隐球菌病疾病
疾病介绍
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隐球菌病是由隐球菌属中的新生隐球菌引起的一种亚急性或慢性深部真菌病。可侵犯人体的皮肤、肺部、骨骼等全身各脏器，但以侵犯中枢神经系统最常见，约占隐球菌感染的80%。预后严重，病死亡率高。近年来由于艾滋病的出现和蔓延，隐球菌感染的发生呈明显上升的趋势。
病因
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隐球菌病是由什么原因引起的？
【病因】
新型隐球菌在组织中呈圆形或卵圆形，直径5～12μm，能保留革兰染色;菌体为宽厚的荚膜所包裹(图11-21)，不形成菌丝和孢子，赖出芽生殖。新形隐球菌在室温或37℃时易在各种培养基上生长，在沙保培养基上数天内即可长出菌落，呈乳白色，日久呈粘液状。
根据其荚膜抗原性的不同，新型隐球菌有A、B、C和D四个血清型。国内以A型居多，次为B型和D型，未见C型。荚膜抗原能溶解在脑脊液、血清及尿中，可用特异性血清检测。研究发现B/C型菌株耐5FC者较A/D型菌株为强。
【发病机制】
存在于土壤及鸽粪中的隐球菌，可随尘埃一起被人吸入呼吸道内。干燥的隐球菌直径仅1μm，能进入肺泡。隐球菌在体外无荚膜包裹，进入体内后很快形成荚膜，带荚膜的隐球菌具有致病力。侵入人体的隐球菌并不一定致病，细胞免疫在防止隐球菌感染中起主要作用。
隐球菌侵入肺部后，少数形成肉芽肿，并出现症状。隐球菌可由肺部经血而进入中枢神经系统。该菌常侵犯中枢神经系统的原因可能为：①脑脊液中缺乏抗体;②脑脊液中缺乏补体激活系统;③脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长。
隐球菌脑膜炎对颅底软脑膜病变较显著。蛛网膜下腔有广泛的渗出物积聚，内含单核细胞、淋巴细胞及隐球菌等。也可形成局限性肉芽肿，后者是机体反应较强的表现，由组织细胞、巨细胞、淋巴样细胞及纤维母细胞组成;隐球菌较少发现，大多存在于巨细胞及组织细胞内。病原菌还可沿血管周围鞘膜侵入脑实质内，引起脑干的血管炎，导致局部脑组织缺血和软化，脑实质内亦可形成肉芽肿。隐球菌也可在血管周围间隙中增殖并在灰质内形成许多肉眼可见的囊肿，囊肿内充满隐球菌。
皮肤病变有肉芽肿及胶质性损害两种类型，后者的组织反应较少，内含大量隐球菌。
症状
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隐球菌病有哪些表现及如何诊断？
尽管多数隐球菌感染具有一个自限性,亚急性或慢性过程,但艾滋病病人感染隐球菌则可表现为严重的进行性肺炎,伴有急性呼吸困难,其肺部X线征象类似肺孢子虫感染.弥散性皮肤受累可发生于任何被感染者,引起脓疱丘疹样小结,或溃疡形成,有时像痤疮,传染性软疣或基底细胞癌.播散病灶也可发生在皮下结节,长骨末端,关节,肝,脾,肾,前列腺及其他组织.典型的受累组织含有胶胨状的酵母菌囊块,此乃由隐球菌囊膜多糖堆积而成,但仅有轻微的或无急性炎症的变化,尤其是位于脑部的病变.
肺部原发性病变通常无症状,呈自限性.具有正常免疫功能的患者,临床上典型而单一的肺部病变有时可自愈而不发生播散,甚至不需要进行抗真菌治疗.肺炎通常引起咳嗽和其他非特异的呼吸道症状.在罕见的情况下,可发生伴有肾乳头坏死的肾盂肾炎.除皮肤病变外,骨,腹部脏器或其他组织局限性病变几乎无任何临床症状.
隐球菌性脑炎的症状多为脑水肿引起,通常无特异性,包括头痛,视觉模糊,精神错乱,抑郁,烦躁不安以及其他行为变化.除眼或面部麻痹外,灶性体征在病程的较晚期时才出现.失明可由脑水肿或视觉传导束直接受累引起.可有低热或不发热.艾滋病病人可有轻微症状或无症状,脑脊液除有许多酵母菌外其他参数可完全正常.但脑脊液蛋白增加和单核细胞淋巴细胞增多常见,也可见嗜中性白细胞显著增多.葡萄糖常偏低,多数病例的脑脊液涂片印度墨染色可见成孢酵母菌形成的窄基芽孢.90%以上的脑膜炎病人的脑脊液和/或血清中,可检测到隐球菌被膜多糖抗原.
