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温抗体型自身免疫性溶血性贫血疾病

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疾病介绍

温抗体型自身免疫性溶血性贫血为获得性免疫性溶血性贫血,IgG是引起该贫血的主抗体。

病因

温抗体型自身免疫性溶血性贫血是由什么原因引起的?

(一)发病原因

温性抗体型溶血性贫血,按其病因均可分为原因不明性(原发性)和继发性两大类。淋巴增殖性疾病是继发性温抗体型AIHA最常见的病因,占一半左右,其次是自身免疫性疾病。继发性温抗体型AIHA的原发疾病包括所有的造血系统肿瘤(如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和原因不明性巨球蛋白血症)、结缔组织病(如系统性红斑狼疮、硬皮病、类风湿性关节炎)、感染性疾病特别是儿童病毒感染、免疫性疾病(如低丙种球蛋白血症、异常球蛋白血症、免疫缺陷综合征)、胃肠系统疾病(如溃疡性结肠炎)及良性肿瘤(如卵巢皮样囊肿)。Petz收集1956~1973年文献报道656例温抗体型AIHA,其中原发性仅292例(45%),而继发性达364例(55%)。近年报道尚有甲状腺功能亢进、骨髓增生异常综合征、血卟啉病、肺癌、急性重型肝炎、阵发性睡眠性血红蛋白尿症及戈谢病等伴发AIHA者。

(二)发病机制

1.抗红细胞自身抗体的产生机制 尚未阐明,可能的因素有以下诸方面。

(1)病毒感染可激活多克隆B细胞或化学物与红细胞膜相结合:改变其抗原性等均可能导致自身抗体的产生。

(2)淋巴组织因感染、肿瘤以及免疫缺陷等因素可使机体失去免疫监视功能:无法识别自身细胞,有利于自身抗体的产生。

(3)T辅助细胞(Th)平衡失调:Th2功能亢进,主要产生IL-4、IL-6和IL-10,激活B淋巴细胞使其功能异常亢进,产生自身红细胞抗体。

2.AIHA红细胞的破坏形式和机制

(1)血管外红细胞破坏:主要见于温抗体型AIHA。红细胞膜上因吸附IgG而被致敏。不完全抗体致敏的红细胞不足以立即在血管内破坏而溶血,但可被巨噬细胞反复吞噬而溶血。巨噬细胞膜上可有1×106 IgG的Fc受体(FcR),随巨噬细胞的活跃程度而增减,受体有3种类型:FcRⅠ、FcRⅡ和FcRⅢ。FcRⅠ几乎都被血浆内单体IgG所占领。FcRⅡ与双体IgG相结合,仅FcRⅢ对IgG3及IgG1有重要作用(IgG3>IgG1),而对IgG2及IgG4无反应。IgG1与FcRⅢ结合后的主要反应为吞噬作用,而IgG3与FcRⅢ结合后则为细胞毒溶解,最后都在脾内破坏。具有IgG3的患者都有溶血征象,而单独IgG1者仅65%有溶血反应。因此IgG3对致敏红细胞的破坏远较其他亚型严重,而IgG4几乎无反应。红细胞破坏的速率与红细胞上吸附的IgG数量不一定成比例。不同病例有同样IgG数量致敏的红细胞,其生存期各不相同。

吸附有IgG3或IgG1的红细胞一旦与巨噬细胞相遇,其接触部分即有变形,最后被吞噬;往往仅有一部分膜被拖住而消化,膜发生缺损,虽能自行修复,但膜蛋白及磷脂类物质反复丧失后,红细胞趋向于球形,最终主要在脾索内阻留破坏。巨噬细胞膜上也有C3b受体,如果红细胞膜同时被IgG和C3致敏,则可加速脾脏对红细胞的破坏作用。

巨噬细胞的吞噬过程包括“识别”、“附着”与“摄入”3个阶段;其中“识别”由巨噬细胞表面的IgG FcR及C3bR共同介导,但“附着”主要依赖C3bR,而“摄入”则主要依赖IgG FcR。C3b的“附着”加上IgG的“摄入”促进,明显增强了巨噬细胞的效应而致严重溶血,而且破坏场所主要在脾脏。

单独补体致敏红细胞,除补体被远离红细胞的免疫复合物激活而结合在红细胞膜上导致血管内溶血外,也可使致敏红细胞在肝内破坏,因为肝脏体积大,血流丰富,巨噬细胞数量较脾脏相对为多。但单纯C3型血管外溶血一般都较轻,因为仅有“附着”而无摄入,可能不致被吞噬。

