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尿崩症疾病

疾病别名:
肾性尿崩症
就诊科室:
[肾病内科] [内科]
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相关症状:

疾病介绍

尿量超过3L/d称尿崩。引起尿崩的常见疾病称尿崩症。尿崩症(diabetes insipindus)是指血管加压素(vasopressin,VP)又称抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)分泌不足(又称中枢性或垂体性尿崩症),或肾脏对血管加压素反应缺陷(又称肾性尿崩症)而引起的一组症群,其特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿。

病因

尿崩症是由什么原因引起的?


(一)发病原因

1.中枢性尿崩症 任何导致AVP合成、分泌与释放受损的情况都可引起本症的发生,中枢性尿崩症的病因有原发性、继发性与遗传性3种。

(1)原发性:病因不明者占1/3~1/2。此型患者的下丘脑视上核与室旁核内神经元数目减少,Nissil颗粒耗尽。AVP合成酶缺陷,神经垂体缩小。

(2)继发性:中枢性尿崩症可继发于下列原因导致的下丘脑-神经垂体损害,如颅脑外伤或手术后、肿瘤(包括原发于下丘脑、垂体或鞍旁的肿瘤或继发于乳腺癌、肺癌、白血病、类癌等恶性肿瘤的颅内转移)等;感染性疾病,如结核、梅毒、脑炎等;浸润性疾病,如结节病、肉芽肿病(如 Wegener肉芽肿)组织细胞增生症Hand-Schüller-Christian病;脑血管病变,如血管瘤;自身免疫性疾病,有人发现患者血中存在针对下丘脑AVP 细胞的自身抗体;Sheehan综合征等。

(3)遗传性:遗传方式可为X连锁隐性遗传、常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。X连锁隐性遗传方式者多由女性遗传,男性发病,杂合子女孩可有尿浓缩力差,一般症状轻,可无明显多饮多尿。wolfrarn综合征或称DIDMOAD综合征,临床症群包括尿崩症、糖尿病、视神经萎缩和耳聋,它是一种常染色体隐性遗传疾病,常为家族性,病人从小多尿,本症可能因为渗透压感受器缺陷所致。

2.肾性尿崩症 肾脏对AVP产生反应的各个环节受到损害导致肾性尿崩症,病因有遗传性与继发性两种。

(1)遗传性:呈X-连锁隐性遗传方式,由女性遗传,男性发病,多为家族性。近年已把肾性尿崩症基因即G蛋白耦联的AVP-V2R基因精确定位于X染色体长臂端粒Xq28带上。

(2)继发性:肾性尿崩症可继发于多种疾病导致的肾小管损害,如慢性肾盂肾炎、阻塞性尿路疾病、肾小管性酸中毒、肾小管坏死、淀粉样变、骨髓瘤、肾脏移植与氮质血症。代谢紊乱如低钾血症、高钙血症也可导致肾性尿崩症。多种药物可致肾性尿崩症,如庆大霉素、头孢唑林钠、诺氟沙星、阿米卡星、链霉素、大剂量地塞米松、过期四环素、碳酸锂等。应用碳酸锂的患者中20%~40%可致肾性尿崩症,其机制可能是锂盐导致了细胞cAMP生成障碍,干扰肾脏对水的重吸收。

总的说来,中枢性尿崩症可分为两大类:先天性和获得性。前者主要有家族性中枢性尿崩症、家族性垂体功能减退症以及先天性巨细胞病毒感染引起的尿崩症;后者主要有特发性中枢性尿崩症以及创伤、手术、肿瘤、缺血、感染、肉芽肿性病变、自身免疫等引起的尿崩症。先天性中枢性尿崩症、特发性中枢性尿崩症以及自身免疫性中枢性尿崩症皆因神经垂体系统本身病变所致,有人将其统称为原发性中枢性尿崩症;外伤、手术、肿瘤、感染、肉芽肿及血管性病变所致者则称为继发性中枢性尿崩症。

20世纪80年代的资料显示,约30%的病例为特发性;25%的病例与脑部肿瘤有关;20%的病例由颅脑手术所致;16%的病例继发于脑部外伤。近年来由于CT 和MRI的广泛应用使临床医生能较早地发现脑部微小肿瘤,故肿瘤所占的比例上升,而特发性中枢性尿崩症所占的比例则相对下降。中枢性尿崩症的病因还与年龄有关:在儿童,约60%的病例与脑瘤有关,25%的病例与脑部退行性病变有关。