隐球菌侵入人体的部位不同，临床表现亦不相同。
1.皮肤黏膜隐球菌病 10%～15%的隐球菌病患者出现皮肤损害。原发型较为少见，继发型多由系统性感染经上行播散而来。
(1)皮肤损害：表现为丘疹、水泡、脓疱、传染性软疣样丘疹、痤疮样脓疱;皮下组织肿块、浸润性结节、脓肿、蜂窝组织炎、水痘样皮疹、疖肿样损害、紫斑、疣状增殖、溃疡等,无特征性，表面可覆以粘性渗出性薄膜(图1)。
(2)黏膜损害：常发生在软腭、硬腭、舌扁桃体、牙龈、鼻中隔或咽部、上颌窦等处。由血行播散而来，或自皮肤扩展引起。表现为结节、肉芽肿或慢性溃疡等。
2.中枢神经系统隐球菌病 隐球菌侵犯中枢神经系统最常见，临床上可分4型。
(1)脑膜炎型：最常见。可呈急性、亚急性或慢性过程。表现为脑膜炎的症状、体征，起病多较缓。开始可为上呼吸道感染症状，轻度头痛、低热，体温波动在37.5℃～38℃。以后头痛逐渐加重。少数也可开始即现剧烈头痛、高热，伴恶心、呕吐。脑膜刺激征一般较明显，锥体束征多较轻且出现较晚。
(2)脑膜腔炎型：除脑膜受累外，尚有脑实质受累，故称为隐球菌性脑膜脑炎。隐球菌可侵犯大脑、小脑、桥脑或延脑，因脑实质受累部位的不同而有相应的脑灶性损害征象性癫痫发作等(图2)。
(3)肉芽肿型：较少见，是新生隐球菌侵犯脑实质后形成的一种炎症性肉芽肿病变。好发于大脑、小脑和脑干的脊髓部位。位于脑实质内的肉芽肿，可表现为脑部占位性病变的症状体征。
(4)囊肿型：由隐球菌刺激脑膜形成囊肿所致。蛛网膜可明显增厚，蛛网膜腔内可形成单个或多个囊肿，囊肿内为无色透明的液体，表现为颅内占位性病变。
3.肺隐球菌病 肺部是隐球菌侵入的门户 原发性肺部感染一般症状较轻、约有1/3病例无症状，又有自愈倾向。初发常有上呼吸道感染的症状，继而表现为支气管肺炎、可有咳嗽、咳痰、胸部隐痛，痰中可有多量菌体。
4.其他部位的隐球菌病 包括骨和关节以及前列腺、肝、脾、淋巴结等组织器官均可累及。但都较为少见，或常伴发于中枢神经系统隐球菌病及肺隐球菌病。
根据临床表现，真菌学检查—般可确诊。对于中枢神经系统性隐球菌病，采用胶乳凝集试验等方法检查隐球菌多糖抗原对早期诊断有较大参考意义。
检查
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隐球菌病应该做哪些检查？
(一)脑脊液常规检查70%的患者脑脊液压力增加，一般为1.96～3.92kPa(200～400mmH2O)，慢性病例可在正常范围内，外观清澈、透明或微混。97%病例的白细胞计数轻至中度增多，平均约180/mm3，少数可超过500/mm3，常以淋巴细胞占优势。90%以上病例的蛋白含量呈轻至中度增高，个别可达400mg/dl以上。糖定量大多减低，少数病例可降至0。氯化物含量轻至中度减低。艾滋病人合并隐球菌脑膜炎时，脑脊液检查可正常，但病原检查阳性。
(二)病原检查
1.涂片 早期脑膜炎脑脊液涂片阳性率可达85%以上，取3～5ml脑脊液，离心沉淀，沉淀物加等量上海墨汁，显微镜下检查。菌体直径4～6μm，外圈有一透光厚壁，厚度一般为5～7μm，厚膜是致病性隐球菌的标志。以10%氢氧化钾液处理或直接涂片作镜检，则只见菌体而不见厚膜，常误认为淋巴细胞。
2.培养 将标本接种于葡萄糖蛋白胨琼脂培养基上，室温(25℃)或37℃培养2～5日即可生长。非致病性隐球菌在37℃时不生长。培养无生长时需保留3～4周。痰培养阳性率仅20%，脑膜炎病人脑脊液培养阳性率较高。
