分裂症的发生也可能与脑内表达基因有关,在脑内表达的3万个基因中55%~90%是脑组织所特有,检测这些基因上的突变和表达将有助于最终发现精神分裂症致病基因。对相关神经递质受体基因的表达研究也相继展开。有鉴于精神分裂症病因学的多巴胺假说和5-HT假说,大多选用这些受体基因的表达作为研究的楔入点。Hermandez和Sokolov(2000)的研究小组报道了他们在对21例慢性老年精神分裂症患者死后的尸脑前额叶皮质组织的5-HT2a受体基因的mRNA相对定量研究,发现死前停药半年以上的患者,其表达量明显低于健康对照组,提示了脑组织中5-HT2a受体基因表达与精神分裂症的相关性。但因研究大多局限于实验动物和尸脑的原位分子杂交,仍未知5-HT2a受体基因表达在精神分裂症病因中的作用是因是果,而研究对象直接的脑组织活体取材则完全不可能,故研究存在着阻碍。所幸,Ilani(2001)的研究发现,在外周血单核细胞中D3受体mRNA水平明显增高,提出是否可以此作为精神分裂症外周循环的生物学标志,采用存活患者的外周血单核细胞为研究对象,能更直接研究精神分裂症基因的动态表达水平和药物治疗下对表达的变化,但脑内基因表达与外周循环之间的距离,是否存在着正相关,目前还不得而知。但这一新颖的构想得到了Kwak(2001)研究的支持,发现在从未用药的精神分裂症患者的外周血单核细胞中D3、D5受体基因的mRNA表达明显上调,用药2周后D3、D5受体基因的表达水平升至最高,然后有所下降,但仍高于作为基线水平的第8周用药时的表达水平;且D3、D5受体基因高表达的患者有着更为严重的症状。

Mirnics(2000)等最先应用芯片技术,研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况,发现所有患者的转录编码调节突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减少,而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后,Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量,结果显示有4.8%基因表达发生了变化,其中有特异性改变的是G蛋白信号肽4(G-protein signaling 4,RGS4)表达的下调,结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究,在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年精神分裂症患者的尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量,发现有89条基因的表达有明显改变,以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关,其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度,并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元的成熟和轴突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此,精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变,如神经连通性的中断、少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常。

3.精神分裂症与动态突变 动态突变是指不稳定DNA分子上不稳定的三核苷酸序列在世代传递中重复扩增。这种动态突变所导致的疾病有一个共同的特征:遗传早现现象,即随世代的延续,疾病发病年龄提前,病情严重程度加剧,并伴有三核苷酸重复序列的拷贝数增加。迄今为止,已发现10余种人类遗传病发生是由于这种动态突变而引起,包括脆性X综合征(Fragile X syndrome)、脊髓小脑型共济失调(spinocerebellarataxia,SCA)、齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)、肌强直性肌萎缩病(DM)、亨廷顿舞蹈症(HD)等神经系统疾病。在基因组内,动态突变可产生在不同的位置,这种位置的不同决定了不同动态突变的表现形式。突变可以发生在功能基因的启动子区域、5’未翻译区、蛋白质开放阅读框架内、3’未翻译区。不同位置的突变可以产生不同的影响,即相关基因功能的丢失或获得。

关于精神类疾病的家族性遗传早现现象,早在20世纪初就有研究。但由于其遗传模式不能为当时所知的遗传机制所解释,这方面的研究直到动态突变概念的诞生才得以发展。1991年,Gottesman等首先报道欧洲人群中精神分裂症的早现现象,随后在加拿大人群中也有类似报道,而且家族性精神分裂症的病理可能与三核苷酸串联重复拷贝数的增加有关。

目前用于研究动态突变和精神分裂症的方法主要有两种。第1种是候选基因法,即选择可能的功能候选基因,采用PCR法扩增得到需要的片段,比较患者和正常对照或早发与晚发患者之间三核苷酸重复数的差别,从而分析该基因的动态突变是否参与了精神分裂症的病理过程。1997年,Lhara等采用此法选取5种候选重复片段:CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3,观察了包括日本和中国17个精神分裂症家系中病例和正常家属的拷贝数情况,但未发现病例与对照间的任何差异。另一新型片段不稳定CAG/CTG重复(Dirl)的多态性也与精神分裂症无关。另一种是RED(repeat expansion detection)法,以一段(CTG)n寡聚核苷酸为引物,基因组DNA为模板,在ampligase连接酶的作用下进行连接反应。在进行足够多的变性退火循环以后,连接反应的产物将反映基因组中的CAG重复拷贝数情况。然后以(CAG)10为探针,通过Southern杂交检测结果。其实质是检测基因组中总体CAG重复数的情况。而对于精神分裂症这种多基因疾病,考察患者基因组中总体三核苷酸的重复数量,将会比候选基因法更为直接有效。1995年,Morris等成功地运用该方法证实CAG重复与精神分裂症遗传早现的关联性;同年,英国的Donovan等也运用此法获得到类似结果;但李涛等于中国地区82例精神分裂症患者、43例双向情感障碍患者以及61例正常对照人群中的研究结果认为,CAG/CTG重复的扩增并非汉族人群中精神疾患的病因。

目前国内的研究尚停留在家族性精神分裂症早现现象的流行病学调查上,王孝祥等对在江苏盐城市第四人民医院就医的45例精神分裂症家族史阳性的先证者进行了家系调查,结果发现从祖父母辈再到先证者辈,平均发病年龄逐渐提前,遗传早现现象家系符合率87.9%,早现组中高发家系占8.9%,显著高于流行病学调查中的1.7%,提示精神分裂症中至少有一亚型遗传模式与不稳定DNA有关。但是却没有看到国内更进一步的研究报道。

4.神经化学理论 精神分裂症的生化假说颇多,以单胺机制、氨基酸类神经递质、神经肽方面的研究较为突出。

(1)单胺机制与精神分裂症:与精神分裂症有关的单胺包括多巴胺、去甲肾上腺素和5-HT。单胺假说提出,上述每一种单胺以及它们共同的降解酶-单胺氧化酶(MAO)均与精神分裂症的病因有关。

①多巴胺:经典的精神分裂症多巴胺假说认为,精神分裂症与中枢神经系统多巴胺功能亢进有关。这一观点作为精神分裂症主要的神经化学假说已持续了30多年,正反两方面的依据都有,但都没有突破性进展。

多巴胺受体的研究是另一条途径。Bowers(1974)和Crow等人(1976)曾提出,精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其代谢增加,而是由于多巴胺受体的敏感性增加,以后Kebabian和Calne(1979)将多巴胺受体分为D1和D2两种亚型。当时认为D1受体与腺苷酸环化酶结合,D2受体与丁酰苯类的抗精神病药物有较高亲和力,而且精神分裂症与D2受体有关。随着分子生物学技术的应用,人们对多巴胺受体亚型的认识有了进一步的深化。目前,已有5种多巴胺受体亚型(D1~D5)被克隆和排序,其中D1和D5属于D1型,D2、D3、D4属于D2型。不仅如此,关于脑部mRNA对各亚型表达的研究也取得了进展。

②多巴胺理论的修正:由于以往的多巴胺假说存在不容回避的缺陷,因此,需要一种更全面的理论来为此作出解释。这里将对多巴胺与其他神经递质相互作用方面作一回顾,同时也将对多巴胺受体亚型方面的研究作一介绍。

分子生物学技术已证实以往的D1、D2代表的并不是两种受体,而是两个受体家族。D1家族中包括D1和D5受体(或称D1A、D1B),D2家族包括D2、D3和D4受体。D3和D4亚型是目前研究的焦点。

D3亚型较多分布于基底核腹侧靠近边缘系统的部分,这一部位被认为与思维功能的关系密切,因此在精神分裂症的多巴胺研究中备受关注。一种高度选择性的D3拮抗剂U99194A(对D3的亲和力是D2的20倍)被证实在体外和体内都具有多巴胺能特性的行为激活作用,但并未增加多巴胺的释放,故可能作用于突触后膜。据此认为D3亚型与D2相反,具有行为抑制作用。试验证明选择性的D3激动剂在不改变多巴胺释放的剂量下,具有行为抑制作用,这是对上述

症状

精神分裂症有哪些表现及如何诊断?

一.症状

精神分裂症是一种主要以感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调为表现精神病。临床症状十分复杂和多样。其主要症状如下:

1.精神症状 本病的不同类型、不同阶段的临床表现可有很大差别。但它均具有特征性的思维、情感、行为的不协调和脱离现实环境的特点。布鲁勒(E.Bleuler)认为,本病的主要临床特点是人格的分裂。从症状机制出发,分为原发性症状和继发性症状。布鲁勒所指的原发性症状包括联想障碍(Association)、情感淡漠(Apathy)、意志缺乏(Abulia)和继之而来的内向性(Autism)。K.Schneider则将精神分裂症的特征性症状称为一级症状。现分别介绍如下:

(1)思维联想障碍:思维联想过程缺乏连贯性和逻辑性,是精神分裂症最具有特征性的障碍。其特点是病人在意识清楚的情况下,思维联想散漫或分裂,缺乏具体性和现实性。病人的言语或书写中,语句在文法结构上虽然无异常,但语句之间、概念之间,或上下文之间缺乏内在意义上的联系,因而失去中心思想和现实意义,称思维松弛。有时逻辑推理荒谬离奇(逻辑倒错性思维)或表现为中心思想无法捉摸,缺乏实效的空洞议论(诡辩症)。严重时言语支离破碎,甚至个别词语句之间也缺乏联系,即破裂性思维。

思维障碍在疾病的早期阶段可仅表现为思维联想过程在内容意义上的关联不紧密。此时病人对问题的回答叙述不中肯、不切题,使医生感到与病人接触困难,称联想松弛。

思维障碍的另一类形式,是病人用一些很普通的词句、名词,甚至以动作来表达某些特殊的、除病人自己外旁人无法理解的意义,称病理性象征性思维。如病人突然扑向正在急驰的汽车轮胎下面,表示要“投胎”。此时病人往往以同样方式创造新词,把两个或几个完全无关的概念词或不完整的字或词拼凑起来,赋予特殊的意义,即所谓语词新作。

精神分裂症患者的联想过程可在无外界因素影响下突然中断(思维中断);或涌现大量的强制思维(思维云集),有时思维可突然转折,或出现一些无关的意外的联想。这类联想障碍往往伴有较明显的不自主感,病人感到难以控制自己的思想,并常常作出妄想性判断,如认为自己的思维受外力的控制或操纵。

(2)情感障碍:情感淡漠、情感反应与思维内容以及外界刺激不配合,是精神分裂症的重要特征。最早涉及的是较细腻的情感,如对同志的关怀、同情,对亲人的体贴。病人对周围事物的情感反应变得迟钝或平淡,对生活、学习的要求减退,兴趣爱好减少。随着疾病的发展,病人的情感体验日益贫乏,甚至对那些使一般人产生莫大痛苦的事件,病人表现淡漠,丧失了对周围环境的情感联系(情感淡漠)。如亲人不远千里来探视,病人视若路人,也不能唤起病人任何情感上的共鸣。在情感淡漠的同时,病人可对细小事件产生爆发性情感反应。

此外,可见到情感反应在本质上的倒错,病人流着眼泪唱愉快的歌曲,笑着叙述自己的痛苦和不幸(情感倒错)。在疾病初期,有时病人能觉察自己的情感变化,如病人说:“我虽然在笑,可是心里并不感到高兴。”

(3)意志行为障碍:病人的活动减少,缺乏主动性,行为被动、退缩,即意志活动减退。病人对社交、工作和学习缺乏要求:不主动与人来往,对学习、生活和劳动缺乏积极性和主动性,行为懒散,无故不上课,不上班。严重时终日卧床或呆坐,无所事事。长年累月不理发、不梳头,口水含在口内也不吐出。

有些病人吃一些不能吃的东西,如吃肥皂、昆虫、草木,喝痰盂水,或伤害自己的身体(意向倒错)。病人可对一事物产生对立的意向(矛盾意向)。病人顽固拒绝一切,如让病人睁眼,病人却用劲闭眼(违拗)。或相反,有时病人机械地执行外界任何要求(被动服从),任人摆布自己的姿势,如让病人将一只腿高高抬起,病人可在一段时间内保持所给予的姿势不动(蜡样屈曲),或机械地重复周围人的言语或行为(模仿言语、模仿动作)。有时可出现一些突然的、无目的的冲动行为:如一连几天卧床不动的病人,突然从床上跳起,打碎窗上的玻璃,以后又卧床不动。

上述思维、情感、意志活动三方面的障碍使病人精神活动与环境脱离,行为孤僻离群,加之大多不暴露自己的病态想法,沉醉在自己的病态体验中,自乐自笑,周围人无法了解其内心的喜怒哀乐,称之为内向性(Autism)。

(4)其他常见症状:

①幻觉和感知综合障碍:幻觉见于半数以上的病人,有时可相当顽固,其特点是内容荒谬,脱离现实。最常见的是幻听,主要是言语性幻听。病人听见邻居、亲人、同事或陌生人说话,内容往往使病人不愉快。具有特征性的是听见两个或几个声音在谈论病人,彼此争吵,或以第三人称评论病人(评论性幻听);语声常威胁病人、命令病人(如不许病人吃饭、让病人跳车),或谈论病人的思想,评论病人的行为。

有时声音重复病人的思想,病人想什么,幻听就重复什么(思维鸣响)。如病人对医生讲:“我在想对医生说什么,还没有来得及说出来,但我的思想已在外面说出来了,广播了。”

病人行为常受幻听支配。如与声音做长时间对话、发怒、大笑、恐惧、或喃喃自语,作侧耳倾听状;或沉醉于幻听之中,自笑、自言自语、作窃窃私语状。幻听可以是真性的,即声音来自客观空间、外界。较常见的是假性幻觉,即病人听见脑子里有声音在对话。

幻视也不少见。精神分裂症幻视的形象往往很逼真,颜色、大小、形状清晰可见。内容多单调离奇。如看见一只手、半边脸、没有头的影子,灯泡里有一个小人等。幻视的形象也可在脑内出现,病人说是用“内眼”看见的。即假性幻视。幻视常常与其他幻觉一起存在。

人格解体在精神分裂症有一定特点,如病人感到脑袋离开了自己的躯干,丧失了体重,身体轻得好像风能吹得起来,走路时感觉不到下肢的存在等。有时此类体验较复杂抽象,如病人诉述丧失了完整“我”的感觉,“我”分裂成为2个或3个,自己是其中的一个,只有部分精神活动和肉体活动受自己支配等。于清汉将其归纳为3类:即精神人格解体――感到精神活动不存在或不属于自己;躯体人格解体―躯体某部分不存在或不属于自己的身体;现实人格解体――对环境缺乏真实感。

②妄想:妄想是精神分裂症最常见的症状之一。内容以关系妄想、被害妄想和影响妄想最为常见。主要特点是:

A.内容离奇,逻辑荒谬,发生突然。

B.妄想所涉及的范围有不断扩大和泛化趋势,或具有特殊意义。如认为周围人的一举一动是针对他的;所到之处,无论街上、学校、公共汽车、医院……人们都在议论他;报上广告、电台广播节目都含沙射影地说他。自然界的变化,以及举手、咳嗽、吐痰、关门、刮风、下雪、窗前飞来一只小鸟……都是信号,有特殊意义,也就是暗示自己将要发生什么。

C.病人对妄想的内容多不愿主动暴露,并往往企图隐蔽它。病人不愿回答与妄想有关的问题,包括对自己的亲人。

由德国Jasper描述的原发性妄想几乎只见于精神分裂症。此时妄想的产生并不以感知、意识、情感或其他精神障碍,或病人的特殊心理状态为基础,而一旦出现,病人立即深信不疑。如病人从外地旅行回来,一下火车,突然感到环境的气氛发生了变化,周围人的神色反常并用特殊的眼光看着自己,行人从身旁走过时,回头看他一眼,都是信号。

精神分裂症的特征在精神自动症中表现十分突出。病人坚信有外力在控制、干扰和支配自己的行动和思想,而自己则完全不能自主,甚至有某种特殊的仪器、电波、电子计算机或一种莫名其妙的力量在控制自己。有的病人则坚信自己的内心体验或所想的事已尽人皆知,搞得满城风雨了,即内心被揭露感。如被控制感、强制性思维与假性幻觉、内心被洞悉感相结合出现,即所谓康金斯基-克拉伦波精神自动症综合征。精神自动症最早由Clerambault描述,分感觉性(各种感觉异常)、运动性(强制性冲动行为)和言语性思维(内部的语声、思维云集、思维鸣响)3种,认为后者对精神分裂症最具有特征意义。躯体方面的影响妄想,如电流感、烧灼感等,可见于意识障碍较浅的癫痫朦胧状态和某些器质性精神病,特异性较前者差。

③紧张综合征:此综合征最明显的表现是紧张性木僵:病人缄默、不动、违拗,或呈被动性服从,并伴有肌张力增高。病人的姿势极不自然,如病人卧在床上,头与枕头间可隔一距离(空气枕头),也有日夜不动地闭目站立。可见蜡样屈曲,病人的任何部位可随意摆布并保持在固定位置。有时可突然出现冲动行为,即紧张性兴奋:病人行为冲动,动作杂乱,做作或带有刻板性。