【发病机理】

1.血管加压素的生理

(一)AVP的合成与代谢 血管加压素在下视丘视上核、室旁核神经元内合成,其最初产物为前激素原,进入高尔基体内形成激素原,后者被包裹在神经分泌囊泡内。囊泡沿神经垂体束轴突流向神经垂体,在流劝过程中通过酶的作用产生活性九肽,即精氨酸血管加压素(Arginine Vasopressin,AVP)和一种分子量(neurophysin)以及一种39个氨基酸组成的糖肽。这三种产物均释放到外周血中。AVP由下丘脑神经元分泌后,沿丘脑-神经垂体束下行至末梢,储存于神经垂体中。近年来发现AVP纤维也见于正中隆起外侧带,AVP也可分泌到垂体门脉系统,在第三脑室底部及脑干血管运动中枢等处。

AVP与位于肾脏远曲小管、集合管内皮细胞结合,促进水从管腔向间质流的,帮助维持渗透压和体液容量的恒定。AVP在血浆中浓度很低,并无血管活性作用,但高浓度的AVP作用于V1受体可以引起血管收缩。存在于大脑轴突的AVP的可能参与学习和记忆过程,正中隆起的AVP纤维可能与促进ACTH释放有关。

血浆和尿液中的AVP浓度可用免疫法测定。在随意摄入液体的情况下,神经垂体含近6单位或18mmol(20μg)的AVP,外周血AVP浓度在2.3~7.4pmol/L(2.5~8ng/L)。血中AVP浓度随昼夜变化,深夜及清晨最高,午后最低。在正常给水时,健康人24小时从脑垂体释放AVP23~1400pmol(400~1500ng),从尿中排出AVP23~80pmol(25~90ng)。禁水24~48小时后,AVP的释放增加3~5倍,血及尿中水平持续增加。AVP主要在肝脏和肾脏灭活,近7%~10%的AVP以活性形式从尿中排出。

(二)AVP释放的调节

1.渗透压感受器 AVP的释放受多种刺激的影响。正常情况下AVP的释放主要由于下视丘的渗透压感受器调节,渗透压的变化刺激AVP的产生与释放。血浆渗透压变化与AVP释放的反馈调节机制使血浆渗透压维持在狭小的范围。给于正常人20ml/kg水负荷后,平均血浆渗透压为281.7mOsm/kg·H2O在给于水负荷的人注射高渗盐水后血浆渗透压为287.3/kg·H2O。

2.容量调节 血容量下降刺激左心房和肺静脉的张力感受器,通过减少来自压力感受器对下视丘的张力抑制性冲动而刺激AVP释放。除此之外,正在呼喊、直立、温热环境所致的血管舒张均可激发这一机制恢复血容量。容量减少可使循环AVP浓度达到高渗透压所致的AVP浓度的10倍。

3.压力感受器 低血压刺激颈动脉和主动脉压力感受器,刺激AVP释放。失血所致的低血压是最有效的刺激,此时血浆AVP浓度明显增加,同时可导致血管收缩,直到恢复血容量维持血压的作用。

4.神经调节 下视丘许多神经递质和神经多肽具有调节AVP释放的功能。如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、组织胺、缓激肽、γ-神经肽等均可刺激AVP的释放。随着年龄增大,AVP时血浆渗透压增高的反应性增强,血浆AVP浓度进行性升高。。这些生理变化可能便老年人易患水贮留和低钠血症的危险性增高。

5.药物影响 能刺激AVP释放的药物包括烟碱、吗啡、长春新碱、环磷酰胺、氯贝丁酯、氯磺丙脲及某些三环类抗忧郁药。乙醇可通过抑制神经垂体功能产生利尿作用。苯妥英钠、氯丙嗪可抑制AVP的释放而产生利尿作用。

(三)AVP对禁水和水负荷的反应 禁水可以增加渗透压刺激抗利尿激素释放。禁水后最大尿渗透压随着肾髓质渗透压和其他肾内因素而改变。正常人禁水18~24小时后,血浆渗透压很少超过292mOsm/kg·H2O。血浆AVP浓度增加到14~23pmol/L(15~25ng/L)。进水后可抑制AVP释放。正常人饮入20ml/kg的水负荷后,血浆渗透压下降至平均281.7mOsm/kg·H2O。

