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胰岛素瘤疾病

疾病别名:
内源性高胰岛素血症,胰岛β细胞瘤,胰岛瘤
就诊科室:
[内科] [肿瘤科] [内分泌科] [肿瘤科综合]
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相关症状:

疾病介绍

胰岛素瘤(lusulinoma)为胰岛B细胞肿瘤,亦称内源性高胰岛素血症,为器质性低血糖症中较常见的病因。占胰岛细胞肿瘤的70~75%。大多数为良性,恶性者占10~16%。胰岛素瘤可发生于任何年龄,但多见于青、中年,约74.6%的病人发生于20~59岁。男性多于女性,男女之比为1.4~2.1。

病因

胰岛素瘤是由什么原因引起的?

(一)发病原因

通常在饥饿、饮酒、感染、活动过度等应激而发病。多数由偶发至频发,逐渐加重,甚至每天发作数次。发作时间可短至数分钟,长至持续数天,甚至长达1周以上,可伴发热等其他并发症。若及时进食或静脉注射葡萄糖,则数分钟即可缓解。初发病者或糖尿病病人伴本病的,血糖水平未降至3.33mmol/L(60mg/dl)以下,即可出现低血糖症状。但是,临床症状和血糖水平并不成正比,甚至有的从不早餐前发病;发作后血糖并不一定很低,发作时不予补充葡萄糖也可自行缓解;若病情严重或发作时间延长,有时在进食数小时后症状才消失。这些不典型的临床表现,可能与肿瘤间歇性分泌胰岛素有关,也与血糖的下降程度、速度、持续时间、病程长短以及个体差异对低血糖的敏感性不同等有关系。这种复杂的临床表现给诊断带来一定困难。常被误诊为癫痫、癔病、精神病、一过性脑供血不足,但也有长期应用镇静剂和抗痉药,造成脑组织损害等而出现的神经症状。主要原因未充分认识本病不同情况下的临床特点。

胰岛素瘤多数为单发,约占91.4%,少数为多发性。瘤体一般较小,直径在1~2.5cm者占82%左右。位于胰腺头部者17.7%,体部35%,尾部占36%,异位胰岛素瘤的发生率不足1%。

肉眼观察胰岛素瘤表面光滑,呈圆形或椭圆形,偶为不规则形。一般呈粉红色或暗红色,边界清楚,质略硬。肿瘤细胞含胰岛素,大约每克瘤组织含10~30IU,多者达100IU(正常胰腺组织每克含胰岛素1.7IU)。镜下观察:瘤细胞呈多角形,细胞界限模糊,胞浆稀疏较透亮;细胞核圆形或椭圆形,大小一致,染色质均匀细致,核仁一般不易见到;瘤细胞成团排列,与毛细血管关系密切,呈小结节或岛状;瘤细胞亦可呈腺腔样排列,呈菊形团状,腺腔内有时可见红染分泌物,细胞多为柱状,核在基底部;瘤细胞还可呈片状分布。瘤细胞在电镜下可见其分泌颗粒具有B颗粒特征。胰岛素瘤可为良性或恶性,单纯从细胞形态上有时难以确认,最可靠的指标是有无转移。

胰岛素瘤引起的临床症状与血中胰岛素的水平升高有关,但更重要的是胰岛素的分泌缺乏正常的生理反馈调节,而不单纯是胰岛素分泌过多。在生理条件下,正常的血糖浓度是由胰岛素和胰高血糖素调节维持的。血糖浓度下降时,胰高血糖素分泌增加,胰岛素的分泌则受到抑制,当血糖降至1.94mmol/L,胰岛素分泌几乎完全停止。但在胰岛素瘤病人,这种正常的生理反馈机制全部丧失,瘤细胞仍持续地分泌胰岛素,因而发生低血糖。人体脑细胞的代谢活动几乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供给热量,故当血糖下降时,就首先影响脑细胞代谢,而出现中枢神经系统症状,如嗜睡、神志恍惚,甚至昏迷等。

