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系统性红斑狼疮疾病

疾病别名:
全身性红斑狼疮
就诊科室:
[康复医学科] [皮肤性病科] [皮肤科] [内科] [风湿免疫内科]
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疾病介绍


  系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种累及多系统、多器官并有多种自身抗体出现的自身免疫性疾病。由于体内有大量致病性自身抗体和免疫复合物而造成组织损伤。临床上可出现各个系统和脏器损伤的表现,如皮肤、关节、浆膜、心脏、肾脏、中枢神经系统、血液系统等等。该病在世界范围内均有出现,患病率为4/10万~25/10万,亚洲及黑人患病率较高,我国的患病率为70/10万~75/10万。女性发病明显多于男性,约为10∶1,育龄妇女为发病高峰,老人及儿童也可患病。

  本病属于中医学的阴阳毒、阳毒发斑、蝴蝶斑、日晒疮、鬼脸疮、面游风等病证范畴。


病因

系统性红斑狼疮是由什么原因引起的?


  (一)发病原因

  病因尚不明。目前公认本病系自身免疫病,据临床及实验研究,认为与下列因素有关。

  1.遗传因素 5%的病人有家族发病史。患者亲属中如同卵孪生DR2、DR3姐妹、母女等患本病的机会更多。晚近免疫遗传学研究证明,大多数病人与DR2或DR3相关。当C4a缺乏时SLE患病率增高。T细胞受体同SLE的易感性亦有关联。TNF-α低水平可能是狼疮性肾炎的遗传基础。

  2.环境因素 本病常在下列因素作用下发病或者使病情恶化:

  (1)病毒感染:许多事实提示本病可能与慢病毒(C型RNA病毒)感染有关。NZB/NEW F1小鼠组织中分离出C型RNA病毒,并在肾小球沉积物中查到抗C型病毒抗体。在人类发病中尚未证实与任何病原体有直接关系。病原体可能只是一种多克隆B细胞刺激因素而促发了本病。

  (2)日光及紫外线:25%~35%的SLE病人对日光过敏。大多学者认为本病与日光中的紫外线有关。紫外线的照射使皮肤的DNA转化为胸腺嘧啶二聚体提高了免疫原性,并使角质细胞产生白介素1,增强了免疫反应。

  (3)性激素:本病发病女性远较男性为高,但在儿童和老年人此种差别并不明显,提示生育期体内雌性激素水平对SLE的发病起重要作用。妊娠时SLE病情的变化亦与性激素水平有关。妊娠初3个月病情加重,与孕妇血中雌激素水平增高有关。此后由于孕酮水平迅速增高,孕酮与雌二醇的比值相应增高,从而使病情相对稳定,产后孕激素水平降低,病情可能再度加重。晚近发现,SLE患者血清中泌乳素值升高,导致性激素的继发性变化,其机制有待进一步研究。

  (4)药物:有些药物是半抗原,一旦进入已处于超敏状态的SLE体内则诱发免疫应答而诱发SLE症状。此类药常见者有:青霉素、链霉素、头孢菌素、磺胺类、保泰松、金制剂等,通常停药不能阻止病情发展。另一类是引起狼疮样综合征的药物,如肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼等。此类药物长期和较大量应用时患者可出现SLE的临床症状和免疫学改变。这类药物性狼疮样综合征在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退。药物引起狼疮样综合征与特发性红斑狼疮的区别为:①临床表现轻,累及肾、皮肤、神经系统少;②发病年龄较大;③病程较短和轻;④血中补体不减少;⑤血清单链DNA抗体阳性。

  (5)生物制品及血制品:通过大量的临床实践证实,生物制品如丙种球蛋白、疫苗、转移因子、干扰素、免疫核糖核酸等对亚临床型SLE患者来说是急性发作的敏感激发因子,一旦激发病情急性发作,即使停药也不能终止其发展。临床对SLE患者输血(包括血浆、血有形成分、白蛋白等)可造成不可逆转的病情恶化,甚至死亡。由此说明生物制品及输血皆为SLE的诱发因素或恶化因素。

  (6)食品:国内外的临床资料均证实,日常饮食成分对SLE的发作有不可忽视的作用。在我国诱发SLE发作的食品中,最常见者为无鳞鱼(海鱼有巴鱼、台巴鱼及刀鱼,淡水鱼为黑鱼、鲶鱼)、干咸海产品(各种鱼干、海米等)。另外含补骨脂素的食物,如芹菜、无花果等;含联胺基因的食物,如蘑菇,烟熏食物等;含L-刀豆素类的食物,如苜蓿类种子、其他豆菜类,也与本综合征有关。这些常被临床工作者及病人所忽视,严重地干扰了或影响了病程的转归。

  (7)情绪及心理状态:长期处于紧张情绪状态及过度受压抑状态者,或已处于静止状态的SLE者,一旦受到严重精神刺激或者情绪过度受抑制,则容易诱发病情急性发作,此种情绪效应是通过神经-免疫-内分泌网络起致病作用。这种情况在SLE的女性多见,因为女性的神经免疫内分泌调节作用较男性弱,起关键作用的还是雌性激素对该网络的调控作用较雄性激素弱。

  3.免疫反应异常 一个具有 LE 遗传素质的人,在上述各种诱因的作用下,使抗体的免疫稳定机能紊乱,表现为B淋巴细胞高度活化而产生多种针对自身组织,包括细胞核及各种核成分、细胞膜、细胞质、各种组织成分的自身抗体,其中尤以抗核抗体为重要。引起B细胞功能亢进的原因有以下几方面:①抑制性 T细胞丧失,不仅在数量上,且其功能亦降低,使其不能有效地调节B细胞,从而使大量自身抗体形成而致病。②有人认为是由于辅助性T细胞功能过强,引起免疫调节障碍,产生大量自身抗体。③亦有人提出可能是单核细胞或巨噬细胞的活力过度,通过产生某种因子,刺激辅助性T细胞,或直接刺激B细胞,引起自身免疫。④有人在狼疮鼠中发现早期有B细胞的过度活跃,但没发现调节T细胞的缺陷,提出产生自身抗体的B淋巴细胞株逃脱了T细胞的控制调节,即在T淋巴细胞调节功能正常时,亦能产生自身抗体。