精神分裂症病人一般没有意识障碍。妄想、幻觉和其他思维障碍一般都在意识清楚的情况下出现。无智能障碍。自知力缺如。

精神分裂症并不必须具备上述各项症状。因疾病类型、临床阶段可有很大不同,一般在急性阶段,临床症状以幻觉、妄想、援引观念为主,这类症状又称阳性症状。在慢性精神分裂症,临床的主要症状是思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻内向为主,又称阴性症状。这种区分是相对的,首先临床占主导症状因类型而异;其次同一阶段病人可具有急性和慢性两种症状。

根据世界卫生组织对急性期精神分裂症306例症状的统计(1973),最常见的精神症状依出现频率排列见表3。

1982年我国城乡社区精神分裂症181例精神症状出现的频率,以症状出现的例次排列(表4):

以情感淡漠,伴幻觉的被害嫉妒妄想、思维内容贫乏,情感倒错、评论性幻听和怪异不系统妄想较为常见。以上社区精神分裂症大多为病程5年以上的病人,约占80%,其中10年以上慢性精神分裂症占25%。

2.躯体和神经系统变化 精神分裂症患者的神经系统检查,如发现有个别神经系统体征,通常不稳定,都不具有特征性。血液和脑脊液一般正常。

紧张性木僵状态病人的躯体变化较为明显。神经系统体征可见肌张力增高,腱反射亢进,极少数病人尚可出现病理反射或阵挛现象。感觉方面常见痛感减低,瞳孔对光反射迟钝,对疼痛刺激引起的瞳孔散大反应减弱或消失。自主神经方面可见副交感神经张力增高,如脉搏缓慢,瞳孔扩大及出汗,有时可见唾液分泌及皮脂腺分泌增多。血管运动方面可见四肢发绀、皮肤发凉、局部水肿等。

精神分裂症病人的气脑造影图、CT、MRI研究,发现部分病人有脑室扩大、额叶变小。且这些变化与所用神经阻滞剂和病程没有明显的相关。由于无损伤性脑成像技术在临床上较广泛的应用,现有资料表明,脑结构性变化亦可见于早期变化,且与服用神经阻滞剂和病程无关。

精神分裂症病人脑电图缺乏特征性变化,大多数属于正常范围。事件相关电位(ERP,Event-Related Potentials)P300为内源性诱发电位,是一个高波幅、长潜伏期正相波,多在刺激后300~500ms内出现。该电位是在受试者正确地识别偶发的感觉刺激信号或感受到意外新奇刺激后诱发的。波幅的降低与各种心理过程如注意、记忆功能、信息处理系统障碍有关。在精神分裂症病人常似乎与受试者的注意缺陷有关。部分精神分裂症病人P300波幅较正常人降低,潜伏期延长。有报道在一组临床症状缓解的病人中,其P300潜伏期延长。后者亦见于精神分裂症的子女,与正常对照组相比,P300潜伏期延长为12∶1。P300变化与症状的关系尚不清楚。事件相关电位的研究结果是否可作为精神分裂症病人的一个生物学标志,尚存在争议。

3.早期症状和临床类型

(1)早期症状:精神分裂症的早期症状多种多样,一般与起病类型有关。本病起病形式不一,可呈慢性、亚急性或急性。上海2000例住院精神分裂症分析,缓慢起病者占70.6%,南京住院病例1932例中占64.3%。此时病程进展缓慢,一般很难确切估计起病的时间。病人的精神活动逐渐变得迟钝,对人冷淡,与人疏远,躲避亲人并怀敌意;或寡言少语,好独自呆坐,或无目的漫游,生活懒散,不遵守纪律,对周围人的劝告不加理睬。有的病人表现为性格反常,好无故发脾气,不能自制,敏感多疑;或沉湎于一些脱离现实的幻想、自语、自笑;或无端恐惧。此时常常不容易被家人理解为病。部分病人可表现为类似神经官能症症状:工作缺乏热情,学习和工作能力下降;或出现强迫状态,怕脏,怕得病,怕说错话,可持续数周到数年。

部分病人亚急性起病,从可疑的症状出现到明显的精神异常约经过2周到3个月。此时情感障碍表现抑郁、忧愁、容易发生强迫性症状或疑病观念。

在明显精神刺激下起病的患者,或在躯体感染、中毒或分娩等因素影响下起病的患者,起病较急,可出现意识障碍。

Hafner(1999)统计德国、美国、加拿大8位作者初次入院精神分裂症病人早期症状出现时间。样本从70~502例,发现早期症状出现时间有二位作者为2.1年,1位作者2.9年,另2位作者为3.3、3.5年,以Hafner本人观察一组232例的时间最长为5年,以上作者所用的调查工具不同。

Hafner(1992)对德国232例首次发病的病人,在入院后按ICD-10诊断标准为本病者,用PSE、SANS及其他功能损害、社会残疾等量表进行评定,并于第1次入院后3~5周病人症状有缓解后进行症状评定及知情人提供资料,以测定回顾性的发病和早期症状。作者对发病前非特异性前驱症状进行研究,发现非特异性前驱症状在精神病性症状出现之前已有数年之久。其中6.5%最早出现的是阳性症状,20%在1个月内出现阳性及阴性症状,大多数病人(73%)很长时期的前驱症状是非特异性的或是阴性症状。出现率在10%以上的早期症状见下表(表5)。

从表中可以看出两个方面症状占主导地位:情感性症状(如抑郁情绪、焦虑)以及阴性症状(迟钝、完成工作困难、社会退缩)为主导。德国病人的资料前驱非特异性症状抑郁情绪的累计患病率高达80%。

(2)临床类型:当疾病发展至一定阶段,可按其临床占主导的症状分为若干类型。在临床上虽可见到部分病例从一种类型转变至另一类型,或数种临床类型的特点结合在一起,但不同类型的发病形式、临床特点、病程经过和结局有一定差别,对估计治疗反应和预后有一定指导意义,因此临床分型有一定意义和必要性。

精神分裂症的分型,临床上除传统的4型,即单纯型、紧张型、青春型和偏执型外,尚可见其他类型。

①单纯型:本型占住院精神分裂症病人的1%~4%。根据1982年全国12个地区调查资料,城市为2.2%,农村为4.9%。本型青少年起病,起病缓慢,持续进行,临床特点为日益加重的孤僻、被动、活动减少、生活懒散;情感逐渐淡漠,对生活学习的兴趣愈来愈减少,对亲友表现冷淡;行为退缩,日益脱离现实生活。临床症状主要是逐渐发展的人格衰退。幻觉和妄想不明显。此型病人在发病早期常不被注意,往往经数年病情发展较严重时才被发现。治疗效果较差。

②青春型:本型占住院精神分裂症的8%(北京)、12.5%(上海)和26.4%(南京)。1982年全国调查资料,在各类型中城市占18.4%,农村占13.6%。多在青春期急性或亚急性起病。临床主要表现是:言语增多,内容荒诞离奇,想入非非,思维零乱,甚至破裂;情感喜怒无常,变化莫测;表情做作,好扮弄鬼脸;行为幼稚、愚蠢、奇特,常有兴奋冲动。病人的本能活动(性欲、食欲)亢进,也可有意向倒错,如吃脏东西、吃痰、吃大小便等。幻觉生动,妄想片段,常零乱不固定,内容荒诞与病人的愚蠢行为相一致。此型病程发展较快,虽可有自发缓解,但维持不久易再发。抗精神病药物系统治疗和维持治疗可延长缓解期,减少发病。

③紧张型:本型占住院精神分裂症病人的6.9%(南京)、11%(上海)和16%(北京)。近年来有减少趋势。国内12个地区的社区调查资料(1982)城市仅2例(1.5%),农村无1例。大多数起病于青年或中年。起病较急,病程多呈发作性。主要表现为紧张性兴奋和紧张性木僵,两者交替出现,或单独发生。临床上以紧张性木僵多见。

A.紧张性木僵:突出的表现是运动性抑制。轻者动作缓慢,少语少动,或长时期保持某一姿势不动。重者终日卧床,不食不动,缄默不语,对周围环境刺激(言语、冷热、疼痛等)不起反应,以致唾液留在口内也不咽不吐,顺口角流下。肌张力增高,可出现蜡样屈曲、被动性服从,有时则相反,出现主动性违拗,此时可出现模仿动作、模仿言语。偶可伴有幻觉和妄想。病人呈运动性抑制,但对周围事物的感知仍存在,病后对所经历事件均能回忆。一般持续数周至数月。文献记载木僵状态有持续数年或十数年者。

B.紧张性兴奋:以突然发生的运动性兴奋为特点。病人行为冲动,不可理解,言语内容单调刻板。如病人突然起床,砸东西,伤人毁物,无目的地在室内徘徊,不停地在原地踏步。可持续数天或数周,转入木僵状态。此型自发缓解较其他类型常见。

④偏执型:又称妄想型。为4型中最常见的类型,社区资料和住院病人资料占精神分裂症病人一半以上。发病年龄较晚,多在青壮年或中年。起病较缓慢,病初表现为敏感多疑,逐渐发展为妄想。妄想的范围可逐渐扩大,有泛化趋势。北医精神科对117例住院早期精神分裂症偏执型的临床动态观察(赵传绎,1960),亚急性起病(55/117)或缓慢起病者(47/117)共占87.18%。妄想内容以关系妄想、被害妄想最多见,其次是自罪、影响、中毒和嫉妒妄想。绝大多数病人有数种妄想同时存在。偏执型一般不伴有感知障碍,或虽伴有幻觉,但在整个病程中仍以妄想为主者占多数。幻觉中以言语性幻听最常见,内容多使人不愉快:如讽刺、批评、评议、威胁、命令等。幻听又可分为真性和假性。也可有幻视、幻嗅、幻触和内脏、本体感受器幻觉,但比幻听要少。病人的幻觉和妄想内容多较离奇、抽象、脱离现实,而情感行为则常受妄想或幻觉的支配,内向性症状除表现为不暴露自己的病态体验外,大多数病人沉湎于幻觉或妄想体验之中,不与周围接触,此种内向性症状随着病情好转而逐渐消失。部分病人在发病数年后,在相当长的一阶段内,部分工作能力尚能保存,往往不易早期发现。病程发展较其他类型缓慢,如治疗彻底可获得较满意的缓解。

国外有些作者对精神分裂症住院病人类型进行统计,发现近20年来,青春型、紧张型病人相对减少,妄想型病人逐渐增多。如Morrison(1974)报道1920~1944年住院病人965例和1945~1966年住院病人1243例,青春型从26.94%下降为5.79%;紧张型从14.20%下降至8.45%。妄想型则从24.46%上升至40%。其他作者亦有类似发现。其原因有待于从社会文化、对待精神病人的态度、治疗和药理等方面因素进行分析。

⑤其他类型:临床上各型部分症状同时存在,难以分型者不少见,称未分化型。国际分类第10版对本病的分型,除传统的四型外,有未定型、精神分裂症后抑郁,以及残留型和其他。

精神分裂症未分化型,系指病人的精神症状符合精神分裂症的诊断标准,有明显的精神病症状,如妄想、幻觉、破裂性思维或严重的行为紊乱,但又不宜归入妄想型、青春型或紧张症型者。此时往往存在不止一个类型的精神症状,但又难以判断何种为主要临床相。

精神分裂症后抑郁,是指当病人症状部分或大部分控制后,病人出现抑郁状态。这种抑郁状态可能是本病症状的组成部分,也可能是病人在症状控制后出现的心理反应;亦可能由神经阻滞剂引起。抑郁一般不达到重性抑郁程度,但存在自杀的危险性,临床上应予重视。

当早期的阳性症状已基本消失,病程迁延呈慢性,临床症状以阴性症状为主时,称精神分裂症残留型。

在临床分型方面,DSM-Ⅳ与上述ICD-10有所不同,见表6。

⑥精神分裂症Ⅰ型和Ⅱ型两个综合征的概念:英国学者T.Crow(1980)根据Johnstone(1976,1978)对一组精神分裂症病人的CT研究,发现病人脑室较相同年龄和职业的对照组明显扩大。脑室扩大不能用过去的物理治疗解释,而在精神分裂症组,与认知功能明显相关。在治疗反应上,急性发作的精神分裂症对神经阻滞剂明显有效,而阴性症状的病人则否。精神分裂症病人尸解脑标本研究,发现在纹状体部位有D2受体数目增加,以后又进一步发现D2受体数目的多少与生前精神症状评定中的阳性症状有明显相关,与阴性症状未发现相关。因此Crow认为DA假设仍有吸引力,但不能解释智力损害,亦难以解释有些精神分裂症对神经阻滞剂没有治疗反应,提出了本病的病理变化除神经生化成分外,尚有一个脑结构变化的成分。后者与预后差、智能损害有关。作者提出了两个综合征:Ⅰ型和Ⅱ型;与临床阳性症状和阴性症状,神经阻滞剂的不同治疗反应和预后,以及以两种病理过程为基础的假设。详见表7。

Crow提出的概念推动了一系列临床研究工作。在阴性症状和阳性症状是否是独立的变量问题上,有作者应用行为损害量表、神经和认知状态量表对500例精神分裂症进行研究,发现阴性症状、智力损害、不良行为及神经系统症状之间有明显相关,说明在慢性住院病人中,阴性症状是相对的独立变量。Crow认为两个综合征是相对独立的过程,在同一病人身上可以同时存在,但在病程的不同时间内,推测是单一病原的不同表现。但Andreasen认为阳性症状和阴性症状是一个单一的连续过程。

⑦妄想痴呆(paraphrenia):克雷丕林把有些不发展到人格衰退的妄想划分出来,命名为妄想痴呆。以后曾有不少作者企图把以妄想为主要症状、内容相当固定、结构严密而系统、但精神分裂症特征性症状不明显的病人分出来成为一组偏执性精神病。这种尝试一直存在着争论。就克雷丕林自己诊断的78例妄想痴呆,有半数以后出现了典型的精神分裂症症状。这组病人的临床特点是:情感始终生动活跃,起病年龄较晚,在30~35岁,病前性格很少属分裂性或敏感多疑的性格。此外,妄想固定、结构严密、系统。病程发展缓慢,人格的破坏也较少。

克雷丕林将妄想痴呆分为下列4种:

A.系统性妄想痴呆.妄想发展缓慢,有系统化趋势,精神活动在长时期内保持比较完整。某些系统性妄想痴呆与妄想狂症状十分相似。

B.夸大性妄想痴呆-夸大妄想最为多见,情绪喜悦,类似轻躁狂。

C.幻想性妄想痴呆。

D.虚构性妄想痴呆。

后两者均有明显的迫害妄想和夸大妄想。幻想性的妄想丰富,荒诞无稽;虚构性的妄想内容中掺杂假性回忆。以上4种中以系统性妄想痴呆研究最多。

关于妄想痴呆的归属问题,部分学者认为妄想痴呆应作为一综合征,而不是一个独立的疾病单元。如Kepбиков(1958)将妄想痴呆作为精神分裂症偏执型的一个变异来描述,认为其临床发展过程与法国Magnan所研究的慢性妄想性精神病相同。南京精神病防治院对诊断为妄想痴呆的病人,经16~20年随访观察,认为不支持妄想痴呆是一个独立疾病单元的观点(翟书涛,1978)。现举一例病程为30年的系统性妄想痴呆最终出现精神分裂症特有症状的病例,其发病经过和归转如下。

病例:女,50岁。病前富于幻想和感情,工作能力强,为一颇有造就的艺术家。病人在35岁时夫妻感情破裂离婚,在精神因素的强烈影响下起病。起初病人出现钟情妄想和被害体验,认为某医生对己钟情,怀疑坏人知道她是革命家属而对其跟踪。妄想缓慢发展,10余年来未与该医生见面,仍坚信不疑,认为对方通过心理学家测验她的思想感情。在钟情体验的基础上交织被害体验,认为心理学家受坏人利用对其迫害。曾多次写信上告,坚决要求破案。于1951~1960年在外地4次因症状加重住院治疗。当症状得到控制后,生活表现如常人,钻研业务,搞创作。虽病程15年,病人工作能力、性格、情感均无明显变化,与家人相处感情好。于1961~1965年前后3次因症状加重住北医精神科治疗。病人于住院期间与周围接触主动,待人接物有礼,言谈中肯。主动叙述15年来的病态体验,描述详细,情节复杂。将现实生活中的所见所闻编织成一个结构严密的系统妄想。病人在叙述经过时带浓厚情感色彩,言谈风趣,情感生动细腻。她的妄想内容每次犯病时都一样。认为10多年来一直有心理学家间歇地测验她的思想感情。心理测验是通过周围人的一言一行、一哭一笑、表情动作来进行的。通过十多年的锻炼也学会了一套对付他们的“心理战术”。但复发一次,妄想逻辑更为荒谬。至1965年第3次入院时,出现被控制感、物理影响妄想,并伴有幻触,认为有人用仪器操纵她,使她兴奋,血压上升,用仪器在她的身上通电。1965年出院后,病情缓解不完全,自知力缺如。如病人仍认为:“有人跟踪自己,但自己不管了”,“过去想法属实”。近10年来一直未去单位工作。1978年随访时,病人在家做翻译工作,对人热情,但不愿讲病情,认为无病。距离发病,全病程已32年。

