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慢性淋巴细胞白血病疾病

疾病别名:
慢淋,慢性淋巴细胞性白血病
就诊科室:
[内科] [血液内科]
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相关症状:

疾病介绍

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖(即B-CLL),仅不到5%的病例为T细胞表型(即T-CLL)。

病因

慢性淋巴细胞白血病是由什么原因引起的?

(一)发病原因

CLL病因不详,目前尚无证据说明反转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病;但发现几种因素与该病密切相关:遗传性(种族和家族性)及性别。

1.遗传因素 有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者,直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。

2.染色体异常 约50%的CLL患者具有染色体异常,常累及12或4号染色体,-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、 18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关,疾病早期染色体异常占20%左右,晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因(如14号染色体的重链基因)或癌基因(如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten)。

(二)发病机制

CLL的确切发病机制不明,环境因素与CLL发病无明显相关。已报告与其他类型白血病发病有密切相关的因素如电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等均与CLL发病无关。病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL病人中男性明显多于女性,但未发现性激素与CLL发病之间有相关。目前研究集中在CLL发病与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因改变的关系。

1.遗传因素 CLL发病率在白种人和黑种人高,在亚洲黄种人低,其发病率并不因人种的迁居而变化。提示不同种族的某些遗传因素与CLL发病相关。此外,相继有报告在同一个家庭中多人发生B细胞型CLL,CLL患者第一代子女患CLL或其他恶性淋巴增生性疾病的危险性为普通人3倍,且多在年轻时发病,也提示遗传因素在家族性CLL发病中有重要作用,但HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL发病的遗传因子,即使单卵双胎子CLL患者,至今未发现有共同的基因异常表现。

2.染色体 CLL的细胞遗传学研究较困难,因其淋巴细胞不易受有丝分裂原刺激而增生,不易得到分裂象细胞,近年来,通过改进刺激CLL细胞分裂技术,应用染色体R显带和原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率。约50%CLL患者发现有克隆染色体异常,而其余正常核型患者可能是正常T细胞核型而未检测到CLL的B细胞异常核型。

(1)13号染色体异常:近50%CLL患者有13号染色体长臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失,其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14.3部位缺失,缺失部位可影响到抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因),DBM(与阻止淋巴细胞恶变有关),LEV1,LEV2和LEV5(与CLL发病有关)。

(2)12号染色体异常:12号染色体三体型异常在CLL,初期很少检测到,多在CLL临床病情进展或转为淋巴瘤(Richter综合征)时发现伴有12号染色体三体型的CLL细胞多有复杂型改变及不典型或幼淋细胞形态。提示三体12染色体异常与CLL病情恶化有关。12染色体三体型作用机制可能是通过对位于12q13和12q22之间的某些基因如mdm基因的影响而体现。

(3)11号染色体异常:近10%~20%CLL患者有11号染色体移位或缺失,伴有11号染色体异常者临床发病年龄较轻(<55岁),病程常表现为侵袭性。11号染色体异常可累及11q13,目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型)。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间,特别在11q22.3-23.1之间,在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM(遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因),这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用,其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期,便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复,如细胞不能自行修复受损的DNA,则会自行凋亡。

(4)6号染色体异常:包括6号染色体短臂及长臂异常。6号染色体短臂异常目前尚未发现有相应特定基因功能改变。6q21-q24异常患者临床常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。此外,TNF-α(肿瘤坏死因子α),和LY-α(淋巴a)其基因均位于6号染色体长臂,此两种因子与促进CLL细胞增生,抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生有关。

(5)14号染色体异常:常表现为易位。在CLL患者中少见,在淋巴瘤患者中多见t(11;14)(q13;q32)易位:在CLL中罕见。14 q32含有免疫球蛋白a重链同型开关基因,而11q13有细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11;14),常见于外套型非霍奇金淋巴瘤。t(14:18)CLL患者罕见,常见于低度恶性滤泡型淋巴瘤。