(二)发病机制

1.发病机制 胰岛主要由内分泌细胞组成,是胃-肠-胰内分泌系统的组成部分。根据胰岛细胞超微结构和免疫细胞化学的特性,人的胰岛细胞分为A、B、D、Dl和EC细胞,可能还有F细胞。胰岛B细胞多分布在胰岛中央,约占胰岛细胞总数的3/4,分泌胰岛素及少量胰岛素原。

胰岛素瘤的主要缺陷为储存胰岛素能力下降。胰岛素瘤细胞能合成胰岛素,也能对各种刺激起反应,但却部分或完全地丧失储存胰岛素的能力。在正常生理情况下,正常血糖浓度的维持主要依靠胰岛素及胰高血糖素分泌的调节,血糖水平是控制胰岛素释放的重要因素,血糖浓度下降时,可直接促进胰高血糖素的分泌,抑制胰岛素的分泌,当血糖降至1.96mmol/L(35mg%)时,胰岛素分泌几乎完全停止。但此种正常的生理反馈现象,在有胰岛素瘤的病人则丧失,以致胰岛素持续不断地从胰岛细胞内逸出,并对肝糖原分解的抑制超过血糖水平的要求,从而引起低血糖综合征。

在全身组织细胞中,脑、肾细胞,小肠黏膜上皮细胞等的能量来源于葡萄糖,尤其是脑组织中葡萄糖氧化供能几乎是惟一的能量来源,脑组织对脂肪和蛋白质的利用远远不及其他组织。另一方面,脑组织中糖原储存量极少,总量仅为1g,正常情况下脑组织需糖每分钟约60mg。一旦血糖降低,造成脑细胞供糖减少,细胞代谢障碍。低血糖时通常大脑皮质首先受累,如低血糖持续存在,则中脑、脑桥和延髓相继遭受影响。低血糖的早期对脑细胞的损害是暂时性、可逆性的,如反复发作持续时间过长则可导致脑细胞严重损害,发生不可逆的病理变化。大脑皮质基底节可见退行性变和坏死,胶质细胞可见染色质溶解,细胞萎缩,中枢小血管壁内皮细胞增生、肿胀导致局部组织缺血。从而产生一系列神经、精神症状。

低血糖发生后,机体要维持血糖水平,代偿性加速肾上腺素分泌,使磷酸化酶活力增加,促进糖原转化为葡萄糖。因此患者血中和尿中肾上腺素含量均可增加。在低血糖早期和昏迷前临床可见脉搏加快,血压增高,心悸出汗等交感神经兴奋的表现。

故胰岛素瘤的主要代谢改变为低血糖,由于低血糖而形成中枢神经障碍乃至昏迷及交感.肾上腺能系统兴奋的临床征群。

2.病理改变 胰岛素瘤可发生在胰腺的任何部位,胰腺头、体、尾的发病率基本相同,发生在胰尾者稍为多见,但胰头及钩突部位不易发现。肿瘤体积一般较小,瘤体直径一般在0.5~5cm之间,但80%以上的肿瘤直径小于2cm,这给定位诊断造成很大困难。多数呈球形,大部分肿瘤虽边界清楚,但无明显包膜;部分肿瘤有包膜或假包膜。质地较正常组织为软,血供丰富。手术中见到的活体肿瘤为红褐色或蓝紫色,而术后肿瘤切面呈暗红或淡红色。胰岛素瘤是各种胰岛细胞瘤中最常见的一种,约50%的肿瘤为单纯的β-细胞瘤,但有些是含有α-、δ-,PP和G细胞的混合性肿瘤,β-细胞增生有弥漫性和结节性两种,有时可伴微小腺瘤,目前无论是光镜还是电镜都很难鉴别瘤细胞的具体类型。胰岛素瘤由瘤细胞、结缔组织和沉积于瘤细胞和毛细血管间的淀粉样物质所构成。光镜下表现为局部胰岛的体积增大或数量增多,镜下瘤细胞与正常的β-细胞颇为相似,可见瘤细胞排列成索状或团块状,为大小不等的胰岛B细胞,胞浆淡染,内含颗粒。呈多角形、立方形或柱状,胞核呈圆或卵圆形,核分裂罕见。电镜下瘤细胞内有丰富的功能性细胞器,胞浆中线粒体丰富,在部分肿瘤的瘤细胞内还含有典型的β-细胞分泌颗粒,但由于并非所有的胰岛素瘤细胞内部均含有分泌颗粒,而且其他类型的胰岛细胞中也可出现高密度的分泌颗粒,故电镜下仍很难判断瘤细胞的具体类型。