Mayer-Gross(1977)根据病因学资料,认为妄想痴呆病人家属中有精神分裂症遗传者较少,外因在起病中有一定作用,因此这一类型与精神分裂症的关系需要重新考虑。

⑧老年期精神分裂症:由于人口学的变化,老年人在人口中的比例愈来愈大,老年期精神分裂症日益受到重视。根据联合国人口司编制的资料,我国60岁及以上人口至2000年上升为13458万,即1.3亿,到2025年将增至2.8亿,增长速度十分可观。

A.流行病学调查资料:

a.患病率:根据欧洲7个国家的资料,60岁及以上人群中的患病率为0%~2.22%,平均为0.32%(Hafner H,1994)。NIMH支持的试点地区调查,用DSM-Ⅲ诊断分类、DIS交谈表,65岁及以上人群6个月患病率,男性0.1%,女性0.9%;丹麦按ICD-8诊断标准,65岁及以上人群,女性患病率为0.4%~0.6%,6000名居民中无1例男性(Babigian HM,Read SK,1994)。

1982年我国12个地区精神疾病流行学调查资料以ICD-9为诊断标准,PSE症状评定检查法,在4619名60岁及以上老人中,精神分裂症的患病率0.46%,女性0.72%,男性0.13%。与丹麦资料相一致,女性患病率明显高于男性。1993年用同样调查工具和诊断标准,在同样地区,60岁及以上人群的患病率为0.99%,较1982年有明显上升,女性患病率仍明显高于男性,女∶男为1.9%∶0.6%(刘至广,1998)。

b.发病率:发病率的报告少。DSM-Ⅲ-R将45岁以后发病的称为晚发性精神分裂症,DSM-Ⅳ则将发病年龄完全除去。欧洲的文献资料没有发病年龄的限制。Kay和Bergmann报告,45~55岁人群的发病率为0.3‰~0.5%;Babigian和Lehman(1995)报告65岁以上人群精神分裂症和偏执状态的年治疗发病率为0.27‰。

B.临床特点:

a.晚发性精神分裂症(late-onset schizophrenia):按DSM-Ⅲ-R诊断标准,45岁以后发病的精神分裂症称晚发性精神分裂症。多数作者的观察,以女性、偏执型的比例较大,幻听是第2个常见症状。Schneider一级症状,如思维插入、思维广播有时可见,但较青年发病者少。阴性症状少见。有作者报道,病前人格以偏执为特征者,转为慢性的危险性高。对抗精神病药物的治疗反应良好(H.Hafner M,1994;Alan Lipton,1995)。

b.慢性早发性精神分裂症:45岁以前发病慢性病程者,可以在晚年症状加重。症状学和社会功能很不相同。部分出现缓解,大部分病人从特征性症状转变为不太具有特异性的症状。妄想和幻觉则很少。

C.老龄化对老年精神分裂症的影响:老龄化是一个生物学过程。它影响业已存在的精神分裂症:驱动力减低,性格趋于安静,缓和情感色彩的成分。老年人的感觉功能损害:听觉功能损害,可使老年人出现多疑。听觉和视觉损害,可加剧业已存在的精神分裂症症状。

有作者在门诊用痴呆评定表发现老年精神分裂症较一般老年人口更多出现认知损害。但目前尚难确定,病人的这种障碍是本病的组成部分,或为社会心理因素影响所致,或与精神分裂症无关的痴呆过程。

一般认为大多数老年精神分裂症病人的认知障碍有别于痴呆症候群。尸检10个老年精神分裂症伴有确定认知缺陷者,与同年龄配对老年性痴呆病人作对照,发现前者不具有为老年性痴呆所具有的典型神经病理表现(Alan Lipton,1995)。

二.诊断

精神分裂症的诊断在遗传生物学、生物化学等实验室检查尚未发现有特异性变化以前,主要依据临床特点,即诊断建立在临床观察和描述性精神病理学的基础上。

精神分裂症是一组原因未明的精神病。分类和诊断标准是与对本病的概念有关,其有效性有待于病程和预后、对治疗的反应、遗传学资料以及生物学调查的检验。操作性诊断标准(operational diagnostic criteria)是在近10多年来,基于这个考虑而发展起来的。当前国外具有一定影响的诊断标准有以下几个方面:

克雷丕林对本病的疾病分类学概念是基于病程和预后。他确定早发性痴呆的特征是内在病因、病程导致精神残疾,预后以精神衰退为归转。这一概念至今在某些学派的诊断标准中具有影响。

E.Bleuler在描述精神分裂症症状时,区分基本症状和附加症状,认为基本症状为:思维联想障碍(association)、情感淡漠(apathy)、矛盾意向(ambivalence)和内向性(autism),有4A之称,是精神分裂症的特征性症状,有诊断意义。Bleuler的概念对现今国际诊断标准仍具有影响。

为了提高精神分裂症诊断标准的可靠性,不少学者对精神分裂症的特征性症状进行了研究。如K.Schneider提出了首级症状,认为病人如果有首级症状中的某项,而没有器质性症状,即可诊断为精神分裂症。K.Schneider的首级症状具体内容是:思想化声(思维鸣响);争论性幻听;评议性幻听;躯体影响妄想;思维被夺;思维被插入;思维扩散或被广播;被强加的感情;被强加的意志、冲动;妄想性知觉。其中第1~3项为特征性幻听,最后一项为特殊意义妄想,其他均属精神自动症的被控制体验。这些体验来自病人主诉,有容易确定、临床使用可靠性高的优点。但Bleuler的基本症状未引入这一系统,是主要遗憾。

鉴于特征性症状在临床应用上有一定局限性,近年来发展了症状聚类(symptom cluster)的诊断方向。如Carpenter等(1976)用PSE检查方法,收集国际精神分裂症的多见症状,经电子计算机统计,找出了9项精神分裂症的多见症状和3项非精神分裂症的多见症状。9项精神分裂症多见症状是:思维鸣响;内心被揭露;不能和别人建立情感上的联系;情感淡漠;自知力缺乏;妄想泛化;思维不连贯;言谈不可信;荒谬的妄想;虚无妄想。3项非精神分裂症的多见症状是:早醒;表情抑郁和情绪昂扬。根据他的资料,80%急性和亚急性精神分裂症具有5项以上多见症状。

当前国际上影响较大的诊断标准是世界卫生组织制定的国际疾病分类第9次和第10次修订版(ICD-9、ICD-10)、美国精神障碍诊断和统计手册第3版(DSM-Ⅲ)及最近发表的第4版(DSM-Ⅳ)。

ICD-9、ICD-10有关精神分裂症的诊断标准与布鲁勒的传统概念相等同,在症状学诊断标准方面,重视K.Schneider的一级症状,有症状标准,症状标准中包括了基本人格改变,特征性思维联想障碍,被控制感,评议性幻听;思维剥夺或插入,阴性症状和社会退缩。在概念中指出两条排除症状:意识清楚且智力保存。其特点是要求在上述各类症状中有两项,无病程上的要求。要求特征性症状至少在1个月以上的大多数时间肯定存在。

美国DSM-Ⅲ(1980)的诊断标准系统是以Feighner诊断标准(1972)和Spitzer研究用诊断标准(research diagnostic criteria,RDC)为基础发展起来的,有较明确的纳入标准和除外标准。其要点有:①急性期有某些精神症状;②病后功能有所减退;③起病在45岁以前;④不是由于器质性障碍或精神发育迟滞;⑤病期在6个月以上。症状标准包括思维形式障碍,即言语不连贯、思维联想散漫、思维明显不合逻辑或言语内容显著贫乏。但对各种思维形式障碍的确定时,要求至少合并有下列的1项:如情感迟钝、平淡或不恰当;妄想或幻觉以及紧张症或其他显著的行为紊乱。其病期的规定较严:至少持续6个月。此外病后功能有减退。如病期超过2周不到6个月,称精神分裂症样障碍(schizophreniform disorder)。DSM-Ⅳ取消了起病年龄标准,症状学标准较简化,合并为5条,即妄想、幻觉、言语紊乱、行为紊乱和阴性症状。

我国精神分裂症的诊断标准,在症状标准中,接受了布鲁勒的基本症状的概念以及附加症状中的某些病态体验内容:如精神自动症,原发性妄想,包括了Schneider的首级症状内容。克雷丕林的疾病分类学概念,在我国传统的诊断标准中也有一定反映,即病程有不断发展的趋势,导致以人格特殊变化为特点的转归。由于诊断标准掌握的宽严程度不一,以及研究工作的需要,第1版精神分裂症操作性诊断标准发表于全国12个地区精神疾病流行学调查手册(许又新,1983)。症状标准的内容与DSM-Ⅲ十分接近。

1984年10月中华医学会神经精神科分会召开的学术讨论会议上,进一步进行了讨论。在症状标准上规定更严格一些,要求至少有2个典型的特征性症状或3个不典型的特征性症状。症状内容与ICD-9相接近。

1989年4月由中华神经精神科学会制订的中国精神疾病分类方案与诊断标准第2版中(CCMD-Ⅱ),精神分裂症的操作性诊断标准的内容在严重程度标准略有改动,其他与1984年标准相同。

1993年7月我国中华医学会神经精神科分会,在参考国际分类第10版(ICD-10)和美国诊断统计手册第4版(DSM-Ⅳ)草案后,归纳国内各地修订意见,在大连召开CCMD-2修订会议,形成CCMD-2-R,并于1994年5月在泉州举行的会议上通过。除严重程度标准在文字上有改动,症状学标准规定的8项内容中有两项外,其他与CCMD-Ⅱ相一致(表8)。

现将3种不同精神分裂症诊断标准比较介绍如下,见表8。

检查

精神分裂症应该做哪些检查?

本病目前尚无特异性实验室检查,当出现合并症,如感染等,实验室检查显示并发症的阳性结果。

自从提出精神分裂症的概念以来,已从多方面进行过脑形态学变化及某些有毒代谢物研究,尚未取得肯定结果,直至近二三十年,由于检查技术的进步,发现了一些肯定的结果。脑影像学技术研究发现该病存在器质性基础。过去的20年里,影像学技术为人们了解活体脑的功能和结构提供了便利途径,而关于精神分裂症脑部异常的研究主要涉及3个方面。第一,通过CT或MRI寻找使精神分裂症易感性升高的脑部损伤部位;第二,应用功能性影像学技术,如PET、SPECT、fMRI,观察局部神经元活动情况,从而建立神经系统功能障碍与精神分裂症临床特点之间的相互联系;第三,通过脑组织的分子结构图像,明确神经元功能缺陷的病理过程的本质,如采用PET、SPECT观察神经递质受体,或用MRS检测神经化学的变化。

1.结构性影像 精神分裂症的全脑体积缩小和脑室扩大是比较一致的观点,而且灰质的体积缩小更为明显。CT发现精神分裂症患者脑室扩大而脑组织体积缩小。关于脑组织缩小的部位说法不一,有的认为在颞叶,特别是左侧颞叶,有的认为存在普遍的体积缩小,而以额、颞和枕叶明显。脑室扩大在疾病的早期就可被查出,与病前功能缺损、阴性症状、治疗效果差及认知功能缺损有关。与病程无明显相关性。虽然CT异常具有临床意义,但无诊断特异性。因为同样的异常在AD和酒精中毒的患者中也可见到。部分精神分裂症患者脑室扩大,而另一些具有活动性症状的患者使用多巴胺阻断剂疗效良好,这些现象使Crow(1980)提出精神分裂症两类病理过程的假说,这就是Ⅰ型和Ⅱ型精神分裂症。Crow认为,阴性症状与脑组织缺失和脑室扩大有关,但CT未提供这方面的证据。大多数研究显示,脑室扩大与临床的认知功能和神经心理学功能缺损有关。另一些学者试图寻找特异的认知损害与脑组织缺失的定位关系,如Raine等(1992)发现,额叶体积缩小与神经心理测试中额叶功能检查得分减少相关。以血浆高香草酸水平作为多巴胺能活性的指标,Breier等(1993)发现,精神分裂症患者在药物诱导的应激状态下多巴胺能活性异常增高,并认为多巴胺能反应的幅度与额叶体积呈负相关。

MRI的优势是能够区分灰质和白质,能测出特别脑区结构的大小。使精神分裂症脑部结构异常的研究从大体结构异常,发展到研究特异区域的异常。然而,尽管与精神分裂症有关的可能脑区较多,但肯定的区域较少。最早的MRI研究发现,精神分裂症患者存在选择性的额叶、大脑总体积和颅内体积缩小,提示上述异常与神经发育不完善有关,而非日后的退行性改变。

关于额叶的变化是众多研究的焦点之一,由于前额叶执行着较多的皮质功能,这些功能在精神分裂症患者中受损明显,包括执行功能、抽象思维和工作记忆能力等,因此对这一部位的研究较多。近年来研究发现,慢性和首发患者中存在额叶萎缩,同时还有丘脑、杏仁核、海马、基底核和颞叶萎缩,其中颞上回的体积缩小与幻听有关。Andreasen是首次用MRI研究并报道额叶缩小的学者,以后有不少研究证实了这一点。如对前额叶皮质进行的研究结果提示,前额叶背外侧皮质区面积与认知能力存在负相关。国内研究人员在对38例精神分裂症和34例对照组脑部MRI的研究中发现,精神分裂症的哈氏值,侧脑室体部指数,第三脑室、左额叶脑沟、胼胝体前后径及面积均与对照组有显著差异,这提示精神分裂症存在侧脑室,尤其是侧脑室前角和第三脑室、左侧额叶脑沟的扩大和胼胝体缩小,再一次表明额叶结构的改变在精神分裂症中的重要意义。该项研究还发现,Ⅱ型精神分裂症患者的侧脑室前角、第三脑室和左额叶脑沟大于Ⅰ型的患者,胼胝体前后径和面积小于Ⅰ型,表明阴性症状与脑萎缩有关。<30岁的患者与>30岁的患者相比,脑部结构异常无差异,由此提示早年的神经发育障碍可能是引起患者脑部异常及后来发生精神分裂症的原因。

颞叶-边缘系统对精神活动具有不同寻常的意义。目前大量研究证实精神分裂症患者的这一部位也存在萎缩,体积减小约8%,以左侧更明显。此外,颞上回的变化与幻听、思维障碍等阳性症状的关系密切,很值得进一步研究。

2.功能性影像 SPECT研究发现精神分裂症患者脑血流从前到后发生阶梯性改变,最严重的损害发生在额叶,左侧重于右侧。患者几乎每个感兴趣区与其他任何一个感兴趣区的血流灌注之间均存在显著相关性,而在正常人中只有特定区域之间存在相关性。这一结果提示,大脑各区域之间的互动关系在精神分裂症和正常人之间存在差异,可作为精神分裂症脑神经功能变化及失调的一种信号。

比较静息和激活状态下精神分裂症患者的脑血流灌注,发现在静息状态时,患者背侧前额叶皮质区血流量显著减少。在激活状态时,正常人该部位的血流灌注增加,而患者并没有增加。未曾用药治疗的精神分裂症患者在静息状态下前额叶灌注高于正常人;在激活状态下患者该部位灌注不会增加,而正常人则会显著增加,提示精神分裂症患者在发病时就存在前额叶功能障碍,与结构性影像学的发现一致。

国内研究人员提出,精神分裂症脑血流灌注的异常主要在额叶,并与视觉诱发电位P300振幅的异常相吻合,因此可认为精神分裂症存在额叶整合功能异常,与其阴性症状密切相关。对首发的精神分裂症患者进行认知激活前后的SPECT检查,比较激活前后SPECT图像变化的情况。结果为静息状态下患者与正常人相比,存在颞叶和额叶的灌注改变;激活时,阴性症状为主的患者额、颞叶血流无明显增加,而阳性症状为主的患者上述部位血流灌注增加明显高于阴性症状为主者。症状越轻,增加越明显。

晚发和早发精神分裂症的图像特点不尽相同,前者表现为双侧额叶和颞叶血流灌注下降,左半球与右半球的灌注比值下降。左颞叶血流灌注下降对判别患者和对照组最敏感。后者也表现为额叶的低灌注,左额更明显,但颞叶血流灌注下降不明显。

精神分裂症各症状群的脑血流灌注特点研究表明,思维形式障碍及夸大妄想与双侧额叶及颞叶灌注正相关;妄想观念、幻觉行为及猜疑与双侧额叶、扣带回、左侧颞叶和左侧丘脑灌注负相关;阴性症状中刻板思维与左额叶、左颞叶及左顶叶灌注负相关。经药物治疗及临床症状改善后,残存的阳性症状与脑局部血流灌注之间无相关性,而阴性症状与双侧额叶、颞叶、扣带回、基底核及后脑的灌注负相关。