3.特殊基因改变

(1)p53基因:p53基因为一种重要的肿瘤抑制基因,位于17p13.1部位,编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能为近半数肿瘤患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10%~15%的CLL患者。此外,还有10%~15% CLL患者有p53基因突变,伴有p53基因突变患者多为进展型,具有白血病细胞高增生率,生存期短,对一线治疗药物抵抗的临床特点,见于半数Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病,提示p53基因突变可能是某些CLL患者病程中获得性改变。

(2)多剂耐药基因(MDR):约40%CLL患者MDR-1基因表达增高,MDR-1位于7q21.1,编码170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B细胞中MDR-1表达增加而在正常B细胞中表达不增加,此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1基因表达增加,MDR基因异常表达更多是促进CLL患者病程进展原因而不是CLL原发病因。

(3)bcl-2:bcl-2基因位于染色体18q21,大多数CLL患者由于bcl-2基因重排而表达增加。约有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2号和8号染色体上的IGk或λ轻链基因与位于18号染色体bcl基因易位。但除基因重排外,CLL白血病细胞bcl-2表达增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些尚未了解的基因亦参与作用,使CLL细胞抵抗凋亡。

4.细胞因子 CLL细胞具有分泌多种细胞因子的能力,如TNF-α,TGF-β(转移生长因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等,这些因子具有直接或间接刺激CLL白血病细胞增生或防止CLL细胞凋亡作用,同时具有抑制正常淋巴细胞和骨髓造血有关细胞增生作用,因而细胞因子与CLL患者发病和疾病进展均相关。

细胞动力学研究显示,CLL患者周围血中被3H标记的白细胞数量少,提示大多数白细胞处于休止期,(G0期)而不增殖,同时发现几乎所有的CLL的白细胞均表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2,及低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡,致细胞凋亡受阻,符合临床上大量成熟小淋巴细胞积聚的现象,构成CLL的主要病理基础。

症状

慢性淋巴细胞白血病有哪些表现及如何诊断?

1.一般症状 约1/4患者无症状,因检查血常规而偶然发现。疲乏、体力活动能力下降和虚弱为常见症状。多在患者发生贫血或淋巴结、肝脾肿大前发生。其他少见症状包括CLL细胞鼻黏膜浸润所致慢性鼻炎,感觉运动神经的多发性神经病变,对蚊虫叮咬过敏等。在疾病的进展期,患者可有体重减轻、反复感染、出血或严重贫血症状。此外,CLL患者多为老年人,可合并有肺、心脏和脑血管疾病的表现。

2.淋巴结肿大 80%的CLL患者诊断时有无痛性淋巴结肿大。最常见的部位为颈部、锁骨上及腋窝淋巴结区。典型CLL淋巴结肿大无压痛,但在合并感染时可有触痛。高度淋巴结肿大可引起局部压迫症状和影响器官功能,如口咽部淋巴结肿大可引起上呼吸道梗阻,腹腔淋巴结肿大可引起泌尿道梗阻和肾盂积水,压迫胆管引起梗阻性黄疸。但CLL患者纵隔淋巴结肿大很少引起上腔静脉综合征。若出现此综合征,高度怀疑合并肺部肿瘤。

3.肝脾肿大 约半数CLL患者诊断时有轻度或中度肝脾肿大,常伴有饱满感和腹胀。病程中部分患者脾大可超过脐水平,甚至延伸至盆腔,少数脾大者可伴有脾功能亢进,造成贫血和血小板减少。部分CLL患者可有肝大。肝大者肝功能异常多为轻度,多不伴黄疸。但如腹腔淋巴结肿大压迫胆道者可产生梗阻性黄疸。

4.结外累及 对CLL患者尸检时常发现有脏器浸润表现,但引起器官功能异常者少见。例如,一半以上患者尸检发现肾间质有白血病细胞浸润,但罕见肾功能衰竭者。在某些器官和组织伴有白血病细胞浸润时可产生症状,如在眼球后、咽部、表皮、前列腺、性腺及淋巴组织,白血病细胞浸润可引起突眼、上呼吸道阻塞、头皮结节、尿道梗阻等相应症状。肺间质浸润者肺X线摄片显示结节或粟粒样改变,可致肺功能障碍。胸膜浸润可产生血性或乳糜样胸腔积液。白血病细胞浸润可致消化道黏膜增厚,产生溃疡、出血、吸收不良。CLL中枢神经系统浸润少见,可产生头痛、脑膜炎、脑神经麻痹、反应迟钝、昏迷等症状。