电镜下或免疫组织化学检查,瘤细胞呈几种不同形态。

Ⅰ型:腺瘤完全由典型β颗粒细胞组成,该型占50%以上;

Ⅱ型:腺瘤大部分为典型β颗粒细胞,少数为不典型β颗粒细胞混合组成;

Ⅲ型:腺瘤完全由不典型β颗粒细胞组成;

Ⅳ型:几乎全部由无颗粒细胞组成。在典型β颗粒细胞中胰岛素含量最多,而不典型β颗粒细胞含有胰岛素原或胰岛素原类似物(proinsulin-like component,PLC);无颗粒细胞可能为恶性肿瘤。

免疫组织化学填补了光镜和电镜的不足,它是迄今为止确诊和鉴别胰岛肿瘤的最好的技术。此法利用特异的抗胰岛素抗体,可使绝大多数的β-细胞瘤呈免疫阳性反应,是目前胰岛素瘤病理学诊断的主要依据。

本病常有肝及附近淋巴结转移。恶性胰岛素瘤(胰岛B细胞癌)很少见,单从形态上不易与良性者区分,一般癌体较大,多发生在胰尾,呈灰色或暗红色,镜下癌细胞排列也呈索状,但细胞形态不一,胞浆透明,核深染,呈方形或多角形,常见核分裂,但目前诊断恶性胰岛素瘤的可靠依据是肿瘤转移或明显的周围组织浸润。

肿瘤绝大多数生长在胰腺内,异位者罕见,发生率不足1%,大都位于十二指肠、肝门及胰腺附近。这给术前定位常带来困难,手术时也不易被发现(表1)。

症状

胰岛素瘤有哪些表现及如何诊断?

胰岛素瘤典型的临床表现为Whipple“三联征”或胰岛素瘤三联征,即:

1.阵发性低血糖或昏迷,往往在饥饿或劳累时发作。

2.急性发作时血糖低于2.8mmol/L(50mg%)。

3.口服或静脉注射葡萄糖后,症状缓解。

低血糖是各种临床表现的基本原因,低血糖或低血糖昏迷是由于血内胰岛素浓度升高所致,多于清晨、空腹、劳累后和情绪紧张时发作,早期每隔数日、数周或数月发作一次,经久则发作频繁而加剧。在血糖迅速下降时,机体代偿机制为了促进肝糖原分解,肾上腺素分泌增加,因而出现交感神经过度兴奋症状:表现为软弱、无力、冷汗、心悸、手足颤抖、皮肤苍白、口渴、心动过速、饥饿感、恶心、呕吐等症状。当血糖持续下降,机体失去代偿反应时,脑细胞供糖不足,一般先累及大脑皮层,出现神经精神症状,伴有精神失常、意识蒙?、抽搐、颜面抽动、角弓反张、口吐白沫、牙关紧闭、大小便失禁、反应迟钝、定向力障碍、视物模糊、复视或呆视、一过性偏瘫、锥体束征阳性、反射消失、昏迷等。轻者可表现为两眼发直、痴呆不语、反应迟钝等;重者可有狂躁不安、胡言乱语、性格变态、甚至幻听、幻视及妄想等精神异常表现。继而依次累及间脑、中脑、脑桥和延脑,当中脑、脑桥和延脑受累时,可出现昏迷。若多次低血糖发作则可引起大脑营养不良性退行性改变,出现慢性症状如狂躁、抑郁、痴呆、肌肉皱缩等。