(四)AVP释放和渴觉的关系 正常情况下,AVP的释放和口渴的感觉协调一致,两者均由浆渗透压轻度增高所引起。当血浆渗透压升至292mOsm/kg·H2O以上时,口渴感逐渐明显,直到尿浓缩达最在限度时才刺激饮水。因此,在正常情况下,失水引起的轻度高奂钠可增强渴觉,增加液体摄入,以恢复和维持正常血浆渗透压。相反,当渴觉丧失时,体液丧失不能通过饮水及时纠正,尽管此时AVP释放能够最大限度地浓缩尿液,仍会发生高钠血症。

(五)糖皮质激素的作用 肾上腺皮质激素和AVP在水的排泄方面有吉抗作用。考的松可提高正常入输注高渗盐水引起AVP释放的渗透压阈值,糖皮质激素可以防止水中毒,并可对肾上腺皮质功能减退时机体对水负荷反应异常。肾上腺功能减退时,尿液释放能力下降可能部分是由于循环中AVP过多所致,但糖皮质激素在AVP缺乏时可以直接作用于肾小管,减低水的通透性,在AVP缺乏的情况下增加自由水的排泄。

(六)AVP作用的细胞学机制 AVP作用小肾小管的机制:①AVP与管腔对面肾小管细胞膜上的V2受体结合;②激素-受体复合物通过鸟苷酸结合刺激蛋白激活腺苷酸环化酶;③环磷酸腺苷(cAMP)的生成增加;④c-AMP转移到腔面细胞膜上,激活膜上的蛋白激酶;⑤蛋白激酶导致膜蛋白磷酸化;⑥腔面膜对水的通透性增加,使水的重吸收增加。很多离子和药物能影响AVP的作用。钙和锂抑制腺苷酸环化酶对AVP的反应,也抑制依赖cAMP的蛋白激酶。相反,氯磺丙脲增强AVP诱导的腺苷酸环化酶激活作用。

2. 在AVP生成和释放的任何一个环节发生功能障碍均导致发病。通过比较正常饮水、水负荷、禁水情况下血浆和尿液渗透压的变化,可以将中枢性尿崩症归纳为四型:①型:禁水时血渗透压明显升高时,而尿渗透压很少升高,注射高渗盐水时没有AVP的释放。这种类型确实存在AVP缺乏。②型:禁水时尿渗透压突然升高,但在注射盐水时,没有渗透压阈值。这些病人缺乏渗透压感觉机制,仅在严重脱水导致低学容量时才能够刺激AVP释放。③型:随着血浆渗透压升高,尿渗透压略有升高,AVP释放阈值升高。这些病人具有缓慢AVP释放机制,或者说渗透压感受器敏感性减低。④型:血和尿渗透压曲线均移向正常的右侧,这种患者在于血浆渗透压正常时即开始释放AVP,但释放量低于正常。②~④型患者对恶心、烟碱、乙酰胆碱、氯磺丙脲、安妥明有很好的抗利尿作用,提示AVP的合成和贮存是存在的,在适当的刺激下才释放。在极少情况下,②~④型患者可为无症状的高钠血症而尿崩症很轻微,甚至缺乏尿崩症的依据。

症状

尿崩症有哪些表现及如何诊断?


利用血浆、尿渗透压测定可以诊断尿崩症,方法可靠、安全、临床医师可迅速诊断并开始治疗。

尿崩症可发生于任何年龄,但以青壮年多见。男女的发病率相近。大多起病缓慢,往往为渐进性的,数天内病情可渐渐明显。少数可突发,起病有确切日期。

突出的临床症状为烦渴、多饮、多尿。多尿表现在排尿次数增多,并且尿量也多,24h尿量可达5~10L或更多。尿液不含糖及蛋白质。尿比重通常在1.001~1.005,相应的尿渗透压为50~200mOsm/L,明显低于血浆渗透压(290~310mOsm/L)。若限制摄水,尿比重可上升达1.010,尿渗透压可上升达300mOsm/L。若严重脱水时,肾小球滤过率明显下降,此时尿比重可达1.010以上。多尿引起烦渴多饮,24h饮水量可达数升至10L,或更多;病人大多喜欢喝冷饮和凉水。