  SLE患者有细胞因子分泌异常。IL-1由单核-巨噬细胞合成,它可使SLE的B细胞增殖,介导B细胞产生IgG,形成免疫复合物,引起组织损伤。IL-1可诱导IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子产生,与狼疮肾炎发生有关。约50%患者血清中IL-2水平升高,几乎所有患者有高水平的IL-2R,且活动期较缓解期高。IL-2主要由CD4 T细胞所产生。SLE患者IL-6水平升高,与中枢神经系统受累有关。在SLE活动期,IL-10水平升高,IL-10在B细胞异常活化中起重要作用。

  SLE病人血液中出现的自身抗体大体分以下几类:一类为针对DNA、核蛋白等细胞核成分的抗体,统称为抗核抗体,它是所检查的自身抗体中种类最多者,现已知有30多种。在这些抗体中,有的对某种疾病特异性高,如抗ds-DNA和抗Sm抗体是SLE的特征性抗体。所谓LE因子即抗DNA抗体,它在血中与DNA形成免疫复合物,沉积在全身各处的小血管。在补体参与下引起小血管炎,并因此引起肾炎、关节炎、心内膜炎,肺、肝、皮肤及神经病变。抗核抗体作用于白细胞的细胞核,二者可被吞噬细胞所吞噬,此种吞噬细胞即LE细胞。

  另一类为针对血细胞的自身抗体,如抗红细胞抗体、抗粒细胞抗体、抗血小板抗体和抗淋巴细胞抗体,可引起溶血性贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少性紫癜及淋巴细胞减少等。此外,尚有类风湿因子、抗线粒体抗体、抗微粒体抗体、抗凝血因子抗体及抗心磷脂抗体等。

  (二)发病机制

  SLE是以全身免疫异常而致多器官受累为特征的疾病。病理表现为自身抗体产生和免疫复合物沉积。抗体产生和免疫复合物清除调节的缺陷导致组织的损伤。

  1.要解释SLE的发病机制都必须先回答下列临床现象 ①SLE在任何种族中均有发病,某些种族较其他种族更易患病,这提示本病有遗传基础。如SLE在非洲裔美洲人和亚洲人中更为常见,而在白人则较少见。另外,本病的临床表现和病程在不同种族的患者也有所不同。非洲裔美洲人和东方人的SLE患者病情较白人重。然而,有趣的是,非洲裔非洲人罕有发生重病的。这提示环境的改变可使SLE的发病和临床表现发生变化。②某些环境因素,最明显的是紫外线照射,可诱发或加重SLE。另外,发现某些药物如肼屈嗪和异烟肼等,也可诱导产生SLE样症状。③SLE主要见于生育年龄妇女。在男性和老年人少见。另外,病情的活动性会随生理性性激素水平的周期变化而波动,例如妊娠和哺乳。口服避孕药也可诱发或加重SLE。

  2.SLE的发病机制很复杂,为多种基因和环境因素相互作用的结果。据认为这种相互作用激活T细胞,活化的T细胞反过来再激活B细胞,导致过多的自身抗体产生。被自身抗体损伤的组织和异常凋亡的细胞所产生的自身抗原进一步驱使T细胞活化。图1为SLE发病过程的概图。

  作者将对遗传性和环境性促发因素、性别和性激素的影响、凋亡过程缺陷、细胞因子网络异常以及包括自身抗体形成和免疫复合物异常沉积在内的T和B细胞功能改变等进行综述。

  (1)SLE的动物模型:虽然详细地描述以往在动物所做的SLE发病的研究不是本章的范围,但有关大家常研究的动物模型的背景资料还是有用的,而且对本章后面几节的讨论也有帮助。这些背景资料的要点是:①新西兰杂交鼠模型——新西兰黑鼠(NZB)和新西兰白鼠(NZW)的杂交第一代(F1)发生狼疮样疾病;②有LG/J、AKR/J和C3H/Di混合遗传背景的MRL小鼠;③C57BL/6J(B6)和SB/Le鼠的重组纯系BXSB/MpJ(BXSB)小鼠。这3种小鼠发生进行性重度肾小球肾炎,主要是弥漫增殖性狼疮肾炎(DPLN)。研究得最多的MRL和BXSB小鼠还存在加速狼疮样疾病的单基因突变。MRL-lpr/lpr小鼠为Fas基因中有淋巴增殖性突变的纯合子小鼠,雄性BXSB小鼠携带Y连锁的Yaa基因。

  与人类SLE一样,所有这些小鼠均产生针对包括抗ds-DNA抗体在内的抗核抗原的高水平IgG型自身抗体。这些自身抗体可能通过在肾小球的原位免疫复合物沉积而介导肾炎。狼疮易感小鼠也产生抗内源性xenotropic病毒糖蛋白gp70等其他自身抗原的抗体。这些自身抗体也与小鼠狼疮的发病机制相关。除肾炎之外,这些小鼠模型还有其他的肾外病症。这些病症包括如既有淋巴结肿大又有脾脏肿大的淋巴增殖性病变、溶血性贫血、自身免疫性血小板减少、血管炎、血栓形成和关节炎。

  许多检测小鼠狼疮的遗传基础研究是在这3种小鼠中进行的。通过这3种小鼠与无自身免疫病小鼠配对杂交,有可能找到超过20个与不同自身免疫表型相关的基因位点。在所有这3种主要的狼疮易感动物中,均发现主要组织相容性复合物(MHC)中的基因参与了狼疮的发病。位于第1号染色体的一些位点不仅发现于上述3种的每1种小鼠中,而且在人类也发现了它们。然而,这些研究所确定的特异性基因的同一性尚不清楚。

  (2)SLE的遗传学:基因易感性是SLE重要的危险因素。有关的证据如下:①SLE患者的所有亲属中约27%、一级亲属中约15%,患一种自身免疫病;②SLE患者的一级亲属中1.7%~3%发生SLE,而健康者的一级亲属中仅有0.25%~0.3%患SLE;③同卵双生比异卵双生的患病一致率高10倍;④同卵双生之间及父母和子女之间的临床表现相似。

  (3)目前的研究提示,SLE是一多基因的疾病


症状

系统性红斑狼疮有哪些表现及如何诊断?