5.少见临床表现

(1)转化为侵袭性淋巴瘤/白血病:10%~15%患者转化为侵袭性淋巴瘤/白血病。最常见转化为Richter综合征,表现为进行性肝、脾、淋巴结增大、发热、腹痛、体重减轻,进行性贫血和血小板减少,外周血淋巴细胞迅速增多。淋巴结活检病理为大B细胞或免疫母细胞淋巴瘤。通过免疫表型,细胞遗传学,免疫球蛋白重链基因重排,DNA序列分析等研究,证明有1/2 Richter综合征患者其大淋巴细胞来源于CLL的单一克隆。Richter综合征患者对全身化疗反应很差,一般生存期4~5个月。CLL还可转为幼淋巴细胞白血病,急性淋巴细胞白血病,浆细胞白血病,多发性骨髓瘤,霍奇金淋巴瘤等。

(2)自身免疫性疾病:约20%的CLL患者可合并Coombs试验阳性的自身免疫性溶血性贫血,其中一半患者有明显临床表现。2%CLL患者合并免疫性血小板减少。CLL临床病情严重程度与是否合并免疫性贫血和血小板减少无相关。合并自身免疫性溶血和血小板减少患者一般对肾上腺皮质激素反应良好。对肾上腺皮质激素若无效者可试用大剂量静脉注射丙种球蛋白、脾切除或脾区照射。

(3)纯红细胞再生障碍性贫血:有报道CLL合并纯红细胞再障患者可高达6%,临床表现为严重贫血,骨髓幼红细胞和外周血网织红细胞减低,但不伴有粒细胞和血小板减少。肾上腺皮质激素可有短暂疗效。大多数患者对化疗有效,可升高血红蛋白数值,同时伴CLL病情减轻。环孢素A并用或不用肾上腺皮质激素对合并纯红细胞再障的CLL患者也有效,但常仅为血红蛋白量升高,CLL病情无改善。

6.继发恶性肿瘤 CLL患者可因自身免疫缺陷或化疗导致继发性恶性肿瘤。最常见为肺癌和恶性黑色素瘤,其他肿瘤有霍奇金淋巴瘤,急性髓细胞性白血病,慢性髓细胞性白血病,多发性骨髓瘤等。

1.国内诊断标准 综合近15年国内报告并参考国外文献,CLL的诊断标准归纳修订如下。

(1)临床表现:

①可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、贫血或出血表现。

②可有淋巴结(包括头颈部、腋窝、腹股沟)、肝、脾肿大。

(2)实验室检查:

①外周血白细胞>10×109/L,淋巴细胞比例50%,绝对值>5×109/L,形态以成熟淋巴细胞为主,可见幼稚淋巴细胞和不典型淋巴细胞。上述异常持续≥3个月。

②骨髓增生活跃或明显活跃,淋巴细胞≥40%,以成熟淋巴细胞为主。

③免疫分型:B-CLL:CD5、CD19、CD20阳性;小鼠玫瑰花结试验阳性;sIg弱阳性,呈κ或λ单克隆轻链型;CD10、CD22阴性。T-CLL:CD2、CD3、CD8和(或)CD4阳性;绵羊玫瑰花结试验阳性;CD5阴性。

(3)排除其他疾病:①除外淋巴瘤合并白血病和幼淋细胞白血病;②排除病毒感染、结核、伤寒、传染性单核细胞增多症等其他引起淋巴细胞增多疾患者。

根据外周血及骨髓中淋巴细胞、幼稚淋巴细胞及不典型淋巴细胞的不同比例可将B细胞型慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)分为3种类型:①典型CLL:90%以上为类似成熟的小淋巴细胞;②CLL伴随幼淋巴细胞增多(CLL/PL):幼稚淋巴细胞>10%,但<50%;③混合型:有不同比例的不典型淋巴细胞,细胞体积大、核/质比例减低,胞质呈不同程度嗜碱性染色,有或无嗜天青颗粒。