以SPECT技术作为研究药物作用机制的手段,该方面的研究主要包括抗精神病药对局部脑血流灌注的影响及其与临床疗效关系,以及药物治疗前后特定部位的受体结合率的变化。血流灌注方面的研究结果不尽一致,从某种程度上提示抗精神病通过作用于特定的受体和神经递质,而不是通过改变局部脑血流灌注起效。神经递质方面的研究发现,精神分裂症患者D2受体密度指数高于正常人,且变异较大。服药患者的配体结合率均下降,提示其D2受体占有率升高。服用典型抗精神病药者纹状体D2受体占有率较未服药或服用非典型抗精神病药者高,发生锥体外系不良反应者占有率也较高。基础状态时患者和健康人D2受体利用度无差异,使用苯丙胺后患者的D2受体利用度明显下降,而过度的多巴胺释放与患者某些症状的加重有关。从未用药的精神分裂症患者,用药3天后,基底核与额叶的配体结合率比值的变化与疗效和锥体外系不良反应明显相关:疗效好,不良反应小的患者比值下降;而疗效差,不良反应大的患者比值上升。这提示抗精神病药会引起后一类患者基底核D2受体的上调。

PET能更清晰地观察不同刺激下脑部的激活状态、某些药物对脑部的激活情况、特异性中枢部位的受体占有率、各相关部位的动态变化,以及药物血浓度及临床疗效间的关系等。PET的受体研究结果表明,精神分裂症患者5HT2受体并不减少。患者的锥体外系不良反应与D2受体占有率有关,后者是剂量依赖性的,且与患者的年龄有关。

精神分裂症的fMRI研究常与其认知缺陷症状研究联系在一起。认知功能研究发现精神分裂症患者的认知缺陷症状涉及多个领域,如记忆力、注意力、执行功能及整合功能等。不同学者针对上述不同认知缺陷设计使用了不同fMRI认知研究模式,其中,记忆力(尤其工作记忆)的fMRI研究最多。精神分裂症患者工作记忆的fMRI研究结果并不一致,较多研究支持精神分裂症患者(包括高危后代)额叶背外侧(DLFC)及顶叶后下部的激活低下,但也有一些相反的结论,得出额叶激活增加。此外,Fletcher等研究发现随着言语性工作记忆容量的增加,对照组的DLFC激活增加,而精神分裂症患者上述部位的激活却随着容量的增加而减少;Stevens等和Barch等研究发现言语性工作记忆较非言语性工作记忆激活低下更明显,可能反映精神分裂症患者言语性工作记忆的缺陷更明显。至于治疗前后的fMRI研究极少,Wexler等用系列单词位置记忆测验研究了认知训练对认知功能的影响,8例病情稳定的患者接受为期10周的记忆训练,发现认知训练后精神分裂症患者左侧额下回的激活较训练前明显增强;Wykes等用倒数n项测验(n=2)研究精神分裂症患者认知治疗前后的变化,发现认知治疗后精神分裂症患者与工作记忆有关的脑区(尤其额叶)激活明显增加。国内刘登堂及江开达等也运用fMRI对首发精神分裂症患者进行了研究,以倒背数字作业测验作为刺激模式,倒背数字作业测验主要测定被试者对语言材料信息的保持功能,同时有选择性注意及执行控制的认知成分参与。研究发现,治疗前首发精神分裂症患者的左侧DLFC(主要是左侧额上回)、左侧额叶腹外侧(VLFC)及左侧顶叶后下部(左侧顶上小叶及左侧缘上回)的激活低下,这与上述已知有关研究结果基本一致,提示精神分裂症患者在发病初期就存在工作记忆(主要是言语性工作记忆)缺陷。用利培酮或氯丙嗪治疗2个月后复查fMRI,发现利培酮治疗后,精神分裂症患者的左侧额上回及左侧额下回的激活低下明显改善。氯丙嗪治疗后,精神分裂症患者的左侧额上回及左侧额下回的激活低下也有改善,并且,利培酮组及氯丙嗪组在治疗前后各脑区的变化并未发现明显差异。进一步分析原因,这可能与本研究所取样本均为以阳性症状为主的首发精神分裂症有关,治疗后两组患者的阳性症状均明显改善,与阳性症状有关的认知缺陷症状亦改善。若进一步随访,两组之间可能有差异。

(1)脑部静息状态的研究:对某类疾病患者静息状态下脑部功能的研究往往是作为这类疾病影像学研究的开始工作,产生的研究结果也多被用作基线数据,用于和其他非静息状态下的结果作比较。

精神分裂症患者静息状态下局部脑血流与健康对照组并无差异,所不同的是其额叶相对后部脑区而言活性并不增加,而在健康对照组中这一特性较明显,特别在前额叶皮质区表现得更为突出。尽管有另一些研究并不支持这种结论,但据此提出的精神分裂症“低额叶功能”已成为至今为止有关精神分裂症的经典学说。此后,运用SPECT和PET技术也发现了相同的结果,特别是在前额叶和左侧额叶皮质区。关于精神分裂症患者静息研究的另一重要发现是基底核活性增加,这似乎是抗精神病药物治疗后的继发现象,与健康对照组服用单一剂量抗精神病药物后壳核活性增加的现象相吻合。

对上述结果的解释中遇到的最大问题是难以确定被检查对象在所谓“静息状态”下的认知活动情况。因为在“静息状态”下,患者依然存在的情感和认知活动因人而不同,这一不同则造成相应脑部区域的不同功能状态。研究人员甚至已证实不同的“静息状态”下(闭眼、塞耳、闭眼并塞耳),健康人会表现出不同的脑部功能状态,他们因此认为“静息状态”是一个不恰当的名称。尽管如此,有关“静息状态”的研究还是提供了部分精神障碍脑功能缺损的依据,这为进一步研究这些疾病的特质提供了可做对照的基线,而如何使“静息状态”成为真正意义上的“静息”,也已经是该领域内新的探索方向。

(2)认知激活状态下脑功能的研究:采用认知激活任务,测量受试者在完成任务时的脑功能状态是精神疾病研究中使用较多的影像学方法之一,为“在线”评估脑功能提供了途径。如使用激活前额叶皮质区的认知任务对精神分裂症认知功能进行研究就是一个范例。这些认知任务包括持续作业试验、威斯康星卡片分类试验、瑞文渐进模型试验和工作记忆试验等,精神分裂症患者在完成上述作业时,前额叶激活水平较对照组低下。由于精神分裂症患者通常的行为应答和反应水平均在较低水平,所以这类研究存在的问题是,无法肯定受试者在进行认知任务的同时脑部功能是否被“在线”成像,或“即时成像”,同时也无法确定前额叶激活水平低下是精神分裂症应答和反应水平低下的原因还是结果。为回答后一问题,研究人员设计了这样的方案,即对有着与精神分裂症患者类似的低应答和反应模式的亨廷顿病(HD)的患者进行威斯康星卡片分类试验,但HD患者未表现出低额叶激活水平。这至少从一定程度上说明,无法将低额叶激活水平简单归因于低应答水平。

用H215O PET技术检查精神分裂症患者,完成多级记忆任务时的前额叶皮质血流情况。当任务为回忆几个单词时,患者完成任务的情况和其前额叶的激活情况均与对照组相似;当要求回忆的单词数量增加时,患者对任务的完成情况变差,且该临床表现与患者的前额叶血流无法随认知任务的负荷加重而相应增加有关,提示患者前额叶对认知任务的响应能力下降可能仅在患者无法完成认知任务的要求时才会显现。

此外,精神分裂症患者前额叶激活的异常因所采用的认知激活任务的特点不同而呈现不同情况。如患者在完成语词流畅性任务时表现出前额叶低激活水平,而在完成语意决定任务时则不出现这一现象。尽管上述两项任务均属语词加工任务,并都与前额叶激活有关,但前者的要求是根据提示产生词汇,而后者要求对外部的刺激语汇进行分类。因此推测精神分裂症患者前额叶低激活水平与其内源性的合成能力缺陷有关。

(3)精神症状的研究:

①症状群与局部脑功能关系的研究:精神分裂症患者存在3组较具特征性的临床症状,即“阴性症状”、“思维障碍”和“阳性症状”(即幻觉和妄想)。用PET检查患者局部脑血流的方法,发现阴性症状与前额叶血流呈负相关;思维障碍与扣带回的功能相关;而幻觉与妄想与颞叶中部皮质区的血流相关。

如果将抑郁症的症状分为3组,采用相同的方法对抑郁症进行研究后发现,其中的焦虑症状与扣带回后部和顶叶下部皮质区的血流正相关;精神运动性迟滞和抑郁情绪与左背侧前额叶和顶叶皮质区血流负相关;而认知功能则与左侧前额叶中部皮质血流正相关。此外,还发现无论是单相还是双相抑郁,患者腹侧皮质区相对胼胝体膝部有功能异常下降;而在双相躁狂患者,则表现为该部分功能上升。这一现象提示该区域的功能状况可能是情感状态依赖性的,即随情感状态的变化而变化。

②症状发作时的即刻脑功能研究:一些研究人员认为比较相同疾病诊断的患者发生某一症状的当时和不发生症状时的脑部功能情况,是揭示症状特质更为直接的方法。他们比较了有幻听症状的精神分裂症患者和无幻听症状的患者的脑部功能,发现有幻听症状的患者颞叶外侧部的代谢水平相对较低,而右下侧额叶区的代谢相对较高。另有研究比较同一组患者在存在丰富幻听时和幻听症状缓解后的脑功能。对有幻听症状的患者,要求其在听见幻听时移动其手指,试验人员则在看见其手指移动的当时进行脑功能成像。结果发现成像当时有幻听的患者左下额叶区的局部血流较无幻听的患者升高,左侧前扣带回和颞叶皮质的血流也相对较高。其他研究人员重复上述试验时,将移动手指的要求改为揿按钮,结果提示幻听与纹状体、丘脑和颞叶中部皮质区的功能有关。

这些试验均以“捕捉”症状发生当时的脑功能变化为目的,但存在这样的缺陷,即精神症状常常是一种主观体验,试验数据的质量将最终取决于患者报告其症状的可信度和忠实度。而且,标记症状发生的过程,如移动手指或揿按钮这些动作本身也可能影响脑部的功能状态。

对精神症状进行横向研究是指对出现于不同疾病中的同一类症状进行研究,这一方法尤其适用于精神科,因为诸如妄想、抑郁和幻觉常在不同的精神疾病中出现。一系列的研究比较了继发于HD和帕金森病(PD)的抑郁与神经影像功能的关联。部分结果提示,双侧眶部、前额叶下部和前颞叶皮质区在两组患者中均呈低代谢;也有部分研究支持伴抑郁症状的PD患者表现为双侧额叶中部和前扣带回皮质区低代谢水平。尽管结果不同,但均提示抑郁症状本身可能独立于其所伴发的疾病,与联系额叶、颞叶皮质和纹状体神经通路的功能相关。这一神经通路的功能缺损将可能导致原发性抑郁,或与基底核部位相关的其他疾病。此外,对伴有精神运动贫乏的精神分裂症和伴有精神运动性迟滞的抑郁症进行比较研究后发现,这类症状与左背侧前额叶皮质区(DLPFC)的功能下降有关,而与其伴发于何种疾病无关。从上述研究可知,脑部存在着某些特定结构区或神经通路,一些精神症状的发生可能与这些部位的功能有关,而与症状发生于何种精神疾病无关。

3.神经受体影像学技术对精神分裂症神经递质理论的研究 精神分裂症是目前众多精神障碍中神经递质理论相对完善的一个,主要涉及多巴胺和5-HT两大递质系统,有关方面的分子影像学研究的重点也多集中于此。此类研究的主要设计模式可分两类:一类称为“临床研究”,目的是了解精神疾病在神经递质和受体等神经化学方面的异常,并进一步了解疾病的病理生理机制;另一类是“受体占位研究”,用于更好地了解药物的作用机制和途径。

中枢的多巴胺受体主要位于皮质和纹状体,由于适合于皮质多巴胺受体的放射性配体的开发和研制较晚,因此关于纹状体多巴胺受体方面的研究较多。临床研究证实,精神分裂症患者纹状体的多巴胺D2受体密度高于正常对照组。使用安非它明以刺激多巴胺的释放,释放的高峰与安非它明所致的一过性精神症状明显相关,这一现象与患者以往是否使用过抗精神病药无关;而且,上述现象仅在患者疾病加重时出现,在症状缓解后消失。对于该现象最常见的解释是患者的多巴胺释放因安非它明的刺激而增加,另一解释则是患者的D2受体对于多巴胺的亲和力增加。

安非它明刺激试验的缺陷在于突触间隙多巴胺的变化是由于非生理性刺激引起的,而且试验也未能提供有关突触间隙多巴胺基线浓度的数据。使用A甲基旁酪氨酸(AMPT)以抑制多巴胺的合成,并通过配体与突触后D2受体结合率的增加来评估抑制前突触间隙多巴胺的基线水平及其与突触后D2受体的结合率。由于上述配体与突触后D2受体结合率增加现象仅出现于体内试验,而未在体外试验中出现,因此提示该现象与受体上调无关,而是由于内源性的多巴胺消耗和原本被多巴胺结合的D2受体重新被解离有关。由上述试验证实,精神分裂症患者的疾病发作期,其D2受体与多巴胺的结合率高于健康对照组,这与患者突触间隙多巴胺水平较高的假说相吻合。

此外,使用特异放射性标记的配体对多巴脱羧酶和多巴胺转运蛋白的研究也同样证实了精神分裂症患者的多巴胺水平增高。

目前的“受体占位研究”主要用于对药物的受体作用机制的研究及经典与非经典抗精神病药物的比较研究。一般经典抗精神病药的D2受体占有率为70%~89%,而氯氮平占有率为28%~63%。即使将前者的剂量加至临床使用剂量的上限,后者则用临床使用剂量的下限,它们各自的受体占有率仍维持在原来的范围内,提示D2受体占有率与药物剂量无关,而是药物特性的一个指标,可用于区分经典与非经典抗精神病药。然而对利培酮和奥氮平这两类非经典抗精神病药的研究结果不支持这一说法,因为两者的D2受体占有率均随剂量的加大而升高。

关于5-HT的临床研究目前尚无重大突破,原因是其配体的非特异性结合率高,标记/干扰率低,血浆内的游离物难以测量,脑内清除率低。受体占位研究结果表明,5-HT2A受体的拮抗作用是非经典抗精神病药物区别于经典抗精神病药的特征,而,5-HT2A受体阻断后所致临床症状的改善依然是今后研究的方向。

4.精神分裂症脑诱发电位的改变

(1)P300:国外对精神分裂症P300研究,主要有以下几方面的发现:①波幅下降。精神分裂症P300波幅明显减低,可能是信息主动加工过程的障碍以及由于被动注意缺损的结果。最近研究发现,精神分裂症的高危儿童P300波幅减低,认为P300可作为一项发病前预测指标。②潜伏期延长。有20%~30%分裂症患者P300潜伏期延长,超过2个标准差;且发现精神分裂症高危儿童P300潜伏期显著缩短。③P300分布于不同脑区。精神分裂症患者P300在头皮左中和后颞区活动缺损。

Olichney(1998)报道了P300波幅和发病年龄较晚的老年精神分裂症的关系,发现听觉P300在发病年龄较早的精神分裂症患者波幅下降,但发病年龄较晚的老年精神分裂症中未见有类似的改变。这项研究发现,发病年龄早和发病年龄晚的精神分裂症患者中,听觉P300的N100和N200波幅没有差别;而发病年龄早的精神分裂症患者的P300波幅比正常值有极显著下降。发病年龄晚的精神分裂症患者,其P300的波幅大多数均在正常值范围内,这表明发病年龄较早的精神分裂症患者有更严重的信息加工缺陷。

Weir(1998)描述了精神分裂症和抑郁症的P300潜伏期和地形图分布。根据DSM-Ⅲ-R诊断标准,检测19例右利手的阳性精神分裂症患者、14例右利手的抑郁症患者及31例正常人P300地形图,发现精神分裂症患者的左侧中央区显著缺陷,而抑郁症患者右侧听觉P300地形图中有缺陷。精神分裂症患者的潜伏期比正常人延长22ms,统计学分析有显著性差别;而抑郁症的潜伏期比正常人延长10ms,统计学分析无显著性差别。

Buchsbaum等人认为N100波幅的升高或降低反映了调控大脑皮质感觉传入通路的“阀门结构”开闭程度。N100的波幅随着光刺激强度的增高而升高。N100波幅除了受到刺激强度的影响外,还受人格因素的影响。他们还发现精神分裂症患者P300的N100~P200波幅下降;慢性精神分裂症的N100波幅改变与急性精神分裂症不同,前者升高,而后者降低。N100被认为与选择性注意有关。

精神分裂症P300的P3波幅下降是国内外研究报道一致的发现。P300中靶P3波幅降低可能是精神分裂症的属性标志之一,因为这一变异可见于缓解期的患者和部分高危人群。

(2)CNV:Ruiloba发现精神分裂症患者CNV有以下改变:①基本波形变异大,无规律性;②最高峰电位下降,平均波幅下降,且发现幻听、抑郁、妄想等精神症状患者,CNV波幅更低;③CNV全程时间延长;④操作反应测试的错误增加;E.指令刺激后负变化的时程(PINV)延长。

