曲霉病是指由致病曲霉引起的皮肤、指甲、外耳道、眼眶、支气管、肺、骨及脑膜等慢性炎症性病变。近来证明某些曲霉毒素可致癌。

曲霉病是由什么原因引起的？

(一)发病原因

曲霉属分为18个群，132个种和18个变种，绝大部分为非致病菌。可引起人类疾病者有：烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉和构巢裸壳孢菌、棒曲霉、杂色曲霉、米曲霉、灰绿曲霉、聚多曲霉、亮白曲霉、日本曲霉、阿姆斯特丹曲霉、焦曲霉、局限曲霉、黄柄曲霉、多育曲霉等，以烟曲霉最常见。

(二)发病机制

曲霉主要感染途径为呼吸道，并可侵入血流播散至全身。其次为皮肤创伤性接种。常侵犯皮肤、黏膜、肺、脑、眼、耳、鼻窦、胃肠道、神经系统和骨骼的急性炎症和慢性肉芽肿改变，严重者可发生败血症，甚至导致死亡。此外，曲霉可引起变态反应，一些曲霉毒素可引起急性中毒和致癌。

曲霉病有哪些表现及如何诊断？

1.肺曲霉病 最常见，有如下几种类型。

(1)寄生型：包括肺曲霉球和寄生性支气管曲霉病两型。①肺曲霉球：此型多出现在有肺部空洞性病变时，如结核性空洞、支气管囊肿、慢性肺脓肿或囊状支气管扩张等。曲霉可在空腔内寄生，形成曲霉球。男多于女，多发生于30岁以上。约75%发生于肺上叶，肺下叶发生率较低。曲霉球一般单个出现，可发生在右肺或左肺，偶有双肺同时波及。主要症状为咯血、咳嗽、低热、多痰，其次为胸痛、盗汗、气急、消瘦、疲倦、食欲差等。咯血是本病的重要症状，发生率为50%～85%。胸部X线片有特征表现。②寄生性支气管曲霉病：多发生于肺结核行肺叶切除术后。症状较轻，主要为间歇性咳嗽、咳痰，伴胸闷、胸痛，无明显发热等全身不适。咳嗽常发生在晚睡前及晨起时，可为阵发性呛咳，有肺内异物感甚至窒息感，呛咳时常致面部充血，直至块状物咳出方觉舒适。在少量黏液性痰中，可混有绿豆大小的灰白色块状物或暗红色血痂样块状物，并有霉味。

(2)气管肺炎型：表现为弛张性发热、胸痛、咳嗽、咳痰、食欲缺乏、乏力、消瘦、全身不适等。若曲霉侵犯引起组织坏死、空洞形成，则有中等至严重咯血。痰为黏稠或黏脓性，且常带血丝，痰中可有针头大的灰绿色颗粒，镜检可查到菌丝及孢子。胸部X线片常见肺的中下部有散在的片状、结节状或团块状阴影。亦可形成空洞，有时呈不规则分布的细小颗粒状结节阴影。病变可为单侧或双侧。部分病例可有少量胸腔积液。

(3)变态反应型：多见于酿造工人和农民。可发生变态反应症状，如咳嗽、咳痰、咽干、胸闷、气短、哮喘样发作、食欲缺乏、眼睛刺痒、流泪、发热、盗汗、关节痛、头晕，甚至虚脱等。本病症状一般在停止接触过敏源后1～4天自行消退，如反复接触变应原(过敏原)，病程亦可迁延1个月以上。

2.曲霉肉芽肿

(1)脑曲霉肉芽肿：症状与脑瘤相似。病程缓慢，可先有间歇性畏寒、低热、头昏、头痛、恶心、鼻塞、咳嗽、咳痰、食欲缺乏、乏力等类似上呼吸道感染症状，继而头痛、呕吐逐渐加剧，数月或1年后出现偏瘫、颈项强直。CT、磁共振检查可发现脑部占位性病变，但难以定性，常须开颅探查。