若有充足的水分摄入,病人的生活起居同正常人相近,可有轻度的脱水症状、唾液及汗液减少、口干、食欲减退、便秘、皮肤干燥、睡眠欠佳、记忆力减退,多尿多饮使病人不能安睡、影响休息,久而久之,影响工作,出现精神症状,头痛、失眠及情绪低落。

在得不到饮水补充的情况下,可出现高渗征群,为脑细胞脱水引起的神经系统症状,头痛、肌痛、心率加速、性情改变、神志改变、烦躁、谵妄,最终发展为昏迷,可出现高热或体温降低。

若饮水过多,出现低渗征群,也系神经系统的症状,头痛加剧、精神错乱及神志改变,最终可昏迷甚至死亡。

继发性尿崩症,除多饮和多尿等表现外,还有原发病(所致病因疾病)的症状,此等症状可出现在尿崩症发生以前或以后。

1.临床特征

(1)大量低比重尿,尿量超过3L/d。

(2)因鞍区肿瘤过大或向外扩展者,常有蝶鞍周围神经组织受压表现,如视力减退、视野缺失。

(3)有渴觉障碍者,可出现脱水、高钠血症、高渗状态、发热、抽搐等,甚至脑血管意外。

2.实验室检查

(1)尿渗透压:为50~200mOsm/kgH2O,明显低于血浆渗透压,血浆渗透压可高于300mmol/L(正常参考值为280~295mmol/L)。

(2)血浆抗利尿激素值:降低(正常基础值为1~1.5pg/ml),尤其是禁水和滴注高渗盐水时仍不能升高,提示垂体抗利尿激素储备能力降低。

(3)禁水试验:是最常用的有助于诊断垂体性尿崩症的功能试验。方法:试验前测体重、血压、尿量、尿比重、尿渗透压。以后每小时排尿,测尿量、尿比重、尿渗透压、体重、血压等,至尿量无变化、尿比重及尿渗透压持续两次不再上升为止。抽血测定血浆渗透压,并皮下注射抗利尿激素(水剂)5µg,每小时再收集尿量,测尿比重、尿渗透压1~2次。一般需禁水8~12h以上。如血压有下降、体重减轻3kg以上时,应终止试验。正常人或精神性烦渴者,禁水后尿量减少,尿比重、尿渗透压升高,故血压、体重常无明显变化,血浆渗透压也不会超过300mmol/L,注射抗利尿激素后尿量不会继续减少,尿比重、尿渗透压不再继续增加。垂体性尿崩症禁水后尿量减少不明显,尿比重、尿渗透压无明显升高,尤其是完全性垂体性尿崩症,可出现体重和血压明显下降,血浆渗透压升高(大于300mmol/L),注射抗利尿激素后尿量明显减少,尿比重、尿渗透压成倍增高。部分性垂体性尿崩症变化不如完全性垂体性尿崩症显著,有时与精神性烦渴不易鉴别。肾性尿崩症患者禁水和肌注抗利尿激素,均不能使尿量减少及尿液浓缩。

(4)颅部及鞍区CT、磁共振检查:有助于该区域器质性病变的诊断和鉴别诊断。

典型的尿崩症诊断不难,凡有烦渴、多饮、多尿及低比重尿者应考虑本病,必要时可进行禁水加压素试验及血、尿渗透压测定,多可明确诊断。

检查


尿崩症应该做哪些检查?


1.血浆渗透压和尿渗透压关系的估价 血奖学金和尿渗透压的正常关系。如果一个多尿病人数次同时测定血和尿的渗透压均落在阴影的右?,则这个病人患有中枢性尿崩症或肾性尿崩症。如果对注射血管加压素的反应低于正常(见下述禁水试验)或者血或尿AVP浓度增加,则诊断为肾性尿崩症。血和尿的渗透压关系很有用处,尤其在神经外科术后或头部外伤后,运用两者的关系可很快鉴别尿崩症与胃肠道外给予的液体过量。对这些病人静脉输液可暂时减慢,反复测量血尿渗透压。尿渗透压 为50~200mOsm/kgH2O,明显低于血浆渗透压,血浆渗透压可高于300mmol/L(正常参考值为280~295mmol/L)。

2.禁水试验 比较禁水后与使用血管加压素后的尿渗透压是确定尿崩症及鉴别血管加压素素缺乏与其他原因所致多尿的一种简单可行的方法。这一试验用于估价因尿渗透压,往往与渗透压关系15-21联合应用。

原理:正常人禁水后血渗透压升高,循环血量减少,二者均刺激AVP释放,使尿量减少,尿比重升高,尿渗透升高,而血渗透压变化不大。

方法 禁水6~16小时不等(一般禁水8小时),视病情轻重而定。试验前测体重、血压、血浆渗透压和尿比重。以后每小时留尿测尿量、尿比重和尿渗透压。待连续两次尿量变化不大,尿渗透压变化

鉴别

尿崩症容易与哪些疾病混淆?