江开达等(1982)报道了76例精神分裂症CNV研究结果发现:①波形特点:指令信号后负相期待波的形态不规则,稳定性差。②CNV总时程延长,以PINV更明显。慢性精神分裂症患者CNV总时程延长至1612.9ms,而正常组仅为1154.6ms,差别非常显著。慢性精神分裂症PINV潜伏期为677.2ms,正常组为220.2ms,差别非常显著。同时,提出PINV超过400ms可作为精神分裂症临床诊断的电生理参考指标之一。③CNV的峰电位下降:急性和慢性精神分裂症患者CNV峰电位均值分别为11.9±4.3μV、14.3±4.7μV,正常人组为16.7±4.9μV,差别非常显著。④指令信号前负变化面积缩小,指令信号后负变化面积增大。⑤指令信号后按键反应的时间明显延长,慢性精神分裂症患者更明显。⑥CNV时程和波幅变化与精神分裂症患者临床症状缓解程度呈平行相关,急性患者经治疗后精神症状缓解,病情趋于稳定时,其CNV波形亦趋稳定,波幅升高,PINV潜伏期缩短(治疗前535.4±380.2ms,治疗后149.5±40.6ms),认为CNV峰电位和PINV时程可作为评定患者近期疗效的一项客观的参考指标。

(3)N400:吴良堂等(1995)发现:精神分裂症患者未服药组N400波形多不规则,波幅下降,甚至消失,潜伏期延长。N400的波幅下降,表明其在语意期待方面有缺陷。N400的潜伏期延长,提示信息过程的的延搁。

任岩等(1997)报道:精神分裂症患者能诱发出明显的N400成分,在未服药时,N400的波幅明显低于正常人,波形也不同。在可能是精神分裂症患者的思维障碍等影响了大脑对信息的处理能力,因此对语意的非预期性差,对语意差异的辨认能力较低,语言信息处理能力不如正常人,造成N400异常。

侯沂(1993)对19例精神分裂症患者的事件相关电位N400进行对照研究发现:精神分裂症患者的N400潜伏期较正常对照组明显延长,波幅降低,额区更加明显。提示精神分裂症患者的语言发生机制及信息处理可能存在某种程度的障碍。

(4)MMN:精神分裂症患者在MMN实验中发现波幅下降,Javitt(1993)报道14例慢性精神分裂症患者的波幅下降。MMN波幅与年龄、智商无显著相关。波幅改变是精神疾病MMN研究颇为一致的结果。

(5)SEP:Shagass和Schwartz等报道,刺激100ms以前,精神分裂症患者的SEP波幅大于正常人,慢性患者大于急性精神分裂症患者。Shagass将精神分裂症患者分为两组:一是慢性组(包括慢性病程的未分化型、妄想型、单纯型);二是“其他”组(包括紧张型、情感型、急性发作的精神分裂症)。从C3、C4处记录到的SEP发现,慢性组在N60处波幅特别高,这可能是慢性精神分裂症患者的一个特征。Shagass还报道了在精神分裂症患者中,抑郁症状量表评分低,而简明精神症状量表评分高的精神分裂症患者,其100ms内的SEP波幅比抑郁症症状量表评分高而简明精神症状量表评分低的分裂症患者为高,且变异小。另外,在体感刺激100ms以后的N130、P180、P280波,发现精神分裂症患者比正常人的波幅低,且不规则。

江开达等(1996)报道精神分裂症患者SEF主波P2波幅为1.26±0.9μV,正常人为3.5±1.2μV,两者有极显著性差异。发现精神分裂症的SEP波形变异还表现在部分患者P1或P3波较P2主波大。另外,还发现无论是正常人或是精神分裂症患者的P1、P3波的出现率均高于VEP、AEP,这可能与VEP、AEP传导途径的神经元换元次数及各种神经元的反应敏感度不同有关。

(6)AEP、VEP:Shagass复习有关文献,发现精神分裂症AEP、VEP的主要改变归纳为:①主波群(N1-P2-N2)变异明显大于正常对照组;②波幅降低;③潜伏期缩短;④后节律(300ms后)成分的活跃性低,表现P3波的各出现率低、幅度低;⑤恢复功能改变,波幅恢复低于正常水平。

张明岛1983年曾报道82例精神分裂症患者AEP和VBP的变化,主要有以下发现:①波形特点:急、慢性精神分裂症患者AEP、VEP波形变异较正常人组大,急性精神分裂症患者更为明显,主波群(N1-P2-N2)形态不规则、不稳定。同一患者在相同时间内两轮实验波形无一致性可循。②波幅降低:急、慢性精神分裂症患者N1-P2平均波幅较正常人组下降25%~30%,P2-N2波幅下降30%~40%,P2波幅下降17.5%~37.5%,与正常对照组间均有非常显著的差异。③潜伏期:急性患者P2波潜伏期较正常人组短,而慢性患者P2潜伏期与正常人组比较差异不明显。

Roth、Schlor通过对VEP N1和P2潜伏期研究发现,潜伏期前移与阳性症状有关,而潜伏期延迟与情感淡漠等阴性症状有关。Schwartz、Kopf分析了不同刺激强度VEP,比较了阴性、阳性症状之间VEP潜伏期的差异,结果显示,在低强度的刺激下,阳性症状组的平均P2潜伏期显著小于阴性症状组。Crow曾提出阴性症状代表着一种可能的器质性病变,它是由于大脑某区域的损害导致功能丧失。

(7)P50:王建军等(2001)研究显示精神分裂症组呈现两种改变:C-P50波幅降低和T-P50抑制减弱(T-P50波幅和T/P比的显著升高),即感觉门异常。他们还发现精神分裂症患者P50与病程无关,从另一方面反映出该病的感觉门缺陷有其固有的物质基础。不少研究者认为,精神分裂症的注意障碍可能属于对注意的选择和维持问题,这与中枢性抑制功能障碍有关。

Venables(1964)提出,精神分裂症患者由于不能有效地过滤刺激以至于被过多的刺激所“淹没”,从而表现出分裂的症状。Epstein等(1970)认为精神分裂症患者在刺激输入增多时缺乏对输入信息的整合,并推测精神分裂症患者的注意和知觉障碍是由感觉传入的过滤或节制缺陷所致,因为这种缺陷会导致过度警觉和辨别困难。进一步的研究提示,中枢多巴胺功能亢进与条件反应P50波幅及潜伏期降低有关,去甲肾上腺素功能亢进与感觉门控缺陷有关。

5.精神分裂症影像学研究中存在的问题 无论是结构性还是功能性影像学研究,都存在这样一个问题,即对精神分裂症的异质性缺乏足够的重视。阳性型和阴性型,伴认知缺损和不伴认知缺损型,这些是人们已经知道的亚型,但一定还存在不知道的亚型。因此在进行任何研究时应该首先确定所要研究的亚型,以便使样本纯化而获得可靠结论。另外,额叶的功能和结构缺损是精神分裂症最值得关注的影像学发现,但这似乎与阴性症状的关系更加密切。至于阳性症状,是否也有哪一个部位与之对应呢?额叶的问题是精神分裂症的特征性表现还是状态性指标?这些问题可在对症状消失前后的患者脑部情况进行研究后了解,但至少目前答案仍是未知。

总之,精神分裂症不同亚型或症状群与大脑不同区域rCBF的关系较为复杂。由于不同的研究者采用的研究方法不尽相同,故结果有一定的差异,需采用统一的标准及方法进行研究,以便阐明精神分裂症亚型或精神病理症状与影像学指标变化之间的关系。

鉴别

精神分裂症容易与哪些疾病混淆?

具有典型精神分裂症的病例,按操作性诊断标准,诊断一般不困难。当症状表现不典型、不明确时,需要与下列疾病鉴别。

1.神经衰弱 部分精神分裂症病人,特别是以阴性症状为早期表现者,早期可出现无力、迟钝、完成工作困难、注意力不集中等类似神经衰弱症状。但神经衰弱病人的自知力是完整的,病人完全了解自己病情变化和处境;有时还对自己的病情作出过重的估价,情感反应强烈,积极要求治疗。早期精神分裂症病人有时虽可有自知力,但不完整,没有相应的情感反应和迫切治疗的要求。若仔细追溯病史,详细了解病情,则可发现这些病人有兴趣减少、情感迟钝、行为孤僻或思维离奇等阴性症状。

2.强迫性神经症 部分精神分裂症的早期阶段以强迫状态为主,此时需要与强迫性神经症鉴别。精神分裂症强迫状态具有内容离奇、荒谬和不可理解的特点,自知力一般不完整,病人摆脱强迫状态的愿望不强烈,为强迫症状纠缠的痛苦体验也不深刻,这些都与强迫性神经症不同。随着病程的进展,情感反应日趋平淡,并在强迫性症状的背景上,逐渐出现精神分裂症的特征性症状。

3.抑郁症,抑郁发作 精神分裂症早期症状中,按Hafner的资料,慢性起病的精神分裂症中,抑郁情绪的累计患病率可高达80%,需要引起临床的重视,以期早期发现,避免漏诊,或诊断为神经衰弱。

4.躁狂症,躁狂发作 急性起病并表现兴奋躁动的精神分裂症病人,外观上可以与躁狂病人相似,两者的情感反应以及与周围的接触明显不同。躁狂症病人的情感活跃、生动、有感染力,情感表现,不论喜怒哀乐,均与思维内容相一致,与周围环境协调配合,保留着与人情感上的交往。精神分裂症病人虽然活动增多,但病人与环境接触不好,情感变化与环境也不配合,且动作较单调刻板。

5.反应性精神障碍,创伤后应激障碍 在精神创伤直接影响下发病的精神分裂症病人,在疾病早期思维和情感障碍均可带有浓厚的反应色彩,需要与创伤后应激障碍相鉴别。但精神分裂症随着病情的发展,妄想的内容离精神因素愈来愈远,日益脱离现实,在结构和逻辑推理上愈来愈荒谬。病人不主动暴露内心体验和缺乏相应的情感反应。创伤后应激障碍病人的情感反应鲜明强烈。精神症状随着精神刺激的解除而逐渐减轻、消失。

6.偏执性精神障碍 偏执性精神障碍是一组疾病的总称,其共同特点是以系统的妄想为主要临床症状,行为和情感反应与妄想观念相一致,无精神衰退,智能保持良好,包括偏执狂、偏执性精神病或偏执状态。

精神分裂症偏执型有时需要与偏执狂和偏执性精神病相鉴别。后两者都是在不健全人格和心理因素相互作用而发生的。这类病人多具有特殊的性格缺陷,表现为主观、固执、敏感、多疑、自尊心强、自我中心和自命不凡的特点,尤其在偏执狂更为突出。后者的妄想是在对事实片面评价的基础上发展起来,思维始终保持有条理和有逻辑,情感和行为与妄想相一致,无精神衰退是与精神分裂症不同,在鉴别上有重要意义。

7.躯体疾病所致的精神障碍 在躯体因素诱发下起病的精神分裂症病人,起病急,早期可出现意识障碍、定向错误、幻视等症状,需要与症状性精神病相鉴别。症状性精神病虽可出现类似精神分裂症的症状,但这些症状是在意识障碍的背景上出现的,幻觉以恐怖性幻视为主,且有昼轻夜重的波动性。当意识障碍减轻或消失时,病人与环境接触良好,情感反应保存,没有精神分裂症的特征性症状。

8.脑器质性精神病 脑器质性精神病多具有智能障碍和神经系统阳性体征,一般鉴别诊断不难。近年来散发性病毒性脑炎较多见,常以精神症状为首发症状。据报道,近半数病人早期阶段未见神经系统体征,因而容易造成误诊。常见的精神症状有:木僵状态,淡漠少语,精神运动性兴奋,幻觉,视觉变形和妄想等。各地报道中误诊为精神分裂症的并不少见。这类病人如周密观察,往往能及时发现病人有定向、记忆和注意障碍,以及大小便失禁等脑器质性损害症状,可资鉴别。如果有脑电图异常及脑脊液改变,则可作为诊断的重要依据。

癫痫朦胧状态时可见到类似精神分裂症的思维障碍,如思维不连贯和被控制感等。根据病史以及癫痫病人特有的思维黏滞性和赘述,且情感反应保持良好,对治疗合作等,鉴别诊断并不困难。此外,癫痫病人有特殊的脑电图改变,也是鉴别的重要根据。

9.脑肿瘤 因明显精神症状而收住精神病院的脑肿瘤病人约占住院病人的0.13%(上海)。经手术、脑室造影或尸检确诊者19例(上海12例,北京安定医院7例)。发生部位以颞叶最常见,其次为颞叶深部和第三脑室后部。多因肿瘤生长在“静区”,早期阶段缺乏神经系统阳性体征造成误诊。病人的精神症状表现为:丰富的幻觉、妄想、木僵或抑郁伴有自杀企图。详细检查时,则可发现不同程度的记忆障碍和智能障碍,以及淡漠、呆滞等慢性脑器质性综合征,并可见嗜睡或亚急性意识模糊状态。误诊病例均系以行为紊乱、多疑、性格改变为首发症状者。

10.病态人格 某些精神分裂症病人可以假性病态人格的表现为其早期症状,特别以青少年起病、病程进展缓慢者,容易误诊为病态人格。此时鉴别诊断必须详细了解病人的生活经历,在家庭、学校各方面的表现,以及个性发展经过。病态人格是个性发展的偏离,不是一个疾病的过程,在不顺利的环境下个性缺陷可以更为明显,属量的变化。

并发症

精神分裂症可以并发哪些疾病?

由于疾病本身的特征,精神分裂症是一种反复发作的慢性迁延性疾病,病情容易反复。每一次复发都有可能导致患者大脑的永久性损伤,认知功能进一步受损、社会功能进一步下降;对于患者家属,复发意味着亲人病情的恶化和多次强制性的住院治疗,必须承担更大的经济负担和情感压力;对于医务工作者,复发会增加治疗的难度,以及最终预后的不理想。因此有效预防精神分裂症的复发已经成为一个需要迫切解决的问题。

另外,患者对任何其它疾病都没有特殊的免疫力,反之,由于精神症状,生活自理能力差,罹患其它躯体疾病的机会增多。要指出的是:精神分裂症和其它躯体疾病在治疗上存在着对抗性的矛盾,有以下几种情况:

(1)精神分裂症并发结核病:因为精神分裂症病人具有生活懒散、退缩、饮食不主动、孤独少动等症状,常导致营养状况下降及机体抵抗力差,所以易并发结核病,如肺结核及肠结核等。并发肺结核的处理方法是:首先请精神科医师和结核科医师会诊,看看两个病各自的严重程度如何。如精神分裂症病情已趋稳定,而肺结核正在活动期,应到结核病医院住院治疗,由精神科医师提供精神科治疗的具体方案;如果相反,则应到精神病医院治疗;如果两种病都很重,则应由两个科的医师通过会诊进行协商。当两种病都很严重时,在治疗上甚为棘手,且存在着很大的矛盾。如肺结核需要充分休息,而精神分裂症患者往往兴奋躁动或受幻觉、妄想支配而到处乱跑,促使结核病恶化;严重的肺结核患者躯体衰弱,使精神病的治疗用药又受到很大限制。因此,这样的病人一定要及时送医院,由有经验的医师给予治疗。目前我国较大的精神病医院都设有结核病区,可收治这一类病人。在50年代以前,精神分裂症患者的结核患病率很高,而近20年来随着精神科医疗水平的提高及精神医学的发展,精神分裂症并发肺结核的患病率逐年下降。

(2)精神分裂症合并肝脏疾病:较完善的精神病医院都设有收治结核、肝炎的传染病区,当精神分裂症合并传染性肝炎时,可到精神病医院住院治疗。要指出的是,精神分裂症与传染性肝炎在治疗上存在着很大矛盾。因为所有治疗精神分裂症的药物都是通过肝脏解毒的:在肝炎使肝功能下降或衰竭_的基础上,药物会进一步增加肝脏负担而使肝功能恶化;而不治疗精神分裂症,病人的兴奋、打闹同样会促使肝功能衰竭,所以治疗时须权衡利弊。

(3)精神分裂症合并心脏病:某些抗精神病药物能加重心力衰竭;反之,心脏病可使精神分裂症的治疗受到很大限制。因此,抗精神病药物的使用要视心功能情况而定,病人住院后_的治疗方案应由有经验的医师制订。

(4)精神分裂症合并其它疾病的处理:精神分裂症患者如患阑尾炎等外科疾病,需到外科进行手术,必要时派精神科护士护理;患了口腔、耳鼻咽喉等疾病,需进行专科会诊,由相关科治疗。 总之,精神分裂症患者和健康人一样,可以罹患各种疾病。总的原则是看病人以哪种病为主。如果是以精神分裂症为主,合并的疾病很轻,就住在精神科病房;反之,则住所患疾病的病房,可请精神科医生会诊,提出必要的精神科治疗方案及派精神科护理人员前去护理。目前我国大城市中设备条件较好的精神病医院都配备了内、外、妇等躯体病门诊。

预防

精神分裂症应该如何预防?