单核吞噬细胞也有IgA FcR,所以被IgA致敏的红细胞主要在脾内破坏;对温性IgM不完全抗体,单核吞噬细胞无相应的受体。IgM有激活补体作用,但温性IgM不能激活全补体,仅能达到C3阶段,与巨噬细胞C3受体相结合,最后多在肝内破坏。

(2)血管内溶血:常见于阵发性冷性血红蛋白尿,较少见于冷凝集素综合征,但在温性抗体中极罕见。血管内红细胞破坏主要由于抗体激活补体,通过传统途径引起溶血。抗体(主要系IgM,少见有IgG,IgG中以IgG3最活跃,其次为IgG1及IgG2)与红细胞膜上的抗原结合后,抗体结构发生变异,使原来被掩盖的位于Fc段上的CH2区域补体结合点暴露,与C1q相结合(C1由C1q、C1r、C1s组成)。当C1q被结合后结构发生变异,露出酶活性部分,作用于C1s,最终导致C1分子被激活(C1),随后C3激活,裂解为C3b。通过一系列激活和裂解作用使C5b与C6~9结合成复合体,淹没在红细胞双层脂膜中,发生离子渗漏,特别是钾离子丧失钠离子进入细胞,红细胞肿胀,以致在血管内溶血。

症状

温抗体型自身免疫性溶血性贫血有哪些表现及如何诊断?

发病以女性为多见,尤其是原发性者。从婴儿至老年都可累及,有报道73%为40岁以上。本病的临床表现多样化,轻重不一,以慢性为多。急性发病多发生于小儿,特别是伴有感染者,偶见于成年。起病急骤,有寒战、高热、腰背痛、呕吐和腹泻。症状极严重,可有休克及神经系统表现,如头痛、烦躁以至昏迷。慢性起病可先有头昏及全身虚弱,几个月后才发现贫血,程度不等。

诊断温抗体型AIHA主要依据:①是否有血管外溶血性贫血的证据;②Coombs试验是否阳性;③是否有其他溶血性疾病的证据;④肾上腺皮质激素类免疫抑制剂治疗是否有效。若前2条皆为“是”,则温抗体型AIHA可确诊。若第2条为“否”,则需第3条“否”、第1和第4条“是”,方可确诊所谓“Coombs试验阴性的温抗体型AIHA”。现有不少人证明,此型AIHA主要是因传统Coombs试验方法欠灵敏所致,若改用放射免疫或免疫酶标等较灵敏的方法,则还会有一半左右的“Coombs试验阴性”患者被测及有温型抗体。另外,温型抗体AIHA由于抗体附着在红细胞表面,可使红细胞呈球型,故应注意与遗传性球型红细胞增多症(HS)相鉴别;HS可有阳性家族史,但无温型自身红细胞抗体,AIHA则反之;还可做蔗糖高渗冷溶试验,该试验HS阳性,AIHA阴性。

当温抗体型AIHA被确诊后,应进一步寻找可能的继发病因,特别是淋巴细胞系统疾病、单核巨噬细胞系统疾病以及结缔组织病和感染性疾病等。

检查

温抗体型自身免疫性溶血性贫血应该做哪些检查?

1.外周血 正常色素贫血,血片上可见多量球形细胞,1/3的患者有数量不等的幼红细胞,偶见红细胞被吞噬现象。网织红细胞多增高,极个别可达50%。半数以上白细胞数正常,急性溶血阶段白细胞增多,甚至有类白血病反应。血小板数多在正常范围,但也有以血小板增多为首见者。

2.骨髓象 呈增生象,以幼红细胞增生为主,粒/红比例倒置。病程中幼红细胞可呈巨幼样变,但血清叶酸及维生素B12测定都在正常范围。

3.抗人球蛋白(Coombs)试验(简称AT) 直接抗人球蛋白试验(DAT)是测定结合在红细胞表面不完全抗体和(或)补体较敏感的方法,为诊断AIHA较特异的实验室指标。红细胞膜的Q电位使2个红细胞间保持一定的间距,不完全抗体(IgG)分子较小,无法嫁接在2个邻近的红细胞,而只能和1个红细胞抗原相结合(图1)。用正常人血清免疫家兔,取得抗人球蛋白血清。抗人球蛋白抗体是完全抗体,可与多个不完全抗体的Fc段相结合,起搭桥作用而使致敏红细胞发生凝集现象(图2)。由于免疫血清的不同,可制备抗IgG和(或)抗补体的特异Coombs血清。根据Coombs试验的结果,温抗体型AIHA又可分为3种亚型:IgG型(20%~66%)、IgG+C3型(24%~63%)和C3型(7%~14%)(表1)。