尿崩症必须与其他类型的多尿相鉴别。有些通过病史可以鉴别(如近期使用锂或甘露醇,在甲氧氟烷麻醉下施行外科手术或近期肾移植)。在其他病人,通过体检或简单的试验室检查将提示诊断(如糖尿病、肾脏疾病、镰状红细胞贫血、高钙血症、低钾、原发怀醛固酮增多症)。

先天性肾性尿崩症是一种少见的多尿,由于对AVP无反应所致。女性较男性病情较轻,在禁水时可浓缩尿液,用大量脱氨加压素治疗有效。有一患此疾病的家庭,在X线染色体的短臂上有一异常基因。大多数病人有V2受体异常,有些病人丰在受体后缺陷。所有病人V1受体功能正常。当肾性尿崩症与中枢性尿崩症不能通过渗透压测定来鉴别时,与血浆渗透压相关的血或尿AVP浓度升高,可明确肾性尿崩症的诊断。

原发性多饮或精神性多饮有时很难与尿崩症相鉴别,也可能两种形式同时存在。长期水摄入过多导致低渗性多尿与尿崩症混淆。间歇性大量饮水,即使稀释尿液的能力正常,也可导致水中毒和稀释性低钠血症。这种现象少见,但这些病人发生低钠的倾向增加。这些患者多饮多尿常常是不稳定的,且常无夜间多尿,这与尿崩症的长期多饮从尿不同。结合低血浆渗透压及低渗透压,可明确原发性多饮的诊断。关系正常或常于正常。禁水试验中,尿渗透压稳定时,注射血管加压素后尿渗透压不升高或升高很少。由于长期大量摄水抑制AVP的释放及长期多尿导致肾髓质渗透压梯度丧失,尿渗透压与血渗透压相比,可低于正常。因此,有时很难鉴别原发性多饮与不完全性中枢性尿崩症,而有些病人可能两种情况兼而月之。

1.尿崩症诊断成立,应进一步鉴别其性质为中枢性或肾性,以指导治疗,同时须与精神性多饮鉴别(表1)。


2.尿崩症诊断成立后,还可根据临床表现及检查结果区分部分性尿崩症与完全性尿崩症(表2)。


3.中枢性尿崩症也可伴渴感减退综合征,其鉴别见表3。


4.颅脑手术所致的中枢性尿崩症可为暂时性的,也可为持续性的。前者多于术后1~4天内发生,持续数天后症状消失,尿量恢复正常,其原因为手术的创伤使AVP的释放暂时受抑制,其合成并未受影响,此种情况也可发生于脑炎后。后者因为手术破坏了视上核与室旁核至神经垂体束的通路,垂体柄切断,合成与释放AVP能力丧失,形成永久性尿崩症,须用AVP长期替代治疗。

5.尿崩症应与其他常见内科疾病所致的多尿相鉴别,如糖尿病、高钙尿症、高钾尿症、高渗性多尿及低渗性多尿等。

(1)糖尿病:常有多饮、多尿、多食、消瘦症状,血糖升高,尿糖阳性,易鉴别,需注意有个别病例既有尿崩症,又有糖尿病。

(2)高尿钙症:见于甲状旁腺功能亢进症、结节病、维生素D中毒、多发性骨髓瘤、癌肿骨转移等病,有原发病症状以资鉴别。

(3)高尿钾症:见于原发性醛固酮增多症、失钾性肾病、肾小管性酸中毒、Fanconi综合征、Liddle 综合征、Bartter综合征等。

(4)高渗性多尿:尿比重大于1.020,尿渗透压大于300mOsm/kgH20,见于:①尿糖升高;②尿素升高(高蛋白、高能营养时);③尿钠升高(如肾上腺皮质机能减退症时)。

(5)低渗性多尿:尿比重小于1.006,尿渗透压

并发症

尿崩症可以并发哪些疾病?