3.动物接种 以小白鼠最敏感，将脑脊液或其他标本行腹腔内、尾静脉或颅内注射，小白鼠在2～8周内死亡，脑内可发现大量隐球菌。
(三)免疫学试验
1.抗体检测 隐球菌的厚荚膜内含特异抗原性的多糖体，约90%隐球菌脑膜炎患者的血清或脑脊液中可检出这一抗原或相应抗体。
2.抗原检测 以隐球菌抗体包被乳胶，则可用来检测抗原。脑膜炎病人脑脊液抗原的阳性率达92%，血清的阳性率为75%。而非脑膜炎病人的阳性率为20%～50%。患者体内若存在类风湿因子，则可出现假阳性，须设立类风湿因子阳性对照。脑脊液含抗原而无抗体者提示病变仍在活动，反之则说明病情在好转中。脑脊液涂片阴性患者的抗原检测可为阳性。
X线摄片：疑为肺隐球菌病应做X检查(图3)。肺隐球菌病X线检查无特异性，可见有弥漫性炎性浸润、支气管周围浸润或类似粟粒结核阴影。肺门及纵隔很少被侵犯。
骨累及时，X线检查示边缘清楚的溶骨性损害。
鉴别
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隐球菌病容易与哪些疾病混淆？
新形隐球菌较其他病原微生物容易被发现，脑脊液的墨汁涂片及真菌培养极为重要。鉴于结核性脑膜炎、脑脓肿、部分治疗的化脓性脑膜炎、颅内肿瘤、其他真菌体脑膜炎的脑脊液改变均与隐球菌脑膜炎相似，故是鉴别诊断的重点。隐球菌脑膜炎和结核性脑膜炎及脑肿瘤的鉴别见表1。
表1 隐球菌脑膜炎与结核性脑膜炎及脑肿瘤的鉴别
病 名
隐球菌脑膜炎
结核性脑膜炎
脑肿瘤
起病
多缓慢，可呈亚急性
多呈亚急性
慢性
发热
早期不明显，以后多不规则
病程中较早出现发热
多无发热
颅神经受累
视神经病变及乳头水肿多见
视神经乳头水肿少见外展神经受累多见，脉络膜上可见结核结节
以外展神经为多
脑脊液细胞数
轻、中度增多，200／mm3以下多见
中度增多，200～500／mm3
正常或轻度增多
糖
明显减低
多数在20～40mg/dl
正常
蛋白质
轻、中度增加
明显增加
稍有增高，有蛋白细胞分离现象
氯化物
减低
减低
正常
涂片查菌
新形隐球菌
结核杆菌
无
隐球菌抗原检测
阳性
阴性
阴性
脑电图
弥漫性异常
弥漫性异常
多有定位性改变
头颅CT及脑血管造影
无特殊改变
无特殊改变
可有特殊改变
皮肤隐球菌病借损害特征、病理及真菌培养而与粉刺、传染性软疣、皮肤结核、孢子丝菌病或恶性肿瘤相鉴别。
2.肺部隐球菌病 应与肺炎双球菌引起的大叶性肺炎、肺结核及肺念珠菌病、肺曲霉病等肺部感染疾病相鉴别。
3.其他隐球菌病 皮肤隐球菌病应与孢子丝菌病、着色芽生菌病及各种慢性溃疡相鉴别，骨隐球菌病应与骨肿瘤相鉴别。隐球菌性败血症应与细菌性败血症相鉴别。
并发症
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隐球菌病可以并发哪些疾病？
可发生伴有肾乳头坏死的肾盂肾炎.除皮肤病变外,骨,腹部脏器或其他组织局限性病变几乎无任何临床症状.可并发肉芽肿，囊肿。少数重症患者可并发脑膜炎，脑水肿，甚至脑疝，败血症等。
预防
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隐球菌病应该如何预防？
免疫未受损患者,如果仅有局灶性肺受累,确认脑脊液参数正常,脑脊液和尿培养阴性,没有皮肤,骨或其他肺外组织病变迹象,可不需治疗.在无脑膜炎时,皮肤,骨和其他部位的局限性病变需要全身性抗真菌治疗,但最佳的治疗方案仍未从对比试验中确定.已在多数病例中证明,两性霉素B与氟胞嘧啶合用或两性霉素B单独使用有效,但近来已有口服两性霉素B治疗成功的报道.