(2)鼻旁窦曲霉肉芽肿：有浸润型与非浸润型两类。非浸润型表现为鼻腔分泌物增加，黏膜水肿、增厚及肉芽肿形成，在上颌窦内可形成曲霉球。浸润型除黏膜病变外，可引起骨质破坏。向上可侵入眼眶及脑，出现眼球或眼眶发胀和视力障碍，向外可出现面部肿胀压痛。检查可发现鼻腔或中鼻道有灰黑色痂块，伴积脓。上颌窦穿刺有脓性分泌物及块状豆渣样陈旧性血块。X线检查可见受侵窦腔阴影加深，或有骨质破坏。活组织病理检查可发现菌丝及孢子。

3.播散性曲霉病 曲霉自肺部病灶侵入血循环，也可经烧伤创面、消化道病灶、破损的皮肤黏膜侵入血流，继而播散到心、肺、脑、肝、食管、胃、肠、胰、气管、甲状腺等全身各器官，引起胸痛、咳嗽、咳血痰或咯血、持续发热或不规则发热、心动过速或心律不齐、烦躁不安，甚至昏迷等表现。痰、尿镜检及培养可获阳性，但血培养阳性率低。

4.皮肤曲霉病 主要表现为增殖性肉芽肿，上覆黄痂，可挤出脓液。镜检和培养曲霉为阳性，病理切片可在组织内发现曲霉。

5.外耳道曲霉病 在耳癣中，曲霉引起的约占80%。曲霉刺激外耳道产生炎性反应和鳞屑，耵聍增多，由于耵聍呈管状或膜状，可阻塞耳道，以致听力减退。自觉症状有痒或胀满感。如有继发感染，则有疼痛。将耵聍除去后，其下皮肤充血潮红，间有糜烂化脓，患处皮肤可增厚。如病变累及鼓膜，可见鼓膜充血;如鼓膜穿孔，则曲霉侵入中耳引起中耳炎。

6.眼曲霉病 主要由于外伤引起，以角膜损害最常见，主要症状为局部疼痛，怕光、流泪等角膜刺激症状，程度一般较轻。检查可见睫状体充血或混合充血，如不及时治疗，可致失明。还可发生眼睑炎、泪囊炎或脉络膜炎，甚至眼球脓肿，表现为眼球突出，亦可造成失明。

由于曲霉在自然界中广泛存在，因此必须多次培养阳性并结合组织病理和临床症状，才能作出可靠的诊断。

1.真菌学检查。

2.影像学检查 曲霉球在X线胸片上有空腔样病变，其内形成圆形或卵圆形阴影，密度均匀，上方有新月形透亮区的特征。鼻窦曲霉球X线示放射密度增加，中央可有金属密度(钙磷化)，CT检查示无相邻结构侵袭。

3.组织病理 有诊断意义。组织反应包括见于外耳道和支气管感染的非特异性轻度炎症，常见于鼻窦、眼和肺部疾病的由上皮样细胞和巨细胞组成的肉芽肿改变，曲霉侵入血管后引起的坏死性改变，以及化脓性改变等四种反应。PAS或嗜银染色后曲霉在组织内呈红色或黑色，在脓肿和曲霉球内可以见到菌丝分隔，分支呈45°角，直径7～10µm，典型的排列成放射状;在早期肉芽肿内可见直而平行排列的菌丝;在晚期纤维化病变中见到不规则菌丝;在与空气沟通的脓肿或空腔内可发现曲霉球。

4.皮肤实验 烟曲霉抗原皮肤试验有助于变应性曲霉病的诊断。

5.侵袭性曲霉诊断标准 由欧洲肿瘤治疗研究会提出。

(1)广谱抗生素治疗3～5天仍持续发热≥38℃，除外发热5天内活检证实曲霉病者。

(2)曲霉血培养阳性。

(3)排除病毒、嗜酸杆菌、军团菌、Q热、鹦鹉热、支原体、衣原体肺炎和肺孢子虫感染。

(4)提示侵袭性曲霉病的症状和体征，例如：肺：咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血、捻发音、缺氧。鼻窦：头痛、鼻分泌物增多、面部肿胀、触痛、蜂窝织炎。肝：肝区不适、黄疸、肝大、肝功异常。神经系统：头痛、面神经感觉缺如、精神错乱、意识改变、CSF异常。其他部位：包括骨、肾、皮肤、胸膜、眼、脊椎、外耳、心内膜、心包、关节、肾上腺、腹膜、胃肠道、淋巴结和甲状腺。