  1.早期表现 两性均发病,男女之比为1∶7~10,发病年龄为2~80岁,以20~40岁多见。多数病人最后都有多脏器损害,但在早期可仅有1个脏器受累的表现,同时伴有自身抗体(尤其是抗核抗体,简称ANA)阳性的实验室发现,这可对本病的诊断提供可靠的线索。因本病的临床表现变化无常,起病方式多变,可几个脏器同时起病,也可相继出现几个脏器受损的表现。多数都有一定的起病诱因(感染、日晒、情绪受刺激)。最常见的早期症状为发热、疲劳、体重减轻、关节炎(痛)。较常见的早期表现为皮损、多发性浆膜炎、肾脏病变、中枢神经系统损害、血液异常及消化道症状等。

  2.系统性表现

  (1)发热:85%以上的病人于病程中可有不同程度发热,有的可长期持续发热而无其他症状及明显的实验室发现,但多伴有ANA阳性。发热多见于急性起病者,部分病人高热与继发感染有关,尤其多见于长期接受大剂量激素治疗的病人,但多数病人发热为本病的固有特征。

  (2)关节肌肉症状:有关节痛者占90%以上,常为先发症状,且常与皮损、发热和其他内脏损害同时发生。典型的特征为发作性对称性关节痛、肿胀,常累及手指的远端小关节、指间关节、掌指关节、腕关节和膝关节,也可累及其他关节。与类风湿关节炎相比,本病关节炎发作仅持续数天,可自行消退,间隔数天到数月后又可再度复发。发作消退后,不伴有骨质侵蚀、软骨破坏及关节畸形。长期应用糖皮质激素的病人,5%~10%发生股骨头或肱骨头坏死。

  约半数病人于病情恶化期可出现肌痛和肌无力,尤其上、下肢近端明显。在梳头和爬楼梯时可出现肌无力,其发生与长期应用大剂量激素有关。约10%病例可发生多发性肌炎。

  (3)皮肤损害:80%的病例可出现皮肤损害,以皮疹为最常见,亦是本病的特征性表现。皮疹表现多种多样,有红斑、丘疹、毛囊丘疹、水疱、血疱、大疱、结节、毛细血管扩张、紫癜、瘀血斑、渗液、糜烂、结痂、坏疽、溃疡、萎缩等,可为其中之一种或几种同时或先后发生,全身任何部位均可发生。典型皮损为发生在面部的蝶形红斑,对称性分布于双侧面颊和鼻梁,边缘清楚,为略微隆起的浸润性红斑(图3)。初起为丹毒样或晒斑样,以后逐渐变为暗红色,有时红斑可出现水疱和痂皮,继之出现粘着性鳞屑、毛囊角质栓和毛细血管扩张。

  皮疹在光照后加重,可在1~2周之后自行消退。皮疹消退后多形成瘢痕和发生色素沉着或色素脱失和萎缩。有时皮疹可累及下颏、双耳、头皮和颈部。皮疹复发常发生于病情恶化期。20%~30%的病人对日光过敏,表现为暴晒日光后,皮肤暴露部位(面部和前臂伸侧)可发生皮疹,偶尔出现全身性荨麻疹或大疱样皮损,可伴有瘙痒感或灼痛感。光过敏严重时可诱发皮外型系统性红斑狼疮。

  四肢皮疹也有很大的特异性,常在指(趾)尖出现特征性红斑性肿胀和毛细血管扩张。大小鱼际、指(趾)甲沟、肘、膝及其他部位(多受压)可出现持久性红斑。甲床及甲周也可发生红斑和毛细血管扩张。皮疹波及头皮时,可引起皮肤附属器持久性丧失,而成为不可逆性脱发。炎症消退后,多留下不定形的低色素性瘢痕。脱发为本病常见的皮损,多发生于病情活动期,可表现为弥漫性脱发,也可表现为斑点性脱发。除典型的皮疹和脱发外,尚可在病程不同时期出现某些非特异性持久性或一过性皮损,包括瘀斑和紫癜,系由血管炎和血小板减少所致。此外,尚可出现大疱性皮疹,肢体远端溃疡和坏疽,也可发生面部水肿、反复发作性荨麻疹及全身弥漫性色素沉着等。

  。  有的病人在病情活动期可出现黏膜损害,表现为黏膜溃疡,尤多见于上腭和鼻中隔,也可发生于阴道和喉黏膜。也可表现为齿龈炎、黏膜出血、糜烂和出血斑片。少数病例可发生黑棘皮症或皮肤钙质沉着。个别病人也可发生皮肤深部及皮下脂膜炎,表现为反复发作性疼痛性皮下结节,皮肤肿胀或有红斑,愈合后留有凹陷性瘢痕形成。10%~15%的病例早期可有雷诺现象。但较硬皮病出现者为轻。偶尔可出现红斑性肢痛症,表现为阵发性肢端皮肤温度升高和灼烧性疼痛。

  其他非特异性皮损为风团、网状青斑、多形性红斑样改变、眶周和面部水肿等。

  (4)血液学:几乎所有病人在病程中都可出现血液学改变,其中以贫血为最常见,这与微血管病变、铁的利用障碍、慢性肾脏病变等因素有关。约10%病人可出现自身免疫性溶血性贫血,常伴有脾大,以致被误诊为脾功能亢进。虽然本病溶血性贫血的发生率较低,但显示这种特征的直接Coomb试验阳性率高达65%以上。该试验阳性而又无溶血表现者,其红细胞表面常覆有C3或C3裂解产物。有溶血表现者,其红细胞膜既覆有C3又覆有IgG,有时也可仅覆以IgG,这种抗体属温性抗体。此外,本病的冷凝集素也可引起溶血性贫血。