2.国际诊断标准 国际CLL工作会议(IWCLL)及美国国家癌症研究所(NCI)CLL协作组标准。

(1)外周血淋巴细胞绝对值增加>5×109/L,经反复检查,至少持续4周以上(NCI),或10×109/L,持续存在(IWCLL)。

(2)以成熟的小淋巴细胞为主,形态分型:①典型CLL:不典型淋巴细胞≤10%。②LL/PL:外周血幼淋巴细胞占11%~54%。③不典型CLL:外周血中有不同比例不典型淋巴细胞,但幼淋巴细胞<10%。

(3)B-CLL免疫分型:SMIg+/-,呈κ或λ单克隆轻链;CD5 ,CD19 ,CD20 ,CD23 ,FCM7+/-,CD22+/-。

(4)至少进行一次骨髓穿刺和活检,涂片显示增生活跃或明显活跃,淋巴细胞>30%;活检呈弥漫或非弥漫浸润。

诊断评析:患者年龄是诊断CLL的重要参数,因为95%的CLL发生在50岁以后。病史中颈部和(或)左上腹无痛性肿块有提示价值,据此应即查血常规。如显示白细胞总数增高,淋巴细胞绝对数≥5×109/L,并持续存在,应高度疑似CLL,在除外引起淋巴细胞增多的其他原因后可做出基本诊断。进一步行血涂片显微镜下复核,如成熟的小淋巴细胞占60%以上则可确诊。骨髓涂片通常和血涂片的结果是一致的,具有辅助诊断作用。骨髓病理切片可了解病变的程度,在核实诊断的同时,为治疗方案的选择及预后判断提供参考依据。由于B-CLL的白血病细胞有较特异的免疫表型,对不典型病例有助于鉴别诊断。各种影像学检查主要用于了解疾病范围,不是诊断的依据。

从上述剖析中可看出,病史及体格检查可提供诊断线索,而血液学检测则具决定价值,免疫学检查有辅助作用。

检查

慢性淋巴细胞白血病应该做哪些检查?

1.外周血

(1)红细胞:CLL病程晚期可出现贫血,最常见原因为白血病细胞浸润骨髓引起正常造血功能抑制。在欧美国家约20%患者合并自身免疫性溶血性贫血,在中国合并者罕见。其他原因为脾功能亢进。贫血大多为正细胞、正色素性贫血。

(2)淋巴细胞:CLL的外周血淋巴细胞绝对计数>5×109/L,典型患者多在(10~200)×109/L之间,最高可超过500×109/L。淋巴细胞外形与成熟小淋巴细胞相同,胞质少,胞核染色质呈凝块状。细胞在涂片过程中易破碎,产生典型污状细胞。

(3)粒细胞:粒细胞比例下降,常低于40%,尤以晚期明显,但早期粒细胞绝对计数正常或增加。

(4)血小板: 血小板减少可源于白血病细胞骨髓浸润,脾功能亢进,少数为免疫性血小板减少。

2.骨髓象 骨髓检查对于CLL诊断不是必需的,但对临床分期预后判断有益。增生活跃或极度活跃,淋巴细胞明显增多,比例>40%的有核细胞数。淋巴细胞形态同血象,大多为成熟小淋巴细胞,也可有少量幼稚淋巴细胞,在病程晚期尤多见。

3.Coombs试验阳性。

4.骨髓活检 淋巴细胞呈不同形式的浸润,其浸润类型与CLL患者预后直接相关:分别有以下几种:①骨髓间质浸润:淋巴细胞浸润呈带状,约1/3患者呈上述表现,常为早期,患者预后较好;②结节状或结节状与间质混合浸润:10% CLL患者呈结节状,25%患者呈结节状与间质浸润混合型,这两种形式预后亦较好;③弥漫浸润:25%患者淋巴细胞呈弥漫浸润,骨髓造血细胞明显减少。此型患者临床上呈进展型或侵袭性,预后较差。