少数AIHA患者虽有典型临床表现并对糖皮质激素疗效较好,但Coombs试验阴性,此可能系假阴性。假阴性见于:①红细胞膜上结合的温抗体IgG分子数小于500;②红细胞未充分洗涤,使悬液内混有血清残存的非温抗体类球蛋白(中和了抗人球蛋白);③某些温抗体与红细胞的亲和力低,脱落入血浆。假阳性见于:①正常人因感染使红细胞被C3致敏;②某些疾病(如肾炎、PNH等)使体内C3水平提高;③红细胞C3受体结合循环免疫复合物;④某些抗生素(如头孢菌素)使红细胞非特异性吸附血浆球蛋白。

AIHA血中有时可找到游离抗体,可经间接抗人球蛋白试验(IAT)或胰蛋白酶处理后的红细胞加以鉴定。这类患者溶血往往严重。

4.其他血清试验 华氏反应可阳性,血清丙种球蛋白增加,抗核抗体阳性及C3下降。

鉴别

温抗体型自身免疫性溶血性贫血容易与哪些疾病混淆?

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并发症

温抗体型自身免疫性溶血性贫血可以并发哪些疾病?

目前暂无相关资料

预防

温抗体型自身免疫性溶血性贫血应该如何预防?

积极治疗原发病,防止病情的发展。

治疗

温抗体型自身免疫性溶血性贫血治疗前的注意事项

(一)治疗

1.积极寻找病因 淋巴瘤引起的AIHA,化疗缓解后溶血也纠正。

2.肾上腺皮质激素 首选药物。一般口服泼尼松40~60mg/d。使用足量糖皮质激素达21天而无效,须及时改换其他疗法。如口服泼尼松有效,待红细胞数接近正常后每周减量1次,每次减10mg/d,直至为30mg/d。以后放慢减量速度为每隔1~2周从每天量中减去5mg,直至为10~15mg/d,维持2~3个月,然后再每隔2周在每天量中减去2.5mg。如出现复发,则须回复至先前最后1次有效剂量,至获得疗效为止。如每天至少需20mg泼尼松才能维持血象缓解,应考虑其他疗法。仅有15%~20%的患者在撤除糖皮质激素后能获得长期缓解。

3.脾切除 脾脏既是温抗体型AIHA致敏红细胞破坏的主要场所,又是产生抗体的器官。如果肾上腺皮质激素无效,或患者须长期应用较大剂量糖皮质激素(泼尼松20mg/d以上)才能维持缓解者,或因糖皮质激素的不良反应明显无法继续使用时,均可考虑脾切除。

4.免疫抑制剂 应用细胞毒药物免疫抑制剂的指征:①糖皮质激素或切脾不能缓解者;②脾切除有禁忌证者;③泼尼松每天维持量大于10~20mg者。最常使用的药物有硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥(瘤可宁)和甲氨蝶呤等。硫唑嘌呤是较有效的免疫抑制剂,100~150mg/d,口服。根据初步报道约33%的患者有效。硫唑嘌呤要用到10天以上才能显效,如4周内还未见效应更换药物。硫唑嘌呤开始口服时同时给小剂量糖皮质激素(泼尼松10~20mg/d),待血象缓解后先将激素减量以至停用,免疫抑制剂的总疗程半年左右。

5.其他药物 达那唑与肾上腺皮质激素合用有协同作用。环孢素也可选用。大剂量静脉注射人血丙种球蛋白的疗效不及特发性血小板减少性紫癜。患者应长期补充叶酸。

6.输血 AIHA患者应尽可能避免输血(包括成分血),输血仅适用于暴发型AIHA、溶血危象,以及极重度贫血短期内可能危及生命者。AIHA输血后多有严重反应,甚至加重溶血,因为红细胞的自身抗体同样可破坏输入的红细胞。输血前应严格交叉配伍试验,自身抗体的血型抗原特异性以及体内有无同族抗体等均需在输血前详加检查。

温抗体所针对的血型抗原主要是红细胞Rh抗原系统,针对Rh系统的主要抗原,有温抗体Rh抗原的特异性,因此配血时应避开患者温抗体所针对的血型抗原。

血浆置换疗法适用于严重病例特别是Evans综合征,但效果是暂时的,无根治作用,因为IgG抗体主要在红细胞表面,血浆中很少。

(二)预后

温抗体型AIHA经积极治疗,必要时辅以脾切除,不少患者均能控制溶血。一般病例恢复较慢,需要几个月甚至几年。根据AIHA的分型,IgG+C3型对红细胞破坏最严重,IgG型居中,而单纯C3型的危害最小。近年来由于治疗方法改进,病死率已降至46%~64%。

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