  本病的另一个血液学异常为输血反应的发生率高,且反应程度也较严重,往往对本病可造成不可逆转性病情恶化,甚至造成死亡,临床工作者必须对此高度警惕。另外,形成次要血型抗原的抗体也明显升高。个别病人可发生再生障碍性贫血,但对激素治疗反应良好。白细胞减少也是本病常见的血液学表现,中性粒细胞和淋巴细胞都减少,后者中的T细胞和B细胞均可减少。淋巴细胞减少与病情活动有关。本病对感染的反应性不良,即使继发严重感染,白细胞也无明显升高。本病白细胞减少是由于体内存在抗白细胞抗体而导致白细胞溶解破坏所致。白细胞减少的另外原因是骨髓生成障碍,系血清中存在抑制骨髓细胞形成因子所致。白细胞除在量的方面有减少外,尚有质的异常,表现为吞噬功能降低及产生白细胞趋化因子减少。

  淋巴细胞减少与体内存在抗淋巴细胞抗体有关。抗淋巴细胞抗体分为两类:一类为细胞毒性补体依赖性IgM抗体,在4℃具有活性;后一类抗体可使淋巴细胞在体内破坏。

  约15%病例有血小板减少,可为早期表现,引起严重的皮肤黏膜、消化道、泌尿道及生殖道出血,偶尔发生颅内出血。这种改变是由于体内存在抗血小板抗体,使血小板破坏。循环的免疫复合物使血小板半衰期缩短,也是造成血小板减少的原因。血小板不仅有量的减少,而且还有质的异常,表现为血小板凝聚异常。这种缺损常引起皮肤紫癜。

  约10%病例体内存在循环的抗凝物质,此类患者很像伴有血小板减少症,它可加重血小板减少所致的出血倾向,并可使部分凝血致活酶时间延长和凝血酶原时间延长。

  (5)肾脏病变:最为常见。对本病进行常规肾活检显示,几乎都有肾损害,仅半数病例有临床症状。狼疮肾脏病变主要为肾炎和肾病综合征。狼疮性肾炎病人的尿中可出现红细胞、白细胞、蛋白和管型。肾功能早期正常,随着病程延长,肾功能亦逐渐恶化。晚期可出现尿毒症。尿液镜检时,在高倍镜下每视野红细胞和白细胞数大于5个,提示有肾小球肾炎;如果中段尿中红细胞和白细胞数持续大于5,则提示为活动性损害,若尿中经常有少量蛋白则更是如此。尿中其他成分也可相继出现,开始可有透明管型、细颗粒管型,继而出现粗颗粒管型、白细胞管型、红细胞管型。狼疮肾炎可发展为肾病综合征,出现渐进性水肿,从下肢开始,并可累及疏松组织如眼睑等。重者可发生胸腔积液、腹水,血浆总蛋白低于35g/L,白蛋白/球蛋白比例倒置,尿蛋白排出量每天在3g以上,血胆固醇高于7.8mmol/L,蛋白电泳示α2β球蛋白升高,而γ球蛋白在蛋白尿显著时降低。狼疮肾病综合征常见于膜型肾小球肾炎、弥漫性增殖型肾小球肾炎,偶见于局灶性增殖型肾小球肾炎。高血压是狼疮肾炎的特征表现,由各种类型的肾脏病变所引起。一旦出现高血压,则意味着肾脏的病变在恶化,因此,有效地控制高血压对于控制SLE的病程起重要作用。

  本病也可发生肾小管损害,中度以上的肾小球病变伴有间质性肾炎,可引起肾小管酸中毒,但通常较轻。个别病例以肾小管酸中毒为主要临床特征。肾小管受损主要由于免疫复合物沉淀于肾小球间质所致。肾盂肾炎也是本病常见的并发症,它可加重肾实质的病变,加重病情。肾脏病变最终引起功能不全,是本病的死亡原因之一。

  (6)心血管系统症状:系疾病本身及长期接受激素治疗所致。心脏损害见于2/3以上的病人,包括心包炎、心肌炎和心内膜炎等,其中以心包炎为最常见。慢性心包病变有心包纤维增厚,可无临床症状或症状很轻,仅表现为反复发作性胸痛。少数病人心脏听诊时可闻及一过性心包摩擦音。急性心包炎常有心包积液,并可引起心包填塞症状。

  2%~8%病人有冠状动脉病变,系免疫复合物沉积于冠状动脉引起局部血管炎,长期接受激素治疗所引起的高脂血症、肾性高血压长期加重心脏负荷等因素引起。常表现为心绞痛、心肌损害及心力衰竭等。

  心肌炎较心包炎少见,但也为本病的主要表现,可为全心炎的一部分,并容易波及心脏传导系统。本病心肌炎的临床表现为心脏扩大、充血性心力衰竭、心律失常和传导障碍。心衰时用洋地黄治疗无反应,且容易中毒,应用激素则反应良好。

  狼疮性心内膜炎常累及二尖瓣叶、腱索及主动脉瓣造成相应的心瓣膜病变,以瓣膜反流为主。临床上极易误诊为风湿性心脏病(二尖瓣病变或主动脉瓣病变,或者联合瓣膜病变)。心脏外科对瓣膜病变矫正后,心衰症状可暂时缓解,但数月或数年后心衰症状更加恶化,甚至导致死亡。对此心血管外科工作者必须提前仔细鉴别心脏瓣膜病变的病因,并权衡手术利弊。

  部分病人早期可有肢端痉挛、血栓性静脉炎和闭塞性脉管炎。个别病例尚可发生急进性冠状动脉瘤,既可为血管壁内型,也可为血管壁外型。此外与血管炎、激素诱发高血脂、肾性高血压有关,因而本病心肌梗死发病率较高,也是本病的另一死亡原因。