有些病例出现慢性的低血糖病则症状不典型,病人常有不自觉的性格改变,记忆力减退,理智丧失、步态不稳、视物不清,有时出现狂躁、幻觉、行为异常,以致被误诊为精神病。少见的尚有周围神经病变和进行性肌肉萎缩;有的为避免饥饿或缓解症状,而频繁进食,故可出现“肥胖症”。

胰岛素瘤患者病程长,进展缓慢,初发时症状轻,时间短,每年1~2次,似属偶然。以后发作日频,症状日重,甚至一日数次。如长期的脑低血糖症反复发作可导致神经系统不可逆的损害,致使病人在缓解期也智力低下,行为异常而成痴呆,丧失劳动力。

部分病例伴卓-艾(Zollinger-Ellison)综合征,约有10%病人伴有消化性溃疡。但必须指出,任何一种低血糖症都可出现多种多样症状。不少病人为防止低血糖发作而多进饮食,终因摄取过多热量而致肥胖。癌肿病人,病程进展快,肝脏肿大、质硬、消瘦、腹痛、腹泻等严重低血糖症状。

详细的病史及典型的临床症状对功能性胰岛素瘤临床诊断并不困难,但实际上从症状出现到确定诊断的间期常自数月到数年不等。一组1012例手术证实的胰岛细胞瘤总计在1年内得到诊断的为34%,5年内得到诊断为46%,多数病例在2年以上。不少病人曾被误诊为自主神经功能紊乱、癫痫、脑瘤、精神分裂症等。在国外文献中尚有误诊为酒精或其他药物的作用。因此早期诊断首先要依靠医务人员能意识到本病的可能性,及时进行血糖检查。

1.本症特点

(1)Whipple三联症:典型的Whipple三联症,即:

①阵发性低血糖或昏迷,往往在饥饿或劳累时发作,空腹时具有低血糖症状和体征;

②急性发作时血糖低于2.8mmol/L(50mg%);

③口服或静脉注射葡萄糖后,症状缓解。则诊断多无困难。

(2)国内总结出五联症:

①饥饿或劳累后突然发生低血糖。

②空腹或发作时血糖<2.78mmol/L(50mg/dl)以下。

③不能耐受禁食。

④在良好的健康状况下发病。

⑤口服或注射葡萄糖后症状迅速消失。这些传统的诊断方法和不具有特殊检查的基层医疗单位,目前还在应用,而且仍具有提示诊断的实用价值。

2.胰岛素瘤的肯定诊断 需根据血糖及血浆胰岛素浓度的测定,具有与血糖降低不相适应的高胰岛素血症的特征时可作肯定诊断,对一些症状不典型的病人,诊断困难时,可作实验室及其他辅助检查。

3.胰岛素和C肽不适当分泌过多 正常人空腹胰岛素在172pmol/L(24µU/ml)以下,胰岛素瘤患者超过正常。一般采用胰岛素释放指数作为诊断指标。

(1)胰岛素释放指数=[血浆胰岛素(µU/ml)]/[血浆葡萄糖(mg/dl)],正常人<0.3,胰岛素瘤患者>0.4,可在1.0以上。

(2)胰岛素释放修正指数=[血浆胰岛素(µU/ml)×100]/[血浆葡萄糖-30(mg/dl)],正常人<50µU/mg,>85µU/mg提示本病。

(3)C肽测定:血糖、胰岛素测定可同步进行(有条件或必要时检查)。

3.饥饿试验(禁食试验) 必要时进行。胰岛β细胞瘤患者禁食12~18h后,约有2/3的病例血糖可降至3.3mmol/L以下,24~36h后绝大部分患者发生低血糖症(血糖<2.8mmol/L,而胰岛素水平不下降)。如禁食72h不发生低血糖症者,可排除本病。