5.淋巴结活检 显示淋巴结内呈与外周血相同的小淋巴细胞弥漫性浸润。组织学上与小淋巴细胞淋巴瘤表现相同。因此,淋巴结活检对CLL患者无诊断作用。但当淋巴结肿大原因不明时,尤其是怀疑CLL转为Richter综合征淋巴瘤时,应做淋巴结活检,此时浸润的淋巴细胞为大B淋巴细胞或免疫母细胞。

6.免疫表型 用单克隆抗体和流式细胞仪可以测定CLL患者白血病细胞表面的B或T细胞分化抗原,表面免疫球蛋白,κ或λ轻链。不但可以鉴别CLL是T或B细胞型别,而且可以与其他易与CLL混淆的B细胞来源白血病相鉴别。CLL的B细胞免疫表型通常为CD19,CD20,CD21,CD23和CD24。大多数CLL其细胞表型为la ,Fc受体和小鼠RBC玫瑰花结试验阳性。但通常在正常B细胞具有的标志物转铁蛋白受体、CD22大多阴性。95%B细胞CLL呈CD5 ,是诊断CLL的重要指标。CD5- 型CLL可能其细胞来源与CD5 型不同,一般其细胞免疫表型CD22呈阳性,细胞表面IgM高水平表达,CD23弱阳性、并表达髓系标志物CD11b和CD13,骨髓呈弥漫型浸润,临床预后差。B-CLL与其他B细胞来源的白血病和淋巴瘤免疫表型特点。

根据临床表现、症状、体征,可选择做CT、X线、B超等检查。

鉴别

慢性淋巴细胞白血病容易与哪些疾病混淆?

.成人良性淋巴细胞增多症 见于以下几种原因:①病毒感染:特别是肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒感染,传染性单核细胞增多症。临床上常表现为淋巴结、肝脾轻度肿大,通过相应的病毒学检查,可资鉴别;②细菌感染:布氏杆菌病、伤寒、副伤寒和其他慢性感染,均有其相应感染病原学诊断和相应临床表现,可鉴别;③自身免疫性疾病、药物和其他过敏反应;④甲状腺功能亢进和肾上腺皮质功能不全;⑤脾切除术后。

2.幼淋巴细胞白血病 临床表现脾脏明显肿大,幼淋巴细胞其细胞体较CLL细胞大,胞质呈淡蓝色,有一明显核仁。电镜下细胞表面绒毛较CLL细胞表面多,细胞表面免疫球蛋白表达水平高。

3.多毛细胞白血病 大多为B细胞来源,T细胞来源者极罕见,与CLL为两种不同疾病。临床上以脾中高度肿大伴血中出现典型的毛细胞,其含有酸性磷酸酶同工酶5,呈现耐酒石酸酸性磷酸酶染色阳性特点。

4.小淋巴细胞淋巴瘤 小淋巴细胞淋巴瘤与CLL在临床和生物学表现最接近。其预后及治疗亦相似。因而最新如Real和WHO临床分型标准均把二者划为一类。从淋巴结病理检查无法区分二者,但小淋巴细胞淋巴瘤开始不一定浸润骨髓,骨髓淋巴细胞比例<40%,即使有骨髓浸润也以结节状浸润为主,而CLL多为弥漫型。

5.非霍奇金淋巴瘤白血病期 非霍奇金淋巴瘤转为淋巴瘤白血病时,其细胞胞体均大,核有折叠,细胞表面有高表达免疫球蛋白,CD5为阴性,以上这些特点均易与CLL相区分。

6.皮肤T细胞淋巴瘤 常伴有广泛皮肤浸润,其细胞核为脑回状。为来源于辅助T细胞(CD4)的非霍奇金淋巴瘤。

7.大颗粒淋巴细胞白血病(LGL) 通常淋巴细胞较CLL细胞大,有丰富的边界清楚的半透明胞质,内有大小不等的嗜天青颗粒,卵圆形或不规则胞核。其组织来源于NK/T细胞,来源于T抑制细胞(CD8 )者免疫表型为CD3 、CD4-、CD8 、CDl6 、CD56-、CD57 /-、有TCR基因重排;来源于NK细胞者,CD3-、CD4-、CD8-、CD16 、CD56-、CD57 /-。无克隆性基因异常。T细胞LGL临床病情呈惰性、慢性病程,常伴全血细胞减少和脾大。NK细胞LGL部分患者可呈急性爆发性起病,部分则呈慢性病程。

并发症

慢性淋巴细胞白血病可以并发哪些疾病?