  (7)呼吸系统:见于50%~70%的病人,胸膜、肺实质和肺血管均可受累,其中以胸膜炎为最常见,表现为发作性胸痛,持续数小时至数天不等,有时伴有不同程度的胸腔积液,可为单侧也可为双侧,还可累及纵隔胸膜。肺实质病变有几种非特异性改变,即毛细支气管扩张、肺泡隔斑点性缺损、全肺局灶性小泡性肺气肿、慢性肺间质纤维化。最常见的肺功能障碍为气体弥散功能下降,肺活量下降。狼疮性肺炎多累及肺的1叶或数叶,呈一过性肺小片状浸润,常于数天后消失,并具有多部位、游走性复发的特征。本病肺炎最严重的症状为持续性肺泡型浸润,通常可累及双下肺野,起病急骤,临床表现为重度呼吸困难、呼吸过速、缺氧、发绀,此种肺部病变的病死率极高。少数病例发生肺间质纤维化,表现为

  缓进性呼吸困难,呼吸过速和缺氧,病程长者可引起肺动脉高压。

  由于毛细血管漏出和弥漫性肺血管炎,故偶尔可引起严重的肺泡出血和肺水肿,其症状类似肺出血-肾炎综合征。此种病人多在短期内死亡。

  (8)消化系统:可发生于半数以上的病例,表现为腹痛,尤以狼疮危象为明显,常误诊为急腹症。可伴有腹水,且常反复发作。胃肠道血管炎是本病非特异症状,多为一过性。少数病人可发生溃疡性结肠炎、胰腺炎和食管运动障碍。肝大是本病的一种常见体征。常有不同程度的肝功能改变,这种改变与疾病本身的性质、药物中毒有关。狼疮性肝炎经治疗后肝功能可很快恢复正常,药物所致者停药后肝功能即恢复正常。肝大者常伴有脾大。少数病人可出现腮腺肿大,易误诊为腮腺炎。还可发生舍格伦综合征。

  (9)神经系统症状约见于50%以上的病人,常累及中枢神经系统,可出现各种形式的神经病和精神病,如神经官能症,癫痫,脑器质性病变,脊髓和周围神经病变等。精神、神经系统症状可以是首发症状,但更常见于病程中或晚期,有人称此为狼疮脑病或神经精神型红斑狼疮。

  ①癫痫:为常见的中枢神经病变之一,发生率为15%,儿童患者更高。癫痫发作成为SLE最危险的急症之一,其发作绝大多数为大发作,少数可为小发作、精神运动性发作。通常对抗癫痫治疗反应良好,但很难完全控制症状,糖皮质激素治疗可降低其发作阈值。

  ②头痛:约占10%,可表现为波动性头痛、周期性偏头痛,多伴有其他全身症状如发热、皮损等,与病情活动有关。

  ③中枢神经系统血管病变:约见于15%的病人,表现为脑血管病变,其中以偏瘫失语者略多,其他有轻瘫性横贯性脊髓炎、截瘫、假性脑瘤、小脑和锥体外系或丘脑下部功能障碍、舞蹈症、脑神经麻痹、无菌性脑膜炎、吉兰-巴雷综合征、周围神经炎、蛛网膜下腔出血和视野盲点等。

  ④周围神经病变:表现为各种感觉和运动障碍,尤以下肢明显的感觉运动障碍,四肢呈手套、袜套样感觉减退,麻木疼痛,有时为紧束性疼痛或刺痛。少数病例表现为肢体发作性抽搐,伴有轻度感觉障碍。周围神经病变多为一过性,经治疗后,随病情缓解可自行消失。这些症状可能是因为继发于血管炎,伴随神经营养不良而发生的变化。

  ⑤多动症:表现为舞蹈症,可呈全身性或半身性,常为首发症状,可反复发作。

  ⑥颅内高压症或无菌性脑膜炎:前者表现为剧烈头痛、呕吐,后者表现为头痛、呕吐、脑膜刺激征。

  ⑦精神失常:常见于大多数病例,可以是SLE的首发症状,但多数在病情加剧时才出现。最常见的精神症状是抑郁状态。另一种常见的精神障碍是精神分裂症样表现,可能与脑血管炎、脑器质性损害有关。反复发作者预后较差,常遗留有痴呆、人格障碍、智力低下。以呆滞抑郁为主的精神障碍起初表现为表情淡漠、少言、逐渐出现失眠、直视、表情呆滞、动作迟缓、记忆力差、不识亲友、生活不能自理等。以兴奋为主的精神障碍表现为失眠、多梦、情绪高涨、表情轻松、说话滔滔不绝、口若悬河、哭笑无常、甚至打人骂人。激素治疗伴随的精神障碍表现为失眠、多梦、兴奋、多语、焦虑、易激动、继之可出现幻觉、情感障碍、哭闹、乱语、打闹、拒绝治疗等。其他精神障碍一般出现于病情活动期、病危期和晚期,多伴有脑器质性病变。

  (10)五官症状:多表现有眼部症状,以眼底改变为主,其特征为视网膜有白色渗出,出血,水肿,视盘水肿,小动脉变细,边界有清楚的棉花状渗出物,内含细胞样体。还可发生结膜炎、浅表性巩膜炎。个别病例表现为顽固性牙痛、牙周脓肿。

  (11)淋巴结:本病常有不同程度的淋巴结肿大,以腋窝处淋巴结肿大为明显,其次为颈部,偶尔可发生全身淋巴结肿大。内脏淋巴结肿大多见于肺门、纵隔和支气管分叉处,后者可引起肺中叶综合征。

  (12)狼疮危象:系本病的一种恶化表现。其表现为高热,全身极度衰竭和疲乏,严重头痛和腹痛,常有胸痛。还可有各系统的严重损害如心肌炎、心力衰竭和中枢神经系统症状,表现为癫痫发作、精神病和昏迷,伴发局部感染或败血症等。如肾脏受累,肾功衰竭可导致死亡。