精神卫生工作提出了“三级预防”的概念,一级预防是指从病因发病机理方面采取措施,预防疾病的发生。二级预防指早期发现,早期诊断和早期治疗。三级预防指预防复发和防止残疾。

精神分裂症的发病原因及发病机理迄今尚未充分阐明,所以一级预防难以实施。在二级预防方面,国内外学者作了大量的工作,如诊断标准的统一、标准评定量表的使用、对疾病进行早期的心理社会干预,使二级预防工作进展较快。

二级预防:

在精神分裂症的一级预防尚未能实施以前,预防的重点应放在早期发现、早期治疗和预防复发上。因此要在社区建立精神病防治机构,在群众中普及精神病防治知识,消除对精神病人歧视、不正确的看法,使病人能及早发现和早期得到治疗。在返回社会后,要动员家庭和社会力量,为病人康复创造条件。在社区康复机构的指导和训练下,在家庭的支持下,提高病人社会适应能力,减少心理应激,坚持服药,避免复发,减轻残疾。国内外的经验均说明其重要性和可行性。

遗传咨询:遗传素质是精神分裂症发生的因素之一。建议处于生育年龄的病人,在精神症状明显时,不宜生育子女。如双方均患过精神分裂症,建议避免生育。调查资料表明:父母双方均为精神分裂症患者,其子女罹患此病的几率为39.2%,较父母一方为此病者的子女罹患此病的几率(16.4%)高出1倍左右。

精神分裂症是遗传素质和环境中生物学和社会心理因素共同作用下发生的。现有研究资料表明,母孕期病毒感染,围生期的合并症、外伤以及幼年与双亲被迫分离的社会心理应激可对精神分裂症的发生均有一定影响。因此对高危人群的家庭及时进行咨询,注意母孕期和分娩过程的保健,以及对其子女成长发育阶段的心理健康发育环境,以减少胎儿发育成长环境中的生物学和心理应激因素十分重要。

三级预防:

三级预防主要指康复,指利用尽可能取得的条件和时机采取综合的手段,使患者达到最大限度的功能恢复。精神分裂症病人复发率高,及时采取有效措施,尽量让病人不复发或少复发,是重要的防治措施,可以从以下几方面入手:

1 出院前的心理治疗:在精神分裂症病人经住院治疗大部分精神症状消失后,自知力部分恢复,通过心理治疗,帮助病人认识自己的精神症状变化的情况,鼓励病人树立战胜疾病的信心,教会病人一些防治疾病复发的方法。

2 对患者家属进行健康教育,使病人得到医疗性监护的保证及心理上的支持。

3 建立定期门诊随访制度,指导患者服用适量的维持治疗药物,通过药物治疗预防复发,研究表明,维持服药治疗可以有效降低复发率。

4 提高全社会的心理卫生知识水平,可以从社区开始进行精神卫生知识的宣教工作,在有条件的社区建立日间工疗站,为精神分裂症病人营造良好的社会环境,帮助他们重返社会。

治疗

精神分裂症治疗前的注意事项

(一)治疗

精神分裂症的治疗中,抗精神病药物起着重要作用。支持性心理治疗,改善病人的社会生活环境以及为提高病人社会适应能力的康复措施,亦十分重要。一般在急性阶段,以药物治疗为主。慢性阶段,心理社会康复措施对预防复发和提高病人社会适应能力有十分重要的作用。

1.抗精神病药物治疗 抗精神病药物,又称神经阻滞剂,能有效地控制精神分裂症的精神症状,40多年来广泛应用于临床,明显提高了精神症状的缓解率和精神病患者的出院率。有作者统计近100项(AF Lehman,1998)双盲对照,发现抗精神病药物能对50%~80%左右精神分裂症阳性症状有明显疗效,而对照安慰剂仅5%~45%左右。

最常用的抗精神病药物,最早在20世纪50年代发现的有以氯丙嗪为代表的吩噻嗪类(Phenothiazine)药物;继之出现以氟哌啶醇为代表的丁酰苯类(Butyrophenone),以及以氯普噻吨(泰尔登)为代表的硫杂蒽类(Thioxanthene)药物。按临床作用特点,可分为低效价和高效价两类。前者以氯丙嗪为代表,以镇静作用强、抗兴奋和抗幻觉妄想作用明显、锥体外系副作用较轻、但对心血管和肝功能影响较明显为特点,治疗剂量较大。第二类以氟哌啶醇、三氟拉嗪为代表。此类药物的抗幻觉、妄想作用较突出,锥体外系副作用较严重,无镇静、抗兴奋作用,对内脏功能的副作用较轻。此外又发现苯甲酰胺类(Benzamide)的舒必利(sulpiride)亦是有效的抗精神病药物。

非典型抗精神病药物氯氮平有明显镇静和抗精神病症状的作用,而锥体外系副作用甚轻。其主要副作用是可出现粒细胞减少甚至缺乏的副作用。一度在国际上停止使用,但以后发现氯氮平对难治性精神分裂症的疗效优于前几类抗精神病药物而又开始在临床应用。但需要长期监测白细胞总数及分类,尤其在治疗早期。此外,氯氮平的发现引起了神经生化和精神药理学界对5-HT拮抗作用在治疗效果以及神经阻滞剂耐受性方面的关注(Fleischnacker WW,1999)。

为减轻上述抗精神病药物的副作用,出现了第二代抗精神病药物,如既作用于DA受体,又作用于5-HT受体的利培酮(Risperidone)以及与氯氮平化学结构类似,但没有白细胞缺乏副作用的药物奥氮平(Olanzapine),以及其他如佐替平(Zotepine)和奎硫平(Quetiapine)等。

药物的选择,应考虑到临床症状特点以及病人的躯体状况特点。

(1)急性期系统药物治疗:首次发病或缓解后复发的病人,抗精神病药物治疗力求系统和充分,以求得到较深的临床缓解。一般疗程为8~10周。常用抗精神病药物的剂量如下:

①氯丙嗪:治疗剂量一般为300~400mg/d。60岁以上老年人的治疗剂量,一般为成人的1/2或1/3。

②奋乃静:除镇静作用不如氯丙嗪外,其他同氯丙嗪。对心血管系统、肝脏和造血系统的副作用较氯丙嗪轻。适用于老年、躯体情况较差的患者。成人治疗量40~60mg/d。

③三氟拉嗪:药物不仅无镇静作用,相反有兴奋、激活作用。有明显抗幻觉妄想作用。对行为退缩、情感淡漠等症状有一定疗效。适用于精神分裂症偏执型和慢性精神分裂症。成人剂量20~30mg/d。

④氟哌啶醇:是丁酰苯类药物。本药能较迅速地控制精神运动性兴奋,有抗幻觉妄想作用,对慢性症状亦有一定疗效。锥体外系副作用较明显。成人治疗剂量12~20mg/d。

⑤氟哌噻吨(三氟噻吨,复康素):本药对阴性症状效果较好。剂量10~20mg/d。日量在20mg以上时,易出现锥体外系副作用。对造血系统、肝、肾无毒性作用。起效较快,2周内见效。

⑥珠氯噻吨(氯噻吨,高抗素):本药对妄想、幻觉以及兴奋、冲动等行为障碍效果较好。每片10mg,治疗剂量40~80mg/d。起效较快,1周可出现疗效。

⑦氯氮平:因其有明显抗精神病作用,而锥体外系副作用甚轻,而开始应用于临床。其主要缺点是可出现粒细胞减少甚至缺乏的副作用,出现率约1%左右。需要定期检测,治疗开始2个月需每周1次,3个月后需每2周1次。一旦出现粒细胞减少,应立即停药。国内外双盲研究资料显示,氯氮平对急性精神分裂症症状疗效与氯丙嗪等相等同,但对难治性精神分裂症疗效优于氯丙嗪(Meltzer HY,1995)。国外对难治性精神分裂症6周双盲、多中心协作资料(Kane,1988),发现氯氮平600mg/d的疗效优于氯丙嗪1200mg/d,前者20%有效,后者为4%。常用治疗剂量300~400mg/d。

⑧舒必利(Sulpiride):临床总疗效与氯丙嗪相接近,对控制幻觉、妄想、思维逻辑障碍有效外,对改善病人情绪、与周围人接触亦有治疗作用。治疗平均剂量600~800mg/d。

20世纪90年代以来,出现了第二代新型抗精神病药物。这类药物的药理作用不仅限于D2受体,同时作用于5-HT2受体及其他受体。其特点是锥体外系副作用等明显低于第一代。

⑨利培酮(维思通):是5-HT2/D2受体平衡拮抗剂。其主要优点是锥体外系副作用较轻,除对妄想等阳性症状有效外,亦能改善阴性症状。国内多中心研究发现,利培酮治疗精神分裂症对阳性症状及阴性症状均有效,患者对该药的耐受性及依从性也较好(顾牛范,1998)。成人治疗剂量为3~4mg/d,个别可达6mg/d。

⑩奥氮平(奥兰扎平):作用于D4、D3、D2受体及5-HT2、α2受体。较氯氮平的优点是无粒细胞缺乏的严重副作用,无锥体外系副作用。国内临床研究发现,奥氮平对阳性、阴性症状以及一般精神病态均有良好疗效,锥体外系不良反应少(舒良,1999)。成人治疗剂量为5~20mg/d。

⑪长效针剂:适用于有明显精神症状而拒绝服药或有藏药企图的病人,以及处于巩固疗效、预防复发维持治疗阶段的病人。

治疗剂量:属于吩噻嗪类药物的有癸氟奋乃静(氟奋乃静癸酸酯)12.5~25~50mg,每2~3周肌内注射一次;棕榈酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕榈酸酯),50~100mg,每3~4周肌注1次;属于丁酰苯类的有癸氟哌啶醇(安度利可长效针剂)50~100mg肌注,每2~4周1次;五氟利多30~40mg口服,每周1次。少数病人可用至每周120mg。

此外,硫杂蒽类的长效针剂: 癸氟哌噻吨(三氟噻吨癸酸酯,氟哌噻吨癸酸酯)每2周肌注20~40mg,对改善慢性症状有效,且疗效较快。癸酸珠氯噻醇 (癸酸氯哌噻吨),每2周肌注200mg,对改善阳性和阴性症状均有效。

维持治疗:癸氟奋乃静(氟癸酯)12.5~25mg,每4~6周肌注一次;棕榈酸哌泊塞嗪(哌泊噻嗪棕榈酸酯)50~100mg,每4~8周肌注1次;或癸氟哌啶醇50~100mg,每月肌注1次;或口服五氟利多10~20mg,每周1次。

药物的剂量因人而异。一般从小剂量开始,逐渐加量,速度因个体对药物的耐受情况和对药物的敏感性而异。一般于10天至2周内加至治疗剂量,一般在治疗量4~6周内可控制急性精神分裂症症状。

对有明显自伤、伤人、兴奋躁动病人,宜迅速控制兴奋,防止病人发生意外。人工冬眠常温治疗(氯丙嗪和异丙嗪各50mg肌注, 2次/d)或快速氟哌啶醇肌注治疗(3~4次/d,每次5~10mg),与口服常规给药相比,有疗效短、显效快、安全的优点。约50%病人在两周内明显改善精神症状。氯丙嗪可引起低血压副作用,老年血压高者慎用。

(2)继续治疗和维持治疗:

①继续治疗:在急性期精神症状业已得到控制后,宜继续用抗精神病药物治疗剂量持续1个月左右,以期使病情获得进一步缓解。然后逐渐减量进行维持治疗。

②维持治疗:旨在减少复发或症状波动而再住院。现有的双盲研究资料表明药物维持治疗对预防本病的复发十分重要。Kane总结了21篇1970~1986年发表的双盲和安慰剂对照的有关研究,证明采用抗精神病药物的维持治疗对减少复发或再住院十分有价值。最近有一大宗临床观察,在急性症状控制后的第1年,如服用抗精神病药物,复发率20%~25%,服安慰剂者为55%。另有作者(Hegarty等)报道维持治疗3年观察,发现抗精神病药物维持治疗组在预防复发上较安慰剂组高2~3倍。长效制剂的疗效和口服制剂无差异。间断治疗一出现症状就加药的效果,不如连续药物治疗。

维持治疗的时间一般在症状缓解后不少于2年。如病人系复发,维持治疗的时间要求更长一些。这一阶段的抗精神病药物逐渐减量,以减至最小剂量而能维持良好的恢复状态为标准。一般在3~6个月后逐渐减至治疗量的1/2,如病情稳定,可继续减量,减至治疗量的1/4或1/5。如病人为第2次发作,药物维持的时间更长一些。即使用较低剂量维持,定期复查,随时调整剂量,可避免复发。

(3)剂量、疗效和副作用:抗精神病药物治疗中注意药物副作用。对儿童、老年人和躯体疾病及脑损害者治疗剂量要偏低。

当前倾向抗精神病药物剂量不宜偏大。国内抗精神病药物临床疗效、剂量与血药浓度测定研究(舒良等)发现高剂量氟哌啶醇0.4mg/(kg・d)和低剂量0.15mg/(kg・d)临床疗效相同,但前者副作用大于后者。最近国外PET的研究资料(表9)表明抗精神病药物的低剂量(如氟哌啶醇5mg)基底神经节D2受体80%被阻滞。

这种低剂量已能在大部分病人身上产生抗精神病的作用。剂量加大可能增加镇静作用,但这同时副作用相应增加,特别是锥体外系副作用及其有关处理较费事的迟发性多动症。故国外有作者建议为进一步控制兴奋,可合并短期苯二氮卓类等药物控制兴奋。

从上表可以看出,200mg氯丙嗪,300mg硫利达嗪(甲硫达嗪),4mg氟哌啶醇,800mg舒必利可使基底神经节DA受体的75%~80%受体阻滞。

(4)合并治疗:原则上应尽可能使用一种抗精神病药物。有必要时,可将低效价和高效价神经阻滞剂合并使用,但宜以一种为主。抑郁症状在精神分裂症病人可见,可能来自疾病本身,或是心理反应。有报道奥氮平(Olanzapine)能减轻抑郁症症状。比较奥氮平(Olanzapine)(5~20mg/d)和氟哌啶醇(5~20mg/d)对精神分裂症症状和抑郁现象的疗效,发现前者对抑郁症状的疗效明显高于后者,除部分系由于阳性、阴性症状的改善,锥体外系反应消失外,部分是由于对情绪改善的直接作用(Tollefson GD,1998)。当抑郁症状严重时,可合并抗抑郁药物治疗。

中药银杏叶提取物Ginkgo-biloba制剂(商品名舒血宁,每片40mg,含Ginkgo-biloba 9.6mg),系抗氧化剂,对脑功能有改善记忆、延缓衰老的作用。北京医科大学经临床多中心对照研究验证,发现合并原有抗精神病药物,治疗6~8周后能改善慢性精神分裂症症状。剂量银杏叶提取物80~120mg,3次/d,疗程8~12周(罗和春,1997)。其作用机制有待研究。

长期使用大剂量神经阻滞剂,易出现迟发性运动障碍,目前尚缺乏有效治疗方法,应尽量避免其发生。故应:①尽可能用最低有效剂量,保持最佳效应;②避免用超大剂量;③尽可能少用抗胆碱能药物;④早期识别主要副作用,及时调整药物种类或剂量;⑤北京医科大学精神卫生研究所的双盲研究临床验证口服异丙嗪(非那根)25~50mg,3次/d,或肌注异丙嗪50mg,2次/d,数周可明显减轻迟发性运动障碍症状(杨旭东,1999;杨甫德,1998)。抗锥体外系副作用的药物,如苯海索,宜在副作用出现后才合并使用。

2.当前抗精神病药的新进展

(1)概述:自从20世纪50年代氯丙嗪问世以来,各国先后研制了多种抗精神病药,为数成百上千,形成了好几种类别和系列。但是,这些药物对精神分裂症的疗效,实际上都没有超过氯丙嗪的水平,这种状况直到出现了氯氮平以后才有所改观。我国早在1970年就已经开始在临床上广泛应用氯氮平。从30年的应用经验看来,可以认为此药疗效既好,锥体外系不良反应又少,而且它导致粒细胞缺乏的可能,实际上可以预防。对于这一成功经验,虽然我国医生自己没有清楚地意识到它的重要性,但却着实震惊了各国精神科医生和制药业。为此,Sandoz药厂特地资助Kane进行研究,把268例曾经应用多种抗精神病药治疗而未见疗效的难治性精神分裂症患者,随机分成两组,一组用氯丙嗪,另一组用氯氮平治疗。结果发现,氯丙嗪组只有4%好转,而氯氮平组却有37%见效,两者相差悬殊。从此,美国FDA才给氯氮平的临床应用“开禁”,但还是心有余悸,规定在使用时必须留有余地,要求每周验血以防粒细胞缺乏的发生。正如我国临床医生的经验一样,各国医生对氯氮平的疗效赞叹不已,但是对于那么多的限制和次数繁多的验血,也实在感到不便。

与此同时,氯氮平的出现又澄清了另一个问题:锥体外系反应与抗精神病药的疗效并没有直接关系,也就是说,锥体外系反应并不是治疗所必需;氯氮平几乎没有锥体外系不良反应,而疗效却很好。另外,氯丙嗪等药,尤其是舒必利,由于较多地持久地阻断了多巴胺受体,从而大大增加催乳素水平,影响了正常的内分泌功能,导致性功能和月经的异常。氯氮平则不同,它与多巴胺受体结合不多,也不持久,在这方面的不良反应就明显减少。

(2)新一代抗精神病药:各国医药界纷纷研究氯氮平之所以疗效较好、而锥体外系不良反应却较少的原因,一般认为有以下几种可能,或许可以作为研制新抗精神病药的依据。

①氯氮平既能阻断多巴胺D2受体,又能阻断5-HT2受体:从这种理论看来,似乎作为理想的抗精神病药,其阻断5-HT2受体的作用应该越大越好,与5HT2/D2结合的比例应越高越好(即抑制常数的比例应该越小越好)。从表10和表11可以看到各种抗精神病药与受体结合的资料。