1.感染 CLL患者死亡和病情恶化的主要原因之一是感染,可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是感染和病情恶化的主要原因之一。此外,还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌感染,病毒感染(尤其是疱疹病毒感染)约占15%,真菌感染较少见。

2.继发肿瘤 9%~20%的CLL患者可继发第2肿瘤,最常见的继发肿瘤为软组织肉瘤、肺癌等。CLL患者发生多发性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍,但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发急性髓细胞白血病的危险并不增加。

预防

慢性淋巴细胞白血病应该如何预防?

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治疗

慢性淋巴细胞白血病治疗前的注意事项

(一)治疗

CLL是一种预后较好的疾病,尽管尚无治愈的病例报道,但其5年生存率可达50%。20%的患者诊断时即为晚期,平均生存期约2年。治疗的目的是减少并发症,改善生存质量;一般认为早期患者可不治疗,如何决定治疗时机很重要,判断标准有很多,多考虑以下几方面:①疾病分期:一般Ⅲ、Ⅳ期(或C期)患者才考虑治疗。伴贫血(尤其是出现自身免疫性溶血性贫血时)、血小板减少者需要治疗。②肿块:单纯轻中度淋巴结肿大可不治疗;淋巴结肿大引起功能异常时(包括神经压迫症状、淋巴回流障碍导致形体改变等)需要治疗。仅有脾脏肿大、无淋巴结病表现的患者预后一般较好;因此,脾肿大有症状者的治疗应个体化。③感染:尚无确切证据表明烷化剂或皮质激素治疗可减少感染的发生。④淋巴细胞计数:周血淋巴细胞计数<40×109/L或淋巴细胞倍增时间长于1年者可不治疗。周血淋巴细胞计数>200×109/L而无其他疾病晚期表现时不一定立刻治疗。

因此,CLL治疗指征可归纳为出现:①贫血;②血小板减少;③脾脏进行性肿大或脾区疼痛;④淋巴结肿大,出现症状;⑤周血淋巴细胞计数在6个月内倍增;⑥PLL转变;⑦Richter转变。

CLL治疗主要包括化疗、放疗、糖皮质激素、脾切除、骨髓移植及生物治疗等。

1.化疗 环磷酰胺和苯丁酸氮芥(瘤可宁)是标准的一线治疗药物。苯丁酸氮芥(瘤可宁)是一种氮芥的芳香族衍生物,自1952年开始一直是治疗CLL的主要药物。口服用药,常用剂量0.03~0.3mg/(kg·d);或总剂量0.4~0.8mg/kg,分4天用药,每4~6周重复。二者疗效相似,一般无骨髓抑制,最常见的副作用是恶心,少数可因过敏出现皮疹;有报道每天口服有继发实体瘤的可能。完全缓解率可达15%,部分缓解率65%。Jaksic和Brugiatelli等报道每天口服大剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)(15mg)至缓解或出现不可耐受的毒性可取得优于CHOP方案联合化疗的效果。

环磷酰胺(CTX)效果基本和苯丁酸氮芥(瘤可宁)一样,常用剂量为2~3mg/(kg·d)或总剂量2~3周20mg/kg,口服或静脉用药。苯丁酸氮芥(瘤可宁)无效者环磷酰胺(CTX)仍可有效,常用于不能耐受苯丁酸氮芥(瘤可宁)或苯丁酸氮芥(瘤可宁)无效者。副作用和苯丁酸氮芥(瘤可宁)相似,环磷酰胺(CTX)有出现出血性膀胱炎均可能。