  3.重叠综合征 本病除与其他风湿病重叠外(参见重叠综合征),尚可与其他非结缔组织病性自身免疫病重叠,这类疾病包括甲状腺炎、甲状腺功能亢进症、肾上腺炎、恶性贫血、血栓性血小板减少性紫癜、慢性胃炎等。

  临床表现典型,尤其出现典型的皮损,并有多系统损害的特征者,结合实验室检查及有关免疫学检查,一般容易作出诊断。在无皮损或早期仅有某个器官系统受累时,极易误诊。由于本病的临床表现变化无常,多数病例缺乏绝对性临床和组织学特征,并无可证实的病因,因此造成诊断上的困难,其中最困难的是有些病人在缓解期或病程某个阶段可无任何临床和实验室特异发现,抗核抗体测定也为阴性。

  1.美国风湿病协会(1982)修订的SLE诊断标准

  (1)颧部红斑:遍及颧部的扁平或高出皮肤的固定性红斑,常不累及鼻唇沟部位。

  (2)盘状红斑:隆起红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞,旧病灶可有皮肤萎缩性瘢痕。

  (3)光敏感:日光照射引起皮肤过敏。

  (4)口腔溃疡:口腔或鼻咽部无痛性溃疡。

  (5)关节炎:非侵蚀性关节炎,侵犯2个或2个以上的周围关节,特征为关节的肿、痛或有渗液。

  (6)浆膜炎:

  ①胸膜炎:胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液。

  ②心包炎:心电图异常,心包摩擦音或心包渗液。

  (7)肾脏病变:蛋白尿>0.5g/d或> ;细胞管型可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型。

  (8)神经系统异常:

  ①抽搐:非药物性或代谢紊乱,如尿毒症、酮症酸中毒或临时性电解质紊乱所致。

  ②精神病:非上述情况所致。

  (9)血液学异常:溶血性贫血伴网织红细胞增多,白细胞减少


检查

系统性红斑狼疮应该做哪些检查?


  1.血常规及血沉 最常见的是不同程度的贫血,多为正细胞正色素性贫血,少数为溶血性贫血,有抗红细胞性抗体,约15%病人Coomb试验阳性。白细胞多在(2.0~4.0)×109/L,其中中性粒细胞或淋巴细胞降低。淋巴细胞降低与SLE的活动性有明显关系。有继发感染时,白细胞可升高。若无感染,即使高热也无白细胞升高。1/3的病人有轻度血小板下降。活动期血沉多增速。

  2.尿常规 可有不同程度的蛋白尿、血尿和管型尿或脓尿。

  3.生化检查 可有转氨酶升高,浊度试验异常。当有肾功能不全时,BUN、肌酐可升高。然而蛋白电泳多示有γ球蛋白升高,此种改变通常与病情活动性平行,可随着病情好转而降低,因此也可作为病情动态观察的一项指标。

  4.免疫学检查

  (1)狼疮细胞:即LE细胞,是由于病人血清中存在的抗核蛋白抗体作用于已受损的细胞核,使核蛋白发生变化,形成圆形的无结构的均匀体,该均匀体被中性粒细胞吞噬即形成LE细胞。用瑞氏染色,可见在1个较大的粒细胞中含有1个圆形无结构的烟雾状紫红色均匀体,并将中性粒细胞的核挤到一边。若该种均匀体未被吞噬,而被许多中性粒细胞所包围,则可形成所谓的“玫瑰花结”。该试验方法为取病人血液使其凝固,在37℃保温2h,捣碎血块,离心沉淀,取淡黄色上层白细胞涂片进行瑞氏染色,在光学显微镜下检查。此法阳性率为50%~80%,其阳性率与检查时间、次数、是否经过治疗等有关。通常在病情活动期及晚期阳性率较高,应多次进行,甚至需要几十次检查才能发现LE细胞。LE细胞对SLE的诊断并无特异性,还可见于皮肌炎、硬皮病、类风湿关节炎、急性白血病等。由于方法繁杂,受检查人个体影响和药物影响且阳性率较低,日益不为人们所采用。目前采用简便可靠的抗核抗体代之,两者具有同等的临床意义。

  (2)抗核抗体谱:①抗核抗体(ANA):是对各种细胞核成分抗体的总称。SLE的ANA阳性率高达95%,其滴定度较高,大于1∶80的ANA对SLE的诊断意义大。ANA对SLE也无特异性,也可见于其他结缔组织病,如硬皮病、舍格伦综合征等,但其阳性率和滴定度较低。周边型及均质型多见于SLE,有一定诊断意义。②抗dsDNA抗体,对SLE特异性高,阳性率为50%~80%,抗体效价随病情缓解而下降。③抗Sm抗体,特异性高,SLE病人的阳性率是20%~30%。本抗体与SLE活动性无关。④其他自身抗体,抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗组蛋白抗体等,均可出现阳性。SLE可出现的多种自身抗体。

  (3)抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、生物学假阳性反应物(即假阳性的梅毒试验),均针对基本上相同的磷脂抗原。抗体在血管内能抑制血凝,但有此抗体的患者不但无出血倾向,反而容易发生动脉与静脉的血栓形成,此外也常发生习惯性流产与血小板减少症。以上诸症状及抗磷脂抗体共同构成抗磷脂综合征。

  (4)SLE其他自身抗体:针对红细胞膜抗原的抗体出现抗人球蛋白试验阳性,还有抗粒细胞抗体、抗血小板抗体和抗淋巴细胞抗体。对高尔基体、核糖体的抗体,针对细胞框架成分、微纤维等的抗体。约1/3的病例类风湿因子阳性。

  (5)免疫球蛋白:多数病人IgG、IgM升高,这是体内存在多种自身抗体造成的。

  (6)补体:半数病人有低补体血症。血清总补体(CH50),C3含量降低,可间接反映循环免疫复合物含量增加,与病情活动有关。补体分解物C3a,C5a增加也代表病情活动。检测循环免疫复合物方法甚多,但无一令人满意者。