可见肾输尿管积水、膀胱扩张等并发症。

1.尿崩症合并腺垂体功能减退 下丘脑或垂体部位的手术、肿瘤及炎症等,可引起尿崩症与腺垂体功能减退。产后腺垂体坏死的血管病变,也可损及视上核-神经垂体系统而发生尿崩症与席汉综合征。尿崩症合并腺垂体功能减退时,多尿症状减轻,尿渗透压较高;因为糖皮质激素与抗利尿激素有拮抗作用,所以,当糖皮质激素缺乏时,抗利尿激素缺乏的病况会减轻。此外,糖皮质激素与甲状腺素减少时,尿溶质的排泄减少,也可使多尿症状减轻。

2.尿崩症伴渴感减退综合征 此综合征为抗利尿激素缺乏的同时,口渴的感觉也减退或消失,病人的肾脏不能正常调节水的排泄,病人因无口渴感,而不能随时增加饮水量以供人体所需,无多饮,有严重脱水和高血钠,体液呈高渗,伴有高渗征群的表现,头痛、肌痛、心动过速、性格改变、烦躁、神志模糊、谵妄甚至昏迷。用加压素治疗时剂量不易调节,容易过量而引起水潴留,呈低渗状态或水中毒。用氯磺丙脲治疗,250mg/d,尿量可减少,同时能改善渴感中枢的功能。

3.尿崩症合并妊娠 尿崩症患者伴妊娠时,尿崩症的病情可以加重,这是因为孕妇的肾上腺皮质激素分泌增加,它可拮抗抗利尿激素的抗利尿作用,或者抑制抗利尿激素的分泌,再者,妊娠期肾上腺皮质激素和甲状腺激素增多,尿中溶质的排泄增多,使尿量增加。在整个妊娠期,尤在中期,患者对于抗利尿激素的需要量增加,往往也使尿崩症的病情加重,分娩后尿崩症病情减轻。


预防


尿崩症应该如何预防?


尿崩症可能继发于其他严重疾病,对尿崩症病人应积极寻找病因。CT及磁共振检查在病因诊断上极有价值,对于可能引起尿崩症的药物及电解质紊乱应加以重视,对可能患遗传性尿崩症的病人应积极采用分子生物学的手段尽早明确诊断,及时采取治疗手段。放射治疗是治疗鞍区生殖细胞瘤最有效的方法。CDI患者采用精氨酸加压素(AVP)以及相应的腺垂体激素替代治疗预后良好。

1.避免长期精神刺激。长期精神刺激(如恐吓、忧伤、焦虑或清神紧张等)可引起大脑皮层功能紊乱,进而引起内分泌失调。使抗利尿激素分泌更加来足,尿量更多,使本病更加严重。

2.避免食用高蛋白、高脂肪辛辣和含盐过高的食品及烟酒。因为这些可使血浆渗透压升高,从而兴奋大脑口渴中枢;并且易助火生热,化燥伤阴,加重本病烦渴等症状。

3.忌饮茶叶与咖啡。茶叶和咖啡中含有茶碱和咖啡因,能兴奋中枢神经,增强心肌收缩力,扩张肾及周围血管,而起利尿作用,使尿量增加,病情加重。


治疗

尿崩症治疗前的注意事项


(一)水剂加压素 尿崩症可用激素替代治疗。血管加压素口服无效。水剂血管加压素5~10U皮下注射,作用可持续3~6小时。这种制剂常用于神智不清的继发于脑外伤或神经外科术后起病的尿崩症患者的最初治疗。因其药效短,可识别神经垂体功能的恢复,防止接近静脉输液的病人发生水中毒。

(二)粉剂尿崩症 赖氨酸加压素是一种鼻腔喷雾剂,使用一次可产生4~6小时抗利尿作用。在呼吸道感染或过敏性鼻炎时,鼻腔粘膜水肿,对此类药物吸收减少。在这种情况下和意识丧失的尿崩症病人,应皮下注射脱氨加压素。

(三)人工合成DDAVP(1-脱氨-8-右旋-精氨酸血管加压素desmopresssin) DDAVP增加了抗利尿作用而缩血管作用只有AVP的1/400,抗利尿与升压作用之比为4000:1,作用时间达12~24小时,是目前最理想的抗利尿剂。1~4μ皮下注射或鼻内给药10~20μg,大多数病人具有12~24小时的抗利尿作用。