2.联合化疗 最常用的是苯丁酸氮芥(瘤可宁)+泼尼松(MP方案),常用剂量苯丁酸氮芥(瘤可宁)30mg/m2,第1天,泼尼松80mg/d,连用5天为一疗程,每2周重复一次。苯丁酸氮芥(瘤可宁)可分2天用药,根据临床反应每月可按4mg/(m2·d)增减。白细胞计数低于10×109/L时苯丁酸氮芥(瘤可宁)应减量,使白细胞计数维持在(5~10)×109/L。苯丁酸氮芥(瘤可宁)+泼尼松的疗效优于单用瘤可宁,80%的患者有效。

COP方案(环磷酰胺(CTX)、长春新碱、泼尼松)对初治患者和部分难治患者有效。剂量:环磷酰胺(CTX) 300mg/(m2·d)×5天;VCR 1~4mg/m2,第1天;泼尼松40mg/(m2·d)×5天;每3周重复1疗程。约25%的患者可达完全缓解,50%大部分缓解;总的中位生存期4年。治疗时间延长至12~18个月可以延长生存期和MP方案比较,COP方案神经毒性和骨髓抑制较重。

在COP方案的基础上加用多柔比星(阿霉素)(2mg/m2,第1天,即CHOP方案)治疗晚期患者,中位生存期可由<2年延长至>4年,但结果同COP方案治疗18个月的患者相似。

另外,M2方案、CMP方案(环磷酰胺、氧芬胂、泼尼松)、ACP方案(阿糖胞苷、环磷酰胺、泼尼松)、DHAP方案(地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)、MOPP方案(氮芥、长春新碱、卡铂、泼尼松)等均有一定效果。

3.喷司他丁(DCF) 喷司他丁(DCF)是一种腺苷脱氨酶抑制剂,常用剂量4mg/m2,每周或每2周静脉用药。有效率25%左右,主要副作用是严重感染。

4.氟达拉滨用药方法有两种:①26mg/(m2·d)×5天,28天用一疗程,连用4~6疗程;②20mg/m2第1天,继30mg/(m2·d)连续输注2天,间隔4周重复。初治患者有效率83%(完全缓解率75%),复治患者有效率12%~57%。早期患者疗效较好。主要副作用是骨髓抑制和感染(感染的主要原因是CD4阳性细胞减少),另一可能的并发症是肿瘤溶解综合征。氟达拉滨与泼尼松联合用药并不改善疗效,而且易出现Listeria菌感染。

5.2-chlorodeoxyadenosine(2-氯脱氧腺苷,2-CDA) 2-CDA是另一种抗腺苷脱氨酶的嘌呤类药物。常用剂量0.1g/(kg·d),连续输注7天;或0.1mg/(kg·d),2 h输入,连用5天;口服用药同样有效。有效率44%,治疗开始后周血淋巴细胞迅速下降者疗效好。主要副作用是骨髓抑制(尤其是血小板减少)和感染(与周血CD4阳性细胞选择性下降有关)。

6.糖皮质激素 单药应用尤其适合于伴自身免疫性溶血性贫血或血小板减少者,单纯CLL尽量避免单药应用。最常用的是泼尼松,剂量30~60 mg/(m2·d),逐渐减到最小量维持。开始治疗时由于淋巴细胞的再分布可出现一过性的淋巴细胞增多,用药4~6周可观察到周血淋巴细胞减少,部分病例可有淋巴结和脾脏缩小。主要副作用有糖尿病、骨质疏松症、高血压、感染等。

7.骨髓移植

(1)异基因骨髓移植:异基因骨髓移植主要适用于晚期患者和化疗无效者,以HLA相合的同胞供体移植为主。自诊断至移植的中位时间为3年,预处理以大剂量CTX+全身照射(TBI)为主。约75%的患者可达缓解,约40%的患者可发生急性GVHD(Ⅱ-Ⅳ度)。中位无病生存期4年,移植后80个月的生存率约30%。

(2)自体造血干细胞移植:包括自体骨髓和外周血干细胞,预处理方案也以大剂量CTX+TBI为主;部分病例可用单克隆抗体(CD19、CD20、CD10等)净化。由于治疗病例数较少,其疗效尚难得出肯定结论。