(5)放射学阳性。肺：肺部浸润、非特异性或特异性表现(结节、空洞)。鼻窦：黏膜增厚、造影术/窦区阴影。肝、脾、中枢神经系统(CNS)：结节/脓肿(CT、超声和MRI)。其他部位。

(6)合适部位的病理或培养曲霉阳性。肺：支气管洗液/支气管肺泡灌洗液/气管抽出物/支气管活检物/放射学探针抽吸物(FNA)/开放性肺活检。鼻窦：鼻痂/鼻窦抽吸物，活检。肝、脾：FNA/剖腹术/腹腔镜活检。CNS：FNA/立体定位活检，脑脊液。其他部位。

明确的诊断应同时满足上述六点，且从受累部位分离出曲霉。放射学和临床特征性表现加血培养阳性可替代真菌学检查证实。

曲霉病应该做哪些检查？

1.直接镜检 取耵聍、痰、角膜溃疡处分泌物、脓液等，作直接涂片检查，可见到分隔菌丝及圆形、暗绿色孢子(直径2～3µm)或菊花样曲霉结构。用乳酸酚棉蓝染色则比较清楚，其分生孢子柄不着色。

2.真菌培养 将血和上述标本接种于沙堡琼脂，在室温至45℃能很快生长。典型的曲霉菌落呈绿色至暗绿色，镜下可见较粗分生孢子柄，顶端膨大，有小柄上产生分生孢子。根据菌落形态及镜检可以进一步识别不同菌种。

胸部X线片常见肺的中下部有散在的片状、结节状或团块状阴影。亦可形成空洞，有时呈不规则分布的细小颗粒状结节阴影;CT、磁共振检查可发现脑部占位性病变。

曲霉病容易与哪些疾病混淆？

应与细菌感染、其他真菌感染及肿瘤等疾病相鉴别。如果在肺内发现球形阴影时，需将曲霉球与结核球、良性肿瘤、肺脓肿等相鉴别。

曲霉病可以并发哪些疾病？

并发支气管扩张、大咯血、心动过速、骨膜穿孔、严重者可失明。

曲霉病应该如何预防？

在接触曲霉污染的环境工作时，应戴防护口罩。如脱粒时稻谷飞入眼内，切不能用力擦眼，应及时用生理盐水冲洗，以免角膜损伤。在清理有曲霉生长的日常用品，如鞋、家具、食物或机器等物品时，宜用湿布擦拭，以防曲霉孢子飞扬，污染空气。对有明显曲霉生长的物品、场所，可用甲醛溶液或过氧乙酸溶液喷洒。忌吃霉变的花生、果品等食物。对有较严重的原发病又常用抗生素、皮质激素及细胞毒性药物的患者，可定期作鼻拭子、痰等多途径真菌培养。一旦发现曲霉侵袭，即给予抗真菌药物治疗。

曲霉病治疗前的注意事项

(一)治疗

1.抗真菌药物

(1)两性霉素B：是治疗曲霉感染最有效的药物。可以全身应用，也可以局部应用。但两性霉素B毒性作用较大。

(2)两性霉素B脂质体：两性霉素B的新型制剂，毒性仅为两性霉素B的1/70。用法：将稀释的两性霉素B脂质体加入5%的葡萄糖液进一步稀释至0.2～2mg/ml后，使用输血过滤器避光静脉滴注，6h内滴注完毕，用量可从0.3mg/kg体重开始，逐渐增量，总量可达5～8g，8～12周为1个疗程。

(3)伊曲康唑：常用剂量为口服200～400mg/d，3～8个月为1个疗程。主要不良反应有胃肠道不适、头晕、皮疹、嗜睡等，肝脏损害少见。

2.手术治疗 手术指征：①单纯型曲霉球患者;②复杂型曲霉球，而原发病需要外科治疗者;③诊断有疑问，又不能排除肺化脓性疾病或肺肿瘤疾病患者;④肺曲霉球伴发陈旧性结核空洞引起反复大咯血，此为手术的绝对适应证。清除病灶后加用抗真菌药物治疗，可巩固疗效。

(二)预后

咯血提示肺部梗死或坏死性支气管肺炎。一般在2～3周内死亡，若免疫状况改善，可形成空洞，但大量、致命的咯血可发生在此阶段。