  1.免疫病理检查

  (1)肾穿刺活组织检查:本方法所提供的病理诊断对治疗狼疮性肾炎和估计预后有价值。至少应包括光镜、荧光镜检查,必要时可用电镜检查。用免疫组化方法可鉴定淋巴细胞的亚型及沉积物的成分。

  (2)皮肤狼疮带试验:用直接免疫荧光技术检查病人的皮肤,在表皮与真皮交界处出现一条局限性免疫球蛋白沉淀带,呈黄绿色,为免疫球蛋白(主要为IgG)与补体在表皮真皮交界处的结合物。SLE病人阳性率为50%~70%。如从病损部位取材,则多种皮肤病均为阳性,故应自暴露部位正常皮肤取材,以提高本试验的特异性。在治疗中,免疫荧光带可随着病情的缓解而消失,因此可用此作为判断疗效的指标之一。

  2.X线检查 胸部X线检查以间质性肺炎改变为主,两肺下野有小片状炎性阴影和盘状肺不张,胸腔积液等,以及由心肌炎引起的普遍性心脏扩大和心包积液。


鉴别

系统性红斑狼疮容易与哪些疾病混淆?


  临床上注意与以下疾病鉴别:

  1.皮肌炎 也可表现为面部红斑,甚至表现为面部蝶形红斑、肌无力、肌痛,但多数病例有血肌酶升高,肌肉活检有特异性炎症。

  2.类风湿关节炎 RF阳性,补体水平正常或升高,抗ds-DNA抗体阴性及抗Sm抗体阴性,且X线骨关节特征性变化与SLE不同。

  3.结节性多动脉炎 临床表现也是变化多端、多系统损害,但其自身抗体检查多为阴性,组织病理改变也与SLE显著不同。

  4.混合结缔组织病只有多系统损害的特征,但少有中枢神经系统、肾脏及心脏损害,手和面部皮损具有硬皮病改变的特征,RNP抗体滴度显著升高(>1∶500),病程长,对激素治疗特别敏感,预后也好。


并发症

系统性红斑狼疮可以并发哪些疾病?


  1.过敏 本病易发生药物过敏,且表现较重,一旦过敏则不容易逆转或病情恶化,有时疾病处于相对稳定期,接受致敏的药物即可引起病情急性发作如持续性高热等,容易引起过敏的药物常见者有:青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、雌激素、普鲁卡因胺、苯妥英钠等,故狼疮病人禁用以上药物。

  部分病例对一些食品容易发生过敏,对病情的危害性与上述药物基本相似。特别是对动物性肉食容易发生过敏。如狗肉、马肉、羊肉等,故应告诫患者谨慎食用,以免恶化病情。

  2.感染 是常见的并发症,也是最常见的死因及病情恶化的主要因素。易感染的原因与长期接受免疫抑制剂、尿毒症及疾病本身免疫功能低下有关。肺炎、肾盂肾炎及败血症是最常见的并发症。致病菌可为金黄色葡萄球菌、奴卡菌、大肠杆菌、变形杆菌、结核菌、隐球菌及病毒等。


预防

系统性红斑狼疮应该如何预防?


  1.致残分析 SLE的临床病变差异较大:①关节病变一般较轻,骨变化大多因为激素治疗导致骨质疏松、骨坏死,极易发生病理性骨折而出现功能障碍;②大部分呈亚急性发病的病人,相继出现多脏器损害,经治疗或不经治疗病情常可缓解,但在某些因素作用下可复发,如此发作与缓解交替,常需终生治疗。因此可严重影响人们的日常生活与活动;③少数暴发型来势凶猛,高热40℃以上,多脏器同时受累,并迅速出现功能衰竭,如不积极抢救,多在数周内死亡,危害性极大。

  2.人群预防

  (1)加强普查与宣传:加强对自身免疫性疾病的流行病学的调查工作,建立专科咨询门诊,组织病友会,及时发现病人。

  (2)提高医务人员的诊治水平:随着免疫学及其他基础医学的发展,自身免疫性疾病的研究也相应发展,因此加强理论学习,不断提高医务人员诊断及治疗本类疾病的水平,是早期发现,及时治疗的重要措施。

  (3)开展并逐渐普及自身免疫性疾病的实验室检测技术:有些自身免疫性疾病的组织病理改变已很明显,但无典型的临床表现,因此需要免疫检测技术的协助,其中包括检测对某种自身免疫性疾病有特殊诊断意义的抗体。

  3.个人预防

  (1)一级预防:尽量避免诱发机体免疫反应因素,是预防自身免疫性疾病的关键。

  ①保持乐观的情绪:现代免疫学研究证明,机体的免疫功能同样受神经和内分泌因素的调节,因此保持乐观的情绪对维持机体的正常免疫调节功能是很重要的。

  ②坚持锻炼身体:体育锻炼或参加适宜的体力劳动是增强体质、提高机体抗病能力的重要方法。体育锻炼可加强人体对外界环境变化的适应性,减少发病机会,如做保健操、练气功、散步、打太极拳、温水擦身或温水浴等。

  ③劳逸结合:中医历来主张饮食有节,起居有常,不妄作劳是强身健体的主要措施。生活规律,节制饮食,劳逸适度,才能保持精力充沛和体魄健壮,避免外在致病因素的侵袭。

  ④避免诱发因素:例如当夏季到来时,阳光直射,容易加剧SLE病人的皮肤损害,甚至引起全身病情的波动,曝晒加上劳累常使病情剧烈变化,发生脑、心损害。需要时可加涂防日光药物如3%奎宁软膏、复方二氧化钛软膏、10%对氨安息香酸软膏等,其他如寒冷、X射线等过多暴露接触,也能引起本病的加剧,不可忽视。