1.积极治疗基础病，增强病人机体免疫力。
2.长期应用免疫抑制剂者应主动给予预防性抗真菌药物，或免疫增强剂。
3.对危重病人加强保护性隔离，注意保持环境的清洁、干燥，控制出入人员的流动。
4.积极治疗皮肤黏膜的真菌感染，防止血源性播散。
治疗
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隐球菌病治疗前的注意事项
(一)治疗
1.抗真菌药物治疗 根据病变部位和患者的免疫状态的不同，隐球菌病的抗病原治疗有差异。无明显免疫缺陷的肺隐球菌病患者通常无需抗真菌治疗而很快自愈。其他部位的隐球菌病，尤其是中枢神经系统隐球菌病和有免疫缺陷的肺隐球病患者，如艾滋病等，或同时有肺外隐球菌病，以及肺隐球菌病进行性加重时，均应进行抗真菌治疗。
(1)两性霉素B：仍是治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物，静脉滴注须从小剂量开始，以后每日递增。对于危重病人还可采用鞘内注射治疗，以提高脑脊液内的药物浓度。常见两性霉素B毒副作用：
①即刻反应：如发热、寒战、头痛、恶心、呕吐及食欲不振。
②重要脏器损害：如肾功能损害，可见于半数患者。尿中出现蛋白，红、白细胞及管型。若血尿素氮超过正常1倍、血清肌酐高于265.2µmol/L时，应减量或停药;肝功能及心肌损害亦较常见，曾有出现心室纤颤而死亡的报道。部分患者出现贫血，偶有血小板及白细胞减少。
③电解质紊乱：其中低钾血症最多。
④静脉炎：见于多次注射后的静脉。孕妇禁用本药。
(2)两性霉素B脂质体：减少了与人体细胞膜上胆固醇的结合，却增加了对真菌外膜上麦角固醇的结合，且脂质体中的两性霉素B缓慢释放进人体内，故降低了两性霉素B的毒副作用，特别是降低了对肾的毒性作用。
适应证：各种严重的系统性真菌病;用传统两性霉素B或其他抗真菌药治疗无效的病人;对传统两性霉素B不能耐受或有禁忌的真菌感染，如肾功能不全、明显的贫血患者等;用于器官移植、骨髓移植等真菌感染的治疗和预防。
(3)氟胞嘧啶：对隐球菌的最低抑菌浓度为0.097～78µg/ml，口服吸收良好，易透过血脑屏障，脑脊液的浓度可达血浓度的64%～68%。可口服或静脉用药。
主要不良反应：食欲不振，恶心、呕吐等消化道症状;肝功能损害，造血系统抑制，对肾功能亦有影响。故主张血药浓度监测，维持在50～100µg/ml的水平为佳。孕妇禁用。
氟胞嘧啶单独应用易产生耐药，多与两性霉素B等联合使用。
(4)氟康唑：为广谱三唑类新型抗真菌药，水溶性好，口服吸收完全，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的90%。半减期36h，对新型隐球菌的最低抑菌浓度为3.12～6.25µg/m1。一般初用静脉滴注，病情稳定和脑脊液中新型隐球菌阴转后改为口服。本药副作用较轻，发生率约10%，有消化道反应如恶心、呕吐等，其次为皮疹和头痛、头晕、失眠等。
单用氟康唑治疗隐球菌脑膜炎的疗效并不理想，且国外近年陆续有耐药菌株的出现，故本药常用于对两性霉素B和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治疗失败者。亦作为长期维持、巩固疗效的用药。氟康唑可与两性霉素B或氟胞嘧啶联合用药，但对其疗效目前尚未达成共识，有待于积累更多的资料。
(5)伊曲康唑：广谱三唑类抗真菌药，口服吸收不佳，不易通过血脑屏障，但在脑组织中的浓度较高。对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01～12.5µg/ml。不及氟康唑应用广泛。
2.对症治疗
(1)降低颅内压：常用20%甘露醇，亦可用人体白蛋白、50%葡萄糖加速尿，静脉用药。与甘露醇交替应用，可加强降压效果。对顽固性颅内高压内科治疗无效者，可用脑室引流方法来减压。
(2)纠正电解质紊乱：中枢神经隐球菌病患者，由于应用两性霉素B对肾功能的损害，且大量使用脱水利尿药物，易造成低血钾症，亦可出现低钠和低氯血症，均应及时补充。
3.支持疗法
(1)营养支持：中枢神经系统隐球菌病患者体质不佳，很难耐受时间长、毒副作用明显的抗真菌疗法，是导致不能完成疗程的重要原因。因此，应尽力保证病人的营养需要。对清醒患者鼓励其进食高热量、高蛋白、高维生素食物。不能进食者，经鼻饲或静脉途径提供，辅以白蛋白等血制品，以维持体力。
(2)免疫促进剂治疗：细胞免疫功能障碍常是新型隐球菌致病的基础。可选用如脑腺肽(素)、γ-干扰素等细胞免疫促进剂来辅助治疗。
4.手术治疗 对局限性的皮肤、肺、骨隐球菌病及脑隐球菌肉芽肿等，在抗真菌药物治疗的同时，可采用手术切除的方法来清除病灶，达到根治。
(二)预后
无明显免疫缺陷的肺隐球菌病者，无需抗真菌治疗常能自愈。隐球菌脑病在完成抗真菌治疗后，亦有30%左右不能痊愈。艾滋病患者并发的新型隐球菌性脑膜炎，少有治愈者，通常需终生用药。