此试验应在医生监护下进行,一旦出现低血糖症状应立即取血分别测血糖和胰岛素,同时给患者进食或注射葡萄糖并终止试验。

4.刺激试验

(1)葡萄糖刺激胰岛素释放试验(行4小时OGTT,同时测定血糖和胰岛素),如胰岛素高峰超过150µU/ml为阳性。

(2)甲苯磺丁脲(D860)刺激试验,胰高糖素试验,可刺激胰岛素大量分泌而诱发低血糖,对病人比较危险,应严格掌握适应证,并在医生监护下进行。

(3)C肽抑制试验:要时进行(略)。

5.定位检查

(1)影像检查:超声和CT、MRI有助于肿瘤的定位诊断;但大部分肿瘤的瘤体较小(直径5.5~10mm),可采用选择性腹腔动脉血管造影来进行术前定位。有条件可经皮肝穿刺插管做胰腺分段取血,测定胰岛素和C肽等。

(2)对疑有多发性内分泌腺瘤病患者,应做相应部位的定位检查及相关的实验室生化检查和激素测定。

6.除外其他原因引起的低血糖 根据病史、症状、体征、实验室检查,与功能性低血糖、严重肝脏病变、其他部位癌肿及药物引起的低血糖鉴别。

由于胰岛素瘤瘤体较小,位置不恒定,可做B超、电子计算机断层扫描(CT)、核磁共振(MRI)、腹腔动脉造影、选择性门静脉系统分段取血(SPVS)、选择性动脉注射美蓝等定位诊断技术的检查,可正确判断肿瘤的位置。

检查

胰岛素瘤应该做哪些检查?

1.血糖测定 临床症状发作时,即抽血测血糖,若血糖低于40mg/dl,则可作为重要的诊断依据。但在发作稍晚时抽血,有时可因体液调节、代偿作用不能反映出严重的低血糖状态。

2.定性诊断

(1)饥饿试验:方法简便易行,阳性率可达80%~95%。临床症状不典型,空腹血糖>2.8mmol/L(50mg/dl)者方可做此试验。一般在禁食12~18h后(水除外)可诱发低血糖发作;禁食24h阳性率为85%;禁食48h阳性率为95%以上。禁食72小时为98%,增加运动诱发低血糖,尤其是血糖水平下降,而血浆胰岛素水平不下降,具有诊断意义。如经72h禁食而仍未诱发低血糖者,可除外本病。此试验必须在严密观察下进行,并备好抢救措施,防止发生意外。连作三次检查,空腹血糖2.8mmol/L(50mg%)以下者,可确诊为胰岛素瘤。轻症病人,禁食可延长至24~48h以上。病人每次发作低血糖性昏迷、抽搐,均可能加重脑神经细胞的损害,故在有典型症状的病人,不宜再作此激发试验。在检查过程中,一旦症状出现,应立即静脉内注射50%葡萄糖液,使其症状缓解。

每4~6小时测定1次血糖、胰岛素和C-肽水平。如低血糖发作严重时,当血糖≤2.5mmol/L(45mg/dl)应即刻终止试验,并静脉注射50%葡萄糖60~80ml。尤其伴有肝病和垂体-肾上腺功能减退者亦可诱发严重低血糖,必须警惕。

(2)口服葡萄糖耐量试验(OGTT):多次测定空腹血糖,而且<2.8mmol/L(50mg/d),则对胰岛素瘤有重要诊断价值。口服葡萄糖100g后,血糖上升不高,不超过5.6mmol/L(100mg%),或上升至高水平而于2~3h迅速下降至低水平并维持5~7h。由于胰岛素的自主分泌,对葡萄糖负荷后不产生反应性,故血浆胰岛素浓度可为正常、增高或降低,与正常反应性不同。一般认为在服糖后1h呈早期低血糖症,或2~3h出现低血糖并一直呈低平曲线时,这是因为胰岛素分泌增多,使血糖迅速被转化和利用。胰岛素瘤或胰岛组织增生时,具有自主性分泌,可能时而多,时而少,甚至暂停止分泌时,使受抑制的正常β细胞功能尚未恢复,此时可能出现糖尿病曲线,必要时静脉内留置针头,30min取血标本1次,连续5h。目前认为口服葡萄糖耐量试验对本病诊断价值不大。