表11所示都是与受体结合的抑制常数,数值越小,说明它与受体的亲和力越大。氯氮平与D2的结合,只是氟哌啶醇的1/125,利培酮为氟哌啶醇的1/3,奥氮平则是1/11。由此可以看出利培酮的锥体外系不良反应仍较多的原因所在。在表10中,还可以看出氯氮平和奥氮平的抗胆碱能不良反应及嗜睡作用较大,就因为它们与M及H1的结合,远远高于氟哌啶醇等药,也高于利培酮。

②氯氮平较少结合多巴胺D2受体,较多结合多巴胺D4受体:如果这是氯氮平疗效较好的关键所在,那么作为理想的新抗精神病药,其与D4受体的结合应该越多越好,D4/D2结合的比例应越大越好(即抑制常数Ki的比例越小越好)。从表12可以看到各种抗精神病药的D4/D2抑制常数的比例,除了已被禁用的普拉平外,以氯氮平和奥氮平的数值最小,似乎可以说明问题。但是有人研制合成了专门与D4结合的药物,却对精神分裂症根本没有治疗效用。因此看来D4并不一定是关键所在。

③氯氮平的特点可能在于它能结合其他受体(如NMDA):若确是如此,寻找理想抗精神病药就得另辟蹊径。最近有人在研究谷氨酸与精神分裂症的关系,就是基于这一可能。

④氯氮平虽然结合D2,或许其亚型和效应并不相同:舒必利似乎就是如此,但其疗效却不尽如人意。舒必利的几个同类药物都因为不良反应等问题,最终未能进入临床。看来这条途径并不一定能够如意。

在以上这些说法中,最为流行的是第1种。不少制药集团就从这个理论出发,研制了多种新的抗精神病药,例如奥氮平、利培酮、奎硫平、舍吲哚和齐拉西酮等(注:舍吲哚因致QT延长,已遭FDA禁用)。为了有别于氯丙嗪之类的经典抗精神病药,往往把氯氮平和这些新药一起统称为“非典型抗精神病药”。归纳起来,其特点有3个:

A.很少或没有锥体外系不良反应,很少或没有迟发性运动障碍。

B.对精神分裂症的阴性、阳性和认知症状的疗效都比较好。

C.不增加或很少增加催乳素。

自20世纪90年代以来,非典型抗精神病药已自成一族,由于它们的不良反应较少,疗效较好,因此比较受患者欢迎。其用量已占总用药量的相当大部分,在有些地方已超过一半以上。

(3)理想抗精神病药:作为一种理想的抗精神病药,应该有以下条件。

①安全:首先应该是安全,对于心、肝、肾等脏器没有毒性。

②不良反应少:各种不良反应都应该比较少,最好没有或很少有锥体外系不良反应;特别应该没有不可逆的不良反应,如迟发性运动障碍。

③疗效好:不论对于阳性、阴性,还是认知症状,都应该有效。

④可以长期维持服药以预防复发:药物适合长期应用,并能通过维持服药来有效地预防精神病的复发。

⑤服法简单、方便:最好能够一步到位,一下子就达到治疗剂量,不必逐步调整。如果能有长效作用,就更理想。

⑥价廉物美:因为精神分裂症需要终身服药,药价是一个很实在的问题,不能简单地把疗效较好、生活质量较高、能够及早恢复工作等作为借口,套用所谓宏观的卫生经济学计算方法来掩盖药价昂贵的事实。

(4)抗精神病药物的疗效:抗精神病药如能奏效,原有的精神分裂症症状理应完全消失,而且患者应当恢复自知力,这才称为“痊愈”。经典的抗精神病药虽然相当有效,但毕竟仍有30%~40%的病例在用药后未见显效(症状评分减少一半以上),而且即使有效,其中60%仍有较多残留症状。

著名的国际精神分裂症研究(IPSS)在9个国家和地区进行了细致的调查,发现精神分裂症最多见的症状是“缺乏自知力”,97%病例都有这种表现。至于在治疗之后能否恢复自知力,似乎最有关系的因素可能是病程长短和症状缓解是否充分,与抗精神病药的种类也有一定关系。除此之外,精神分裂症的症状主要表现在以下4个方面:阳性症状、阴性症状、情感症状和认知缺陷(图1)。

①对阳性症状的疗效:阳性症状主要包括妄想、幻觉、怪异行为以及阳性思维形式障碍。前三者也就是所谓的“精神病性症状”,后者是指除了思维中断之外的思维形式障碍。已如前述,即使对于阳性症状,经典抗精神病药的效果也不够理想。目前看来,还是氯氮平的疗效最好,明显优于氯丙嗪、奋乃静或氟哌啶醇。但是是否所有新的抗精神病药都是如此,目前还不敢定论。至于它们的疗效是否优于氯氮平,更有待临床验证。

②对阴性症状的疗效:阴性症状包括:

A.情感淡漠,也就是在情感的体验和表达上都有所缺陷。

B.思维贫乏,以致言语的质和量都减少。

C.对环境和事物的兴趣减退。

D.社交缺陷,往往趋于孤独。

E.注意力难以集中。

虽然眼下时行用量表来对阴性症状笼统地进行评定的方法,但实际上问题并非如此简单。应该说,阴性症状还有原发与继发之分。原发性阴性症状是精神分裂症的病因本身所造成,也可称为“缺陷综合征”(defective syndrome)。继发性阴性症状则可能出于以下几种原因:其一,阳性症状(如幻觉妄想)有可能引起类似阴性症状的继发性表现。例如患者幻听丰富,就会对外界环境无动于衷,给人以情感淡漠的印象。随着幻听的减轻,这种“阴性症状”也就会有所好转。因此可以说,随便哪一种抗精神病药恐怕都会有这种功效。其二,精神分裂症的情感症状(例如抑郁)也有可能在量表上被误评为情感淡漠。其三,抗精神病药的锥体外系不良反应(例如面无表情、运动不能等)更有可能被评为“阴性症状”。因此,在应用锥体外系不良反应较重的抗精神病药时,往往会出现“越是治疗,‘阴性症状’越重”的现象。最后,还有一部分阴性症状实际上是环境单调所造成。有些患者在离开医院进入社区生活后,阴性症状竟然明显好转,就是这个道理。总的说来,精神分裂症初发病例,只有10%显示原发性阴性症状。如果没有得到较好的治疗,原发性阴性症状还会明显增多。据统计,30%~60%的慢性病例都有不同程度的原发性阴性症状。现有的抗精神病药对原发性阴性症状能否奏效,还是一个值得研究探讨的问题。如今,有些报道认为氯氮平或一些新的抗精神病药都有治疗阴性症状的功效,实际上很可能只是它们能够消除阳性症状,从而使原来阳性症状所引起的类似阴性症状那样的继发性表现有所好转;而且它们较少引起锥体外系不良反应,所以“阴性症状”评分较少,而不一定是真正地对原发性阴性症状有效,见图2所示。

由此看来,对于这种宣传介绍,必须予以慎重剖析和反复验证,不宜贸然轻信。

③对情感症状的疗效:大约30%精神分裂症病例伴有抑郁或消极意图(甚至自杀行为);有的与阳性症状相伴发生,有的出现于阳性症状缓解之后,后者往往称为“精神病后抑郁”。据统计,至少10%精神分裂症患者有自杀意图或行为,当然也可能是由于幻听等阳性症状,其原因不一定是抑郁。

对于精神分裂症所伴抑郁,有必要进行仔细分析。如果它是精神分裂症本身症状的一个部分,患者对于这种抑郁症状必然没有自知力,也不要求予以治疗纠正;对于这种抑郁,抗精神病药应该可以奏效。相反,如果患者对于自己的抑郁情绪具有自知,而且迫切要求治疗,那么,这种抑郁很可能是药物或心理反应所引起;可以采用的措施应该是:更换药物品种,并用抗抑郁药,或者干脆予以电休克治疗。

值得一提的是:有些医生遇到没有自知力的抑郁患者,感到难以诊断。如果说是抑郁症,患者没有自知力,觉得不够典型;如果说是精神分裂症,又缺乏标准典型的症状。于是往往就给予所谓“不标准的抗抑郁药”舒必利来进行治疗。结果情况有所好转,就此流传出“舒必利可以治疗抑郁症”的说法。实际上,舒必利所治疗的是“伴有抑郁的精神分裂症”。就这样,有的病例在服用舒必利半年或1年后,按抑郁症的治疗常规予以停药,结果病情便急剧恶化,出现典型的幻觉妄想;这一点恳请临床医生注意和重视。

如今尚有传说,某种新抗精神病药可以治疗抑郁。实际上不少病例就在应用这些药物以后、精神分裂症症状得到明显好转的同时,出现了精神病后抑郁。如果这些药物真能治疗抑郁,那就不应该出现这种现象。因此,对于这种说法必须慎重对待,必须分清此“抑郁”是精神分裂症症状表现的一个成分,还是真正的抑郁症。对于后者,恐怕还是应用抗抑郁药治疗为妥。

④对认知缺陷的疗效:认知功能是指从环境、过去经历和其他方面获得感知信息,并进行组织和加工利用的过程,一般是指记忆、思维、语言和解决问题等方面的能力。以前总认为精神分裂症并不影响认知功能,因此不会殃及智能。其实不然,据张明园等调查,正常老年人的认知功能测验CASI总分为92.0,老年性痴呆为31.8,而老年精神分裂症患者为60.5,说明精神分裂症确实会影响认知,影响智能。不少研究发现,即使是年轻精神分裂症患者的智能也较差。有人怀疑这是长期住院的单调生活所致,但是因其他疾病长期住院的患者却没有这种现象。由此看来,认知缺陷是精神分裂症本身症状的一部分,尤其是慢性病例更显严重。从现有资料看来,经典抗精神病药并不能改善认知缺陷,而却有可能因为药物阻断了多种受体,反而使之加重。此外,另有文献报道抗胆碱能药(如苯海索)也会加重认知缺陷。至于氯氮平等新抗精神病药是否真正能够使之改善,还有待设计良好、不带偏见的研究予以验证和澄清。不少学者指出,对于那些由药厂资助的研究结论,应该慎之又慎,切勿轻信。

根据前述那种“既阻滞D2又涉及5-HT2才能提高疗效”的理论,应该说只有利培酮或奥氮平那样的药物,才具有可与氯氮平相媲美的疗效。但是有些药物,如五氟利多和氟哌啶醇,对于5-HT2并没有显著的阻断作用,却也有很好的效果,这又该如何解释?看来,问题并非如此简单,所谓的D2-5-HT平衡学说不见得就是真理。

此外,究竟该不该应用“靶症状”这个概念?“某种药物对某种‘靶症状’特别有效”,这种说法有无根据?从理论上看来,如果某种症状有它自己的特殊病理机制,而且又有能够针对这种病理机制的药物,那么才可以说这种症状是该药的“靶症状”。精神分裂症有它自己的病理机制,或许就在D2,或许就在5-HT2,或许同时在于两者,或许在于其他方面;但无论如何是一个统一的病理机制。正如大叶性肺炎是一种疾病,是一个整体;青霉素或头孢类抗生素是针对病因的治疗,止咳药只是辅助药物。医师绝对不会、也不应该单用止咳药来治疗大叶性肺炎。也没有哪一个内科医师相信青霉素是针对高热这个“靶症状”的药物,或者相信头孢类抗生素是针对咳嗽这个“靶症状”的药物。在内科医师眼里,青霉素或头孢类抗生素都是针对病因――肺炎链球菌的治疗药物。同样地,治疗精神分裂症,也不应该单用“专门治疗幻听”的药物(如果有的话),正如“头痛医头,脚痛医脚”那样。如果阳性或阴性症状确实各自有其特殊的病理机制,那么或许能找到可以分别治疗阳性或阴性症状的特殊药物,把它们中间的一个作为“靶症状”。遗憾的是,目前还未能阐明阳性或阴性症状各有什么样的特殊病理机制。如果阴性症状确实是额叶功能减退,是额叶的多巴胺通路不畅,那么能够选择性地增加额叶多巴胺的药物,就将是能够针对阴性症状这个“靶症状”的特效药物。很可惜,现有的抗精神病药都具有同样或类似的药理机制。所以从理论上说,不可能存在各种不同的“靶症状”。有的药物如氯丙嗪或氯氮平,嗜睡副反应较大,所以在应用于兴奋躁动病例时,似乎效果较为明显;其实,没有嗜睡副反应的氟哌啶醇,对兴奋躁动病例同样有效。所以,不应该把兴奋躁动说成是氯氮平的“靶症状”。按照同理,也没有根据说某药所针对的靶症状是幻觉或妄想……也就因为如此,近年来已不提倡“靶症状”的说法;这些新一代抗精神病药,也不再强调各自能治疗哪种靶症状了。

基于同样理由,目前在国际上很流行的“治疗谱”的说法,也是不正确的概念。精神分裂症的阳性、阴性症状,与细菌的阳性、阴性类别,是完全不同的两种概念,不应该混为一谈,也不应该生搬硬套地借鉴过来随便应用。现在很流行的说法是:“某某药是广谱药,某某药对阳性、阴性症状都有效”,实际上与“靶症状”是同样的谬误。其实,抗精神病药与抗生素不一样。抗生素有专治革兰阳性菌的,有专治革兰阴性菌的。如能兼治两者的,称为广谱抗生素。抗精神病药并非如此,从来没有哪一种抗精神病药是专治阴性症状的,也没有哪一个抗精神病药是专治阳性症状的;一般都是阳性症状先奏效,然后阴性症状才有所好转。实际上,有经验的精神科临床医师都知道:应用抗精神病药治疗精神分裂症,第1个见效的症状是兴奋躁动,其次是幻觉,然后是妄想、思维形式障碍,再后是情感淡漠,最后才是自知力的恢复。所以说,这实际上是一个见效的“层次”问题。临床经验告诉我们,在治疗之初,各种药的效果都不相上下。但是后来,有的药(如氯丙嗪、奋乃静或氟哌啶醇)见效的层次较浅,也就是说,到了一定程度,就停滞不前,再也没有进展了。有的药能使幻觉减少,但就是无法彻底消除,更谈不上自知力的恢复。利培酮的效用与氟哌啶醇也相类似。相比之下,似乎奥氮平和氯氮平的疗效层次比较深,治疗比较彻底(图3)。

(5)抗精神病药物的安全及不良反应问题:抗精神病药往往与不少受体有亲和力,因此除了药物的治疗作用以外,还具有不少不良反应。氯丙嗪就有很多副作用,其中有的并不一定有坏处,甚至还有一些治疗意义。例如氯丙嗪的镇静催眠作用,对于急性兴奋躁动患者还是有益的;但是对于已经缓解的病例,就成了不受欢迎的不良反应了。此外,氯丙嗪对心血管、血压和肝功能,都有不良影响,也曾导致猝死。但是,氯丙嗪的疗效还比较好,锥体外系反应也不算严重,于是这些缺点便被掩盖了过去;实际上,长期服用氯丙嗪所产生的问题相当严重。与之相比,氟哌啶醇的不良反应并不太多,但是锥体外系不良反应太严重,就很难为医师和患者所欢迎。表13显示了抗精神病药的常见不良反应。

①药物的心脏安全性:作为一种治疗疾病的药物,首要的当然是安全。有些药物对心脏有毒性,会影响心室内传导功能,就有可能显示出心电图QT间期延长。轻的会发生头昏、心悸或昏厥,重的会导致室性心动过速,甚至猝死。QT间期的长短往往受到心率影响,心率快时QT短,心率慢时QT长,所以在判断QT是否正常时,必须考虑心率这个因素,应该按心率予以校正,校正后的QT称为QTc。校正QT的公式有两个:Bazett公式[QTc=QT/(RR)1/2]比较常用,但心率较快时,QTc值过大,不够准确。Fridericia公式[QTc=QT/(RR)1/3]比较可靠,受心率影响较小。正常QTc应在500ms以下,否则便会出现室性心律异常。此外,如果原来QTc正常,在用药后QTc延长60ms以上,也有可能出现室性心律异常。表14列举各种抗精神病药对心脏(QTc)的影响。

以硫利哒嗪(甲硫达嗪)用药后QTc的延长最多。口服氟哌啶醇影响较小,而静脉注射氟哌啶醇却有2%病例的QTc达500ms以上,也就是说2%病例有出现室性心律异常的可能。寿廷多的QTc延长也较多,而且有4.0%病例达500ms以上,所以被FDA禁用。齐拉西酮因有多达1.2%病例的QTc达500ms以上,因此FDA推迟了几年才勉强批准在临床应用,但规定必须在说明书上用黑体字表明有引起心脏不良反应的可能,请用药者注意。FDA也曾规定硫利哒嗪必须用黑色药盒以示危险性。在所有各种抗精神病药中,只有奥氮平的QTc延长值最小(表5),也没有QTc达500ms以上的病例。从Pfizer公司为申报齐拉西酮所做的比较公正可靠的研究(表15),也可以看出奥氮平是对QTc影响最小的药物。在该研究中,用药后出现QTc延长60ms以上的有齐拉西酮和硫利哒嗪;用药后出现QTc延长75ms以上的只有硫利哒嗪。看来,目前不会引起心脏不良反应的抗精神病药只有奥氮平。