(四)其他口服药物 具有残存AVP释放功能的尿崩症病人,可能对某些口服的非激素制剂有反应。氯磺丙脲可刺激垂体释放AVP,并加强AVP对肾小管的作用,可能增加小管cAMP的形成,但对肾性尿崩症无效。200~500mg,每日一次,可起到抗利尿作用。吸收后数小时开始起作用,可持续24小时。氯磺丙脲可以恢复渴觉,对渴觉缺乏的病人有一定作用。此药有一定的降糖作用,但按时进餐可必免发生低血糖。其他副作用还有可引起肝细胞损害、白细胞减少。双氢克尿塞的抗利尿作用机理不明。起初作用为盐利尿,造成轻度失盐,细胞外液减少,增加近曲小管对水份的再吸收,使进入远曲小管的初尿量减少,增加近曲小管对水份的再吸收,使进入远曲小管的初尿量减少,确切机理不详。对肾性尿崩症也有效,可使尿量减少50%左右。与氯磺丙尿和用有协同作用。剂量50~100mg/d,分次服。服药时宜低盐饮食,忌喝咖啡、可可类饲料。安妥明能刺激AVP的释放,也可用于治疗尿崩症。100~500mg,每日3~4次。副作用有肝损害、肌炎及胃肠道反应。酰氨脒嗪也可通过刺激AVP的释放产生抗利尿作用,每日400~600mg有效。但此要有其他毒副作用而未广泛使用。

继发性尿崩症应首先考虑病因治疗,如不能根治者也可按上述药物治疗。

1.中枢性尿崩症

(1)病因治疗:针对各种不同的病因积极治疗有关疾病,以改善继发于此类疾病的尿崩症病情。

(2)药物治疗:轻度尿崩症患者仅需多饮水,如长期多尿,每天尿量大于4000ml时因可能造成肾脏损害而致肾性尿崩症而需要药物治疗。

①抗利尿激素制剂:

A.1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP):此药为一种人工合成的精氨酸加压素的类似物,近年已广泛用于治疗尿崩症,由于其结构中氨基端半胱氨酸脱去了氨基,因而能抗拒氨基肽酶的分解作用,使其半衰期延长为加压素的3倍以上;另外在第8位上以右旋精氨酸替代精氨酸,则降低了加压活性,其利尿活性与血管加压作用由天然抗利尿激素的450和450分别变为1200和0.5,抗利尿作用加强,而无加压作用,副作用减少。1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)为目前治疗尿崩症的首选药物,可由鼻黏膜吸入,2次/d,每次10~20µg (儿童患者为每天2次,每次5U或1次/d,每次10~15µg),肌内注射制剂每毫升含4U,1~2次/d,每次1~4µg (儿童患者每次0.2~1µg)。90年代开发出DDAVP的口服剂型,去氨加压素(商品名为弥凝),为第1个肽类激素口服剂型,剂量为每8小时1次,每次0.1~0.4mg。由于其价格昂贵,部分患者也可睡前服用1次,以控制夜间排尿和饮水次数,得到足够的睡眠和休息。去氨加压素(弥凝)安全性较好,有人报道尿崩症孕妇服用去氨加压素(弥凝)仍是安全的,并不构成对婴儿的威胁。1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)从鼻喷雾制剂转换为口服制剂(即弥凝)的剂量比例约为20倍。由于个人对1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)反应性不一样,剂量应个体化,部分病例应用1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP) 后因过分的水负荷,可在完全无症状的情况下表现有血渗透压下降,过剩的水排除延迟,严重者致水中毒,故建议每天剂量应分2~3次给予,切忌每天给1次大剂量。对于婴儿和幼童或有中枢神经损害的病人在用药期间,需每天计算液体出入量,以保持适当的出入平衡,或调整1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP)的用量,保持每天有约2h的稀释尿。

B.长效尿崩停(鞣酸加压素油剂):每毫升油剂注射液含5U,从0.1 ml开始肌注,必要时可加至0.2~0.5ml 疗效持续5~7天,长期应用2年左右可因产生抗体而减效,过量则可引起水分潴留,导致水中毒。故因视病情从小剂量开始,逐渐调整用药剂量与间隔时间。