(3)胰岛素和胰岛素原测定:除空腹及发作时血糖低于2.2mmol/L(40mg/dl)外,可采用下列试验:

①空腹发作时血浆胰岛素测定:正常人空腹静脉血浆胰岛素浓度,一般在5~20mU/L范畴内,很少超过30mU/L。但本病常有自主性分泌的高胰岛素血症,当病人于清晨空腹12~14h后约80%者可出现低血糖症并伴相对较高的血浆高胰岛素水平。对既有低血糖症又有高胰岛素血症的病人,血浆C肽测定有助于区分外源性胰岛素引起的人为的医源性低血糖症。胰岛素瘤95%患者C肽水平≥300pmol/L。然而低血糖症由于磺脲类药物引起者,不能用C肽测定排除。尿中这些药物的检测是必须的。但肥胖症、肢端肥大症、皮质醇增多症、妊娠后期、口服避孕药等可致高胰岛素血症。胰岛β细胞瘤性低血糖时,大多数胰岛素原水平升高,尤其是低血糖病人在测定胰岛素和C肽数据出现不一致时,测定胰岛素原是非常必要的,对鉴别内源性胰岛素和外源性胰岛素所致低血糖症是有诊断价值的。但不能仅仅胰岛素原升高,而做出低血糖症的诊断。C肽和胰岛素同时分泌,且C肽具有抗原性,故利用放射免疫法测定C肽可反映胰岛细胞的分泌功能。胰岛素瘤或胰岛B细胞增生时血清和尿C肽增加。由于外源性胰岛素不含C肽,不会干扰C肽测定,故在用胰岛素治疗的糖尿病患者如同时有胰岛素瘤,本试验有很大价值。

②胰岛素释放试验:甲苯磺丁脲(D860)试验可刺激胰岛释放胰岛素,产生持续3~5h的明显低血糖。正常人空腹时静脉注射1g的D860(或按20~25mg/kg溶于生理盐水20ml中静脉注射)于5min时引起短暂的血浆胰岛素升高至60~130µu/ml,20~30min后血糖逐渐降低,1.5~2h即可恢复正常。而胰岛素瘤病人注射后5~15分钟时反应加强,且2~3h后低血糖仍不恢复。肿瘤切除后,此种异常反应即消失,以判断胰岛β细胞功能状态。由于胰岛素瘤分泌胰岛素可以是间歇性的,可疑病人需要定期重新检查。各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同(图1)。

A.其具体方法有:

a.静脉法:可采用25g葡萄糖静脉注射法葡萄糖耐量试验,如曲线示胰岛素水平在各时点中其中1点高峰超过150mU/L,亦支持此病诊断。静脉注射D860 1g,注射后每隔2,5,10,30,60min抽血,胰岛素瘤的病人可发生急性低血糖反应,常在注射后30~60min内血糖下降至1.6mmol/L以下,低血糖可持续180min以上。正常人无自发性低血糖的反应。血浆IRI反明显增高。

b.口服法:可采用口服75g葡萄糖后做糖耐量试验,在每次测血糖水平同时取血测胰岛素水平。本病糖耐量曲线大都属低平,但胰岛素曲线相对较高,如各时点中其中1点高峰超过150mU/L则有助于本病的诊断。清晨抽血验血糖以后,即口服D860 2g,随后每隔1/2h抽血一次。胰岛素瘤患者常在3~4h内出现明显低血糖症,且在服药以后血糖呈低血糖曲线。低血糖的程度明显,而且持续时间长不易恢复,还可诱发低血糖昏迷。