8.脾切除 某些Rai分期Ⅳ期患者、严重血小板减少者脾切除有效。而曾用化疗治疗的脾功能亢进者切脾后血小板改善不明显。

9.放疗 放疗是最早应用于CLL的治疗方法,可以改善病情,但疗效维持时间较短,并常伴骨髓抑制。但目前仍不失为CLL局部治疗的有效方法。

(1)全身放疗(TBI):TBI的价值尚有争议,早期的研究认为照射100~400cGy(每天5~10cGy,每周5次)部分患者可达完全缓解,并可见到血清免疫球蛋白改善。近来资料未观察到完全缓解病例,而73%的病例可出现明显的血液学毒性。环磷酰胺(CTX)/泼尼松加用TBI并未改善疗效。

(2)局部照射:这是改善神经系统症状、骨痛、脏器受累、局部肿块的重要治疗手段。如照射200cGy淋巴结或包块可以迅速缩小,但需要化疗维持疗效。脾区照射对身体弱,不能行脾切除术的患者也大有裨益。但纵隔照射毒性太大应慎重。

10.生物治疗

(1)干扰素α-(α-IFN):早期CLL应用重组干扰素α治疗有效,可以降低淋巴细胞计数,而副作用较小。晚期患者大剂量干扰素α治疗的效果有限,而且有加重病情的危险。干扰素可以改善化疗的效果,重建自然杀伤活性。

(2)单克隆抗体:报道较少,输注CD5鼠单克隆抗体可有短期效果;因其节节靶细胞表面抗原和有过敏反应限制了其应用。应用前景较大的领域是用于部分缓解或非克隆性完全缓解者,以清除微小残留病。

(3)细胞因子:造血生长因子的应用使非移植情况下的大剂量放/化疗成为可能。白细胞介素的应用正在探讨中,可能有一定效果。

11.白细胞分离 大量的白细胞分离可使肿大的脏器缩小,提高血红蛋白和血小板水平。对标准化疗无效的骨髓衰竭患者可选用。

CLL的治疗选择原则可概括为表2。

(二)预后

CLL临床病程异质性很大,中位生存期2~20年不等。许多临床和实验室特征(如临床分期、骨髓组织病理、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等)均可影响其预后。这就要求血液肿瘤学家寻找判断预后的指标,其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数,目前公认的CLL分期标准有两个:等根据临床体征和血细胞计数提出的分期和改良的含淋巴系统受累情况的分期。1987年Rai在其原来分期标准的基础上把CLL分为三组:低危组(0期,中位生存时间>150个月),中危组(Ⅰ和Ⅱ期,中位生存时间约90个月),高危组(Ⅲ和Ⅳ期。中位生存时间约19个月)。

CLL可以向三个方向转变,预后均较差。

1.幼淋细胞白血病(PLL)和CLL/PLL转变 约10%的CLL患者可向PLL转变,这种转变可是缓慢的,亦可是进行性的。80%的CLL患者可出现较低比例(<10%)的幼淋细胞,在整个病程中该比例可以不变。约15%的患者小淋巴细胞和幼淋细胞可并存,幼淋细胞比例10%~50%不等。这部分患者诊断为CLL/PLL,其淋巴结、脾脏肿大明显。80%的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定,生存期和典型的CLL病程无显著差异。

其他CLL/PLL患者可向PLL转变,其特点是可与鼠红细胞形成玫瑰花环的白血病细胞比例减少,外周血幼淋细胞增多,进行性脾大;部分病例可出现t(6;12)染色体改变(该染色体改变常见于PLL)。发生转变的患者化疗效果差,生存期缩短,平均生存期9个月。

2.Richter转变 Richter综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间,自诊断CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见;骨髓常有幼稚细胞浸润,并可导致骨破坏。淋巴结活检可确诊,受累的淋巴结常显示一类较大的原始细胞:胞质丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差,中位生存期4个月;但也有报道,联合化疗可取得长生存。

3.ALL转变 CLL向ALL转变很少,原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ链基因表达增加。

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