C. 垂体后叶粉鼻吸入剂(尿崩停):每次吸入20~50mg,每4~6小时1次,长期应用可致萎缩性鼻炎,影响吸收或过敏而引起支气管痉挛,疗效亦减弱。

D.尿崩灵(赖氨酸血管加压素粉剂):为人工合成粉剂,由鼻黏膜吸入,疗效持续3~5h,每天吸入2~3次,长期应用亦可发生萎缩性鼻炎。

E.神经垂体素水剂:皮下注射,每次5~10µg,2~3次/d,作用时间短,适用于一般尿崩症,注射后有头疼、恶心、呕吐及腹疼不适等症状,故多数患者不能坚持用药。

F.抗利尿素纸片:每片含AVP 10µg,可于白天或睡前舌下含化,使用方便,有一定的疗效。

G.神经垂体素喷雾剂:赖氨酸血管加压素与精氨酸血管加压素均有此制剂,疗效与粉剂相当,久用亦可致萎缩性鼻炎。

②口服治疗尿崩症药物:

A.氢氯噻嗪(双氢克尿噻):小儿每天2mg/kg,成人每次25~50mg,3次/d,服药过程中应限制钠盐摄入,同时应补充钾(每天60mg氯化钾)。其作用机制可能系利钠大于利水,血容量减少而刺激AVP分泌与释放,肾小球滤过率减少,适用于轻型或部分性尿崩症及肾性尿崩症,长期服用可能会损害肾小管浓缩功能,需长期补钾,易引起胃肠道副反应、血糖、血尿酸水平升高。

B.氯磺丙脲:每次0.125~0.25g,1~2次/d。服药24h后开始起作用,4天后出现最大作用,单次服药72h后恢复疗前情况。其作用机制可能是增加远曲小管cAMP 的形成,刺激下丘脑视上核或神经垂体促进 AVP 的合成与释放。也有人认为该药可加强AVP作用于远曲小管上皮细胞受体,从而增加AVP的周围作用,其副作用为低血糖、白细胞减少、肝功能损害、低血钠或水中毒。与氢氯噻嗪(双氢克尿噻)合用可减少低血糖反应。

C.氯贝丁酯(安妥明)(atromid-s,或clofibrate):用量为每次0.5~0.75g,3次/d,24~48h迅速起效,可使尿量下降,尿渗透压上升。本为降血脂药物,其抗尿崩作用可能是兴奋下丘脑分泌释放AVP或可能延缓AVP 降解。与DDAVP合用,可对抗耐药,长期应用有时可致肝损害、肌炎及胃肠道反应。

D.卡马西平(酰胺咪嗪,carbamazepine,tegretol):本为抗癫痫药物,其抗尿崩作用机制大致同氯磺丙脲,用量每次0.1g,3次/d,作用迅速,尿量可减至2000~3000ml,副作用为头痛、恶心、疲乏、眩晕、肝损害与白细胞减低等。

E.吲哒帕胺(寿比山):本为利尿、降压药物,其抗尿崩作用机制可能类似于氢氯噻嗪(双氢克尿噻),用量为每次2.5~5mg,1~2次/d。用药期间应监测血钾变化。

2.肾性尿崩症 由药物引起的或代谢紊乱所致的。肾性尿崩症,只要停用药物,纠正代谢紊乱,就可以恢复正常。如果为家族性的,治疗相对困难,可限制钠盐摄入,应用噻嗪类利尿剂,前列腺素合成酶抑制剂,如吲哚美辛(消炎痛),上述治疗可将尿量减少80%。

3.其他治疗

(1)中医中药治疗:以补肾、滋阴、生津益气为主,佐以固肾,可用生脉散、知柏地黄丸或汤剂、缩泉丸(散)、桑螵蛸、熟地、黄芪、菟丝子、龙骨、牡蛎、萸肉、山药、杞子和甘草等。

(2)病因治疗:如手术切除脑瘤,治疗全身性疾病等。

(3)饮食方面应限制钠盐、咖啡、茶类,并适当补充糖、蛋白质与多种维生素等。

(二)预后

由轻度损伤及感染引起的尿崩症可完全恢复。肿瘤等病因引起者较不易完全治愈。原发性尿崩症一般属永久性,须坚持服药治疗。对于继发性尿崩症,则应在处理原发病变时,如肿瘤、手术等,预见到发生尿崩症的可能性,并尽量避免之。

近来有报道认为中枢性尿崩症可导致骨量减少甚至骨质疏松,用二磷酸盐治疗可改善这一情况。


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