B.D860试验需注意下列几点:

a.患者空腹血糖<2.7mmol/L,不应该进行此试验。

b.试验中一旦意识丧失或有低血糖的症状发作立即停止试验,并即予葡萄糖口服或静注。

c.静脉注射D860试验危险性较大,注射D860以后接上生理盐水保持输液通畅,一旦发生低血糖发作时能及时注入葡萄糖或升糖素。

3.L-亮氨酸试验 口服左旋亮氨酸2%溶液150mg/kg约半小时后,病人血糖下降至空腹血糖水平的60%以下,以后又逐渐回升。血浆胰岛素含量升高。正常人服后无血糖下降。阳性率.50%~60%。

4.胰高血糖素试验 静脉注射高血糖素1mg(2min内注射完),随后30min内测定血浆胰岛素及血糖的水平,血糖可迅速升高,而血浆胰岛素浓度可下降,但注射高血糖素1~1.5h血糖即降至正常,2h后显示低血糖2.52mmol/L~2.8mmol/L(45mg%~50mg%),胰岛素含量升高,若血糖低于2.52mmol/L(45mg%),血浆胰岛素大于100µu/ml,则可明确诊断,此试验阳性率可达80%。故本试验对胰岛素瘤导致胰岛素过多有诊断价值。此试验比甲磺丁脲钠安全,准确性较大。正常人无低血糖表现。

5.钙激发试验 静脉输入葡萄糖酸钙5mg/kg·h,共2h,在输入15~30分钟后血糖即逐步下降,血浆胰岛素含量增高。在正常人或功能性低血糖病人则无明显变化。

6.血浆胰岛素原(或称前胰岛素)与胰岛素的比值 在B细胞分泌胰岛素时,其中含有胰岛素、C肽和胰岛素原,正常血浆胰岛素原与胰岛素的比值不超过25%。在胰岛素瘤病人血浆中胰岛素原含量几乎无例外地均有增高,有的可高达10倍以上(正常值0.25ng/ml以下),胰岛素原与胰岛素的比值增高,有恶性变时更为明显。

7.血浆IRI测定及IRI/G比值 正常人空腹血浆免疫反应胰岛素(IRI)浓度小于24µu/ml,胰岛素瘤患者血中浓度中度升高,但由于胰岛素分泌常呈周期性,外周血中峰值和最低值可相差5倍,另外,肥胖者、肢端肥大症、Cushing综合征、妊娠后期等都可出现高胰岛素血症。因此单纯根据IRI不能诊断胰岛素瘤。计算IRI与葡萄糖浓度比值(IRI/G),则具更大诊断价值,正常IRI/G值小于0.3,95%胰岛素瘤患者空腹24h IRI/G>0.3,如延长到72h禁食,则全部病例为阳性。Tarrer等提出“修正IRI/G”计算法:IRI×100/G-3。正常人清晨空腹时比值<50,如修正IRI/G>50,几乎可以肯定胰岛素瘤的诊断。

8.抑制试验 Creutzfeldt等以计算机控制的葡萄糖滴注系统,测定患者能维持血糖4.5mmol/L水平所需滴注的葡萄糖量。正常人约为25mg/min而胰岛素瘤患者此值大大增高。第二阶段仍维持此滴注系统,加注射能抑制胰岛素释放的抑制素(somatostatin,SRIH)及氨苯噻二嗪(diazoxide),再计算维持血糖4.5mmoL/L所需的葡萄糖滴注量。正常人由于胰岛素分泌减少而此值明显低于对照平息状态时,而胰岛素瘤则对此两药的抑制有一定的抵抗,故此值不变或仅轻度下降。恶性胰岛素瘤时更对正常能抑制胰岛素分泌的药物无反应性,故本试验既能作为胰岛素瘤的诊断试验,也有助于术前判断良性或恶性胰岛素瘤,并可帮助判断临床以SRIH治疗的有疗效与否。

1.医学影像学诊断 在定位