  ⑤预防感染:预防链球菌感染是减少自身免疫性风湿性疾病发病的重要环节,病人常表现咽痛、咳嗽等呼吸道感染症状。可选用适当的抗生素进行治疗。应根治感染病灶,如慢性扁桃体炎、鼻窦炎、慢性中耳炎、龋齿等。

  ⑥避免滥用药物:目前医源性疾病日见增多,已引起医学界的广泛重视。由于许多药物免疫药理作用尚不完全清楚,所以滥用药物就容易使一些具有半抗原性质的物质进入体内,从而引起免疫病理损害,产生各种自身免疫性疾病。例如青霉素、青霉胺、氯丙嗪、避孕药等,容易诱发SLE。而肼屈嗪类降压药、抗惊厥药如苯妥英、普鲁卡因胺、异烟肼等,这些药物长期使用后,可发生类似SLE的症状,体内可查到自身抗体,但停药后不久,症状可自行消退。

  (2)二级预防:

  ①早期诊断:SLE的早期表现,反复间断发热、关节肿痛、疲乏无力,血清学检查γ球蛋白增高,或检出自身抗体,对这类病人要警惕自身免疫性疾病,需进一步检查。也可试用增加细胞免疫功能的淋巴因子一类的药物,如转移因子、干扰素等,达到抑制、消除抗原的作用,进行诊断性治疗。

  ②早期治疗:

  (3)三级预防:

  ①患者应节育,避免妊娠:妊娠与分娩可诱发系统性红斑狼疮发生,也是加重病情的重要因素,而且自然流产和死胎的几率较正常人要高出数倍。

  ②坚持治疗:特别对使用激素和免疫调节剂者应定期复查,在医生指导下用药。对系统性红斑狼疮的死亡原因如肾功能衰竭、感染、狼疮性脑病、心力衰竭等更应坚持治疗。

  ③中医辨证施治:见“治疗”部分。


治疗

系统性红斑狼疮治疗前的注意事项


  (一)治疗

  因为系统性红斑狼疮的疾病谱很广,每个人所表现的疾病程度及临床表现、损害的脏器各不相同,因此对系统性红斑狼疮的治疗强调因人而异,同时要考虑到治疗风险与效益比,用药应个体化。

  治疗目的:维持器官功能,防止脏器损伤,或使脏器的损伤减轻到最小限度,同时预防或延缓活动期的发生。

  1.西医治疗

  (1)一般治疗:

  ①教育病人:对病人的教育十分重要,使病人懂得合理用药,定期随访的重要性;让病人了解应根据病情的不同,制定不同的治疗方案,应因人而异。

  ②去除诱因:及时去除对日常生活中能够诱发或加重系统性红斑狼疮的各种因素,如避免日光曝晒,避免接触致敏的药物(染发剂和杀虫剂)和食物,减少刺激性食物的摄入,尽量避免手术和美容,不宜口服避孕药等。

  ③休息和锻炼:在疾病的开始治疗阶段休息十分重要,但当药物已充分控制症状后,应根据患者的具体情况制订合理的运动计划,可参加适当的日常工作、学习,劳逸结合,动静结合。

  ④精神和心理治疗:避免精神刺激,消除各种消极心理因素,患者既要充分认识到本病的长期性、复杂性和顽固性,又不要对前途和命运担忧,无论病情是否缓解,都应定期到专科医生处进行长期随访,及时得到指导,才能巩固最佳的治疗效果。

  ⑤患者自我保护:

  A.避免紫外线照射,避免日光照射,以防光过敏。

  B.教育病人尽量防止感染,因为SLE本身就存在免疫功能低下,再加上长期接受免疫抑制剂治疗,其抵抗力进一步下降,故易继发感染。一旦感染后应及时去医院就诊,及时控制感染,以免病情反复。应教育病人平时适当使用提高免疫力的药物如转移因子、胸腺素等。同时还应开导病人调整心理状态,因长期抑郁或精神受刺激、情绪不悦,通过神经-免疫-内分泌网络可加重病情,不利于治疗。根据临床观察,SLE病人一旦生气后很容易加重病情,因此病人的亲属也应尽量使SLE病人保持愉快的情绪,此点对配合药物治疗尤其重要,特别在缓解期维持治疗时很重要。

  ⑥药物和饮食:许多前述的药物能诱发与加重SLE,要尽量避免或慎重使用。还有许多食品亦可激发或加重病情,也应慎食或禁食,尤其是无鳞鱼类必须禁食,以免加重病情。

  (2)药物治疗:

  ①糖皮质激素:糖皮质激素是治疗系统性红斑狼疮的主要药物,尤其在其他药物疗效不佳或机体重要器官(如心、脑、肾等)受损的情况下更为首选。主要适用于急性活动期病人,特别是急性暴发性狼疮、急性狼疮性肾炎、急性中枢神经系统狼疮以及合并急性自身免疫性贫血和血小板减少性紫癜。糖皮质激素应用的剂量和方法必须根据患者的具体情况进行确定,通常有以下用法。

  A.冲击疗法:一般选用甲泼尼龙(甲基强的松龙)1g,加入液体中静脉滴注。30~60min内滴完(有人认为仍以在3h内滴入为妥),1次/d,连续3~5天。可在第2周甚至第3周重复使用。也有用地塞米松每天7.5~15mg进行冲击治疗,但因地塞米松作用时间较长,现已较少采用。疗程结束后给予泼尼松(强的松)每天60mg口服。临床主要适用于急性暴发性系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎近期内肾功能恶化,血肌酐明显增高,以及有中枢神经狼疮尤其是并发癫痫大发作、昏迷和器质性脑病综合征的患者。冲击疗法应注意适应证、禁忌证、副作用及对副作用的处理。

  B.大剂量疗法:口服法一般选用泼尼松每天60~100mg或按每天每千克体重1~1.5mg,待病情稳定后逐渐减量,主要用于累及重要脏器或系统的时候,如弥漫增殖型肾炎,常规治疗不见好转;如局灶性脑组织损害,抗惊厥治疗无效的癫痫;急性溶血性贫血;血小板显著减少


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