②药物的锥体外系副反应和迟发性运动障碍:照理说,新一代抗精神病药的锥体外系副反应应该比较少。但利培酮的锥体外系副反应与所用剂量大小有关,一般说,达到4mg/d这个最低治疗剂量时,就有可能出现轻重不等的锥体外系副反应,当然程度比氟哌啶醇轻得多。与之相比,奥氮平和奎硫平的锥体外系副反应明显较少。少数病例在服用奥氮平后会出现轻度静坐不能,而少见明显的帕金森综合征。

经典抗精神病药引起迟发性运动障碍(TD)的可能较大。据国内多所精神病院调查,住院患者的TD患病率在9%以上。北京有报道称,停药2周后出现TD的竟有30%~50%。如果增大抗精神病药的剂量,就可以或多或少掩盖TD的表现,所以各医院调查的患病率可以相差很大。就临床报道看来,氯氮平所引起的TD极为罕见,只是个别的1、2例而已。临床上至今未见奥氮平引起TD的报道,但利培酮引起TD的报道已有不少。奎硫平和齐拉西酮的应用例数尚少,有待总结。

为什么有些新的抗精神病药(如奥氮平和氯氮平)的疗效较好而锥体外系副反应较少?以前总以为是由于药物既作用于D2受体,又作用于5-HT2受体,也就是所谓的双受体平衡学说。现在看来并非如此,同样是作用于这两种受体的利培酮就有锥体外系副反应。Seeman等通过PET研究发现,药物(如利培酮或奥氮平)对5-HT2受体的占有率都在95%以上,而对D2受体的占有率却明显有所差别。这说明不论疗效也好,锥体外系副反应也好,与5-HT2并没有什么明显关系。他们通过实验,提出所谓“快解离”理论,认为奥氮平和氯氮平等第3代抗精神病药,与D2受体的结合快,解离也快。在氟哌啶醇与D2受体结合解离1次的时间里,奥氮平或氯氮平可以结合离解100次以上。这就使得内源性的多巴胺有机会发挥它的正常生理作用,因而药物的锥体外系副反应就明显较少。

③药物与催乳素升高的关系:在抗精神病药中,能使催乳素升高的,首推利培酮,其次是舒必利,第三是氟哌啶醇。有研究报道了用药后的催乳素血浓度值:利培酮为45~80ng/ml,氟哌啶醇为17ng/ml,而奥氮平只有1~4ng/ml,相差甚远[这里没有列入舒必利的数据(因美国未批准应用舒必利),其实它的作用在利培酮与氟哌啶醇之间]。应用利培酮或舒必利的病例,往往会出现月经不调,甚至闭经。闭经日久的话,可致子宫内膜萎缩,以至绝育。此外,催乳素持久升高,还会引起性冷淡、阳痿、乳房肥大、泌乳和骨质疏松。因为催乳素持久升高,会导致雌激素降低,由此继发情绪抑郁和心血管疾病等可能。看来,这个问题值得重视,应该尽量避免这种不良反应。

④药物与肥胖的关系:早在应用氯丙嗪的年代,就已经注意到抗精神病药会导致体重增加,甚至肥胖。其实,不仅是抗精神病药,其他精神药物大多都会使体重增加。表16显示这些药物增加体重的可能,分为0~4共5个等级。Allison等作了一项研究,比较了应用各种抗精神病药10周后的体重增加情况,见表17。

研究发现,体质指数(BMI)较低(也就是说原先较瘦,体重不够标准)的,在服药后体重增加较多,原先较胖的,就增加较少。还有,到服药第39周后,体重往往趋于稳定,不再增加。药物剂量的大小与体重增加程度无关,与血糖水平也没有直接关系。有研究发现,在服用奥氮平的同时,并用西咪替丁每天600mg,可以明显减少体重增加,而又不增加额外的不良反应。或许这是两者在H1受体处相互拮抗的结果。

⑤药物与糖尿病的关系:在一般人群中,糖尿病的患病率是5%~7.8%,而且正在日渐增多。很早以前就知道,精神分裂症患者的糖尿病患病率比常人高2~4倍。这究竟是疾病本身的关系,还是抗精神病药使然,很难确定;看来以后者可能较大。在所有各种抗精神病药中,以服用经典抗精神病药者的糖尿病患病率最高,而新一代抗精神病药则以氯氮平的影响较多,其他品种则不相上下。总之,这是一个值得重视的问题,但也不该就此因噎废食,完全可以在应用抗精神病药的同时,适当地处理好糖尿病的问题。

⑥药物引致强迫症状:以前在临床上也曾遇到精神分裂症患者在治疗过程中出现强迫症状,但是始终没有搞清楚这究竟是怎么一回事。近年开始澄清,有些抗精神病药有时会诱发强迫症,可以称之为药源性强迫症状。国内外的调查都发现,在服用氯氮平的病例中,多达5%~10%会出现轻重不等的强迫症状,而在减量或停药后便见减轻或消失。经典抗精神病药也偶有这种情况,但毕竟比较少见。目前已有报道,在服用利培酮或奥氮平的患者中也有少数出现强迫症状的情况。看来,凡是能阻断5-HT2受体的抗精神病药都有可能出现这个问题,只是例数多寡、程度轻重而已。

⑦其他不良反应:在经典抗精神病药中,氯丙嗪的嗜睡副反应比氟哌啶醇或奋乃静为重。在新一代抗精神病药中,氯氮平的镇静、嗜睡副作用最为严重。对于兴奋躁动的患者,氯氮平的这个作用固然有益;但在病情好转之后,嗜睡或困倦就成了影响生活和工作的麻烦问题。奥氮平的嗜睡副反应比利培酮重,但比氯氮平轻得多:服用治疗量时有助于急性患者的睡眠;减至维持量(每天5mg)后,嗜睡比较少见。

诱发癫痫的问题,以氯丙嗪和氯氮平较为多见,新一代抗精神病药仅偶见报道。恶性症状群(NMS)可见于经典抗精神病药和氯氮平,最近也已见到利培酮发生此症的报道。

氯氮平的粒细胞缺乏问题,仍然是一个大问题。定期检查血象是一个比较好的预防方法。我国临床医生总结多年经验,发现绝大多数白细胞减少或粒细胞缺乏都发生在开始服药的半年到1年之内。所以,如果能在半年内定期验血,1年内适当地验几次血,一旦发现白细胞有减少趋势,立即停药,应该能够有效地预防粒细胞缺乏的发生。在应用新药利培酮和奥氮平的病例中,也有出现白细胞减少的,但尚无发生粒细胞缺乏的报道。

流涎是氯氮平特有的不良反应,较难解决。它与剂量大小有关,可以用适当调整剂量的方法来使之改善。其他新药都没有这个缺点。

一过性ALT升高,也是应用抗精神病药时,常会遇到的问题。国内曾进行过不少研究,发现以氯丙嗪最为严重。在长期应用氯丙嗪的患者中,几乎一半会有ALT升高,甚至出现其他肝功能变化的情况。其余各种药物都有2%~10%ALT升高的可能,在统计学没有显著差别。这个问题值得进一步作大样本长时期的随访研究。

总之,在避免不良反应方面,新一代抗精神病药似乎比经典抗精神病药进了一步,但还远未达到理想的程度,尚需进一步研究探索。

(6)长期服药预防复发的问题:临床经验说明,如能长期维持服药,一般都能够有效地预防疾病的复发。但是这些新药都没有长效作用;据说有些药已有长效制剂,但国内尚未上市。

在临床实践中发现,应用长效抗精神病药五氟利多每周40~140mg,静坐不能等不良反应很严重,所以很不成功。实际上五氟利多虽然是老药,只要用量适当,每周不超过20mg,效果可以较好,而且没有嗜睡、体重增加,或白细胞减少等不良反应,长期服用,可以预防复发,值得推广。如果改变服法为隔天口服5mg,不良反应更少。

3.心理治疗和心理社会康复 精神分裂症的发生是在易感素质和环境中的不良影响、生活中的应激因素相互作用下发生,心理应激在引起疾病的复发中的作用尤为明显。因此在治疗过程中,要了解与发病有关的生活和工作中的应激,了解病人在病情好转阶段对疾病的态度、顾虑,协助病人解除家庭生活中的急慢性应激,并给予支持性的心理治疗十分重要。

心理社会康复在住院条件下应予以重视:重视病人在住院时的社会生活,开展有组织的文娱、工疗活动,关心病人和社会、家庭的联系等等。病人返回社会前应重视对慢性精神分裂症病人日常生活能力和社交能力的训练,对病人的家庭进行心理教育,以提高病人的应对技能,改善病人家庭环境中的人际关系。这些措施对减少精神分裂症社会生活中的应激、减少复发、促进病人的心理和社会康复起到积极的作用。

国内外的调查资料均表明,家庭成员对病人的不正确态度,生活中的不良心理应激均可影响病人的病情预后或导致复发。如全国12个地区精神疾病流行学调查资料,对176个病程5年以上的慢性病例,用多重逐步回归的方法,分析18个可能影响社区慢性精神分裂症病人的预后的因素,发现家庭照顾占首位,回归系数值最大,其次是复发次数和治疗情况。英国Leff等对精神分裂症病人的家庭研究表明,家庭情感气氛对精神分裂症的病程和复发有重要影响,如来自家庭成员的过分的批评、敌视态度等情感表达过分(high-expressed emotion)等不利于病人的康复。对病人家庭的心理教育(family psycho-education)或对病人进行社交技能训练等干预措施,可减少来自家庭社会生活中的不良应激、减低复发率。随访研究资料表明,与出院后单独用药物治疗巩固疗效组比较,心理干预措施可使生活在情感过分表达家庭的病人,第1年内的复发率从40%下降至20%,第2年随访观察,说明这种心理干预仍起作用(Hogaity,1991)。

在当前精神病的防治工作模式从医院转向社区,以期促使慢性精神病人及早返回社会,以利于精神病人的心理社会康复。

世界卫生组织和世界社会心理康复协会(WAPR)1990年以来在我国上海、山东莱阳、辽宁沈阳等地举办讲习班,以推广在社区对精神病人家庭进行心理社会康复为目的。根据对上海虹口区的2个街道120例精神分裂症分为干预组和对照组各60例,前者家庭和患者均接受干预措施,进行家庭心理教育,介绍精神病的科学知识、药物治疗、心理治疗和行为训练的重要性,以及家庭在上述3种治疗中的重要作用。初步结果,经6个月工作后,可以看出干预组在病人精神病表现、社会功能水平方面较对照组有较明显或一定程度的改善(王善澄,周天,1992),说明家庭干预起到良好的效果。

中国残疾人联合会1991年开始的全国238个地区(120万慢性精神病人)开展精神病社区防治工作方案。在单位和家庭支持下,为慢性精神分裂症病人建立监护制度,在社区建立开放性、综合性的康复机构,为慢性精神病人进行防治康复,取得了可喜的初步效果。对试点地区的调查资料表明,参加康复活动的慢性精神分裂症病人经2年训练后,其残疾程度有明显减轻,复发率和肇事率与2年前相比,均有明显下降。说明社会心理康复的重要性(张维熙,1999)。

(二)预后

精神分裂症的病程经过有间断发作和持续两类。前者精神症状急剧出现一段时间后,间隔以缓解期。部分病人发作一次缓解后终生不发作。持续性病程者病程迁延呈慢性,其中部分病人可出现精神衰退。

1.病程经过与预后 一般起病较急、有明显诱因、病前性格无明显缺陷、家族遗传史不明显、病程为间断发作者预后较好。如能早期发现及治疗,多数可获得满意疗效,症状可及时控制。

克雷丕林将早发性痴呆作为疾病单元提出时,对本病的预后是悲观的,认为只有13%的病人没有衰退。E.Bleuler(1941)提出精神分裂症的概念的含义比早发性痴呆较为广泛。作者对500例初次发病的精神分裂症患者发病15年后的随访观察,发现病人的转归有痊愈、轻度缺陷、明显缺陷和痴呆4类,每类均约占1/4左右,并提出衰退的出现与病程经过的性质密切有关。起病缓慢的病人大多数出现衰退,周期性病程者出现衰退只是少数。Langfeldt(1937)提出了精神分裂症样精神病的概念与过程性精神分裂症相区别。对这两种病人的随访观察,发现急性精神分裂症、病前性格不是分裂性、对社会适应良好、精神症状在明显诱因下发生的一组病人,与过程性精神分裂症相反,预后良好。110例为Langfeldt诊断为典型的精神分裂症,只1人痊愈,4人明显进步;44例诊断为精神分裂症样精神病者,88%预后良好(随访时间5~15年)。

北京医科大学对82名社区精神分裂症病人,平均病程为20年者,进行病程和结局相关因素的分析,采用标准化的评定工具和多元逐步回归分析,发现在18个因素中,影响结局的主要相关因素为:精神病发作次数、持续治疗、自杀行为、阴性症状、家属经济状况和总的疾病发展趋势。对上述因素进一步用通径分析(Path Analysis)分析影响结局主要因素之间的关系,发现直接作用因素为:阴性症状的严重程度和总的疾病发展趋势(梁建辉,1998)。资料提示,迁延性的病程和阴性症状影响本病的结局。

2.社会文化、社会心理因素和预后 精神分裂症的2年及5年的跨文化国际协作表明,发展中国家(印度、尼日利亚)病人的预后较发达国家(英国等)为好,推测可能受家庭背景、患者与家属往来、职业、社会经济文化等因素影响(Sartorius,1977;Jablensky,1992)。国内12个地区协作调查资料(1982),发现精神分裂症病人预后与家庭经济水平和家庭成员对病人的态度有关。上等经济水平家庭中的病人,预后良好者占52%,下等经济水平者占23.4%。这种相关见于城乡两组病人,而城市更为明显。在10年后,即1993年对上述7个地区精神分裂症的调查资料,城乡精神分裂症患病率的分布及与家庭经济水平关系与1982年相同(陈昌惠,1998)。

3.预后与治疗 20世纪50年代以来,随着抗精神病药物的广泛应用,临床缓解率有明显提高。

Mayer-Gross1932年报道对294例本病患者随访16年的资料,35%社会缓解,5%病仍重,60%仍住院或死亡。Morrison(1974)对某精神病院1934~1944年10年间所有诊断为精神分裂症病人进行随访,发现仅17%病人恢复正常。国内资料:上海精神病防治院(1978)对1957~1959年出院的1200例进行了出院20年的随访,临床痊愈者25%,显著好转者33%,两者合计58%;北医精神病院对1950~1969年出院精神病人120例,随访年限10~24年的资料:临床痊愈者占29.2%,显著好转者为25.8%,两者合计55%。结果相似(表18)。

国际上欧洲瑞士M.Bleuler在Bargbolzli医院对208例23年的随访,康复和明显进步者达66%,Eiompi和Muller在瑞士Lausanna对289名病人平均37年的随访的研究资料中,预后良好者占49%,美国Harding等(1987)在Vermont对269名病人22~59年的随访,预后良好者占68%(表19)。

Hegarty等(Hegarty JD,1994)对1895~1992年西方有关精神分裂症结局,有入组诊断标准的320篇论文,共51,800名患者的资料进行荟萃分析。发现40.2%的病人在平均随访时间5、6年(1~40年)预后较好。但在1895~1925年,缺乏特殊治疗方法,预后较好者仅27.6%(SE=3.3%);1930年出现休克疗法,预后有进步,预后良好者为34.9%(SE=3.1%),这一趋势继续发展。在1958~1985年,预后良好者达48.5%(SE=1.7%),与1895~1955年相比,差别非常显著(t=5.7,df=292,P<0.0001)。作者认为可能与现代抗精神病药物问世有关。为了解我国社区精神分裂症长期结局,按WHO提供的方法及评定工具(如PSE-9,DAS,生活经历表LCS,阴性症状评定表SANS,总体评分表BRS等),对1982年12个地区精神疾病流行病学调查中8个地区的城市样本89名精神分裂症患者进行随访。直接随访到58例。在症状总体功能和社会缺陷总体功能评定中,分别有28例(48%)结局好和较好者,作者认为可能与近年来普遍使用精神药物有关(陈昌惠,1998)。

精神分裂症食疗(仅供参考,具体需要询问医生)

1、紫河车1个,洗净后煮汤服用。适用于久病体虚、神志恍惚者。

2、猪肝1只,洗净,腔内放入金戒指1枚,用线缝好,加水适量,煮沸出汤,重新加水炖烂,取出戒指,喝汤吃肚,分次服食。适用于躁狂不安、恼怒多言者。

3、黑木耳30克,用水浸泡发开,加豆腐300克,核桃7个(去皮),用水炖熟,连汤服食。适用于形瘦面红、五心烦热、大便干结者。

4、石菖蒲10克,猪心1个,切开洗净,加水适量,放炖盅内隔水炖熟,加精盐调味,饮汤食猪心。适用于情感淡漠、目瞪如愚、傻笑自语者。

以上食物都非常适合患者对病症的日常调理,精神分裂症食疗法只能起到辅助作用,不可完全代替药物治疗。此外需要提醒的是,无论是食疗方还是药物治疗都要因人而异,需要向医生了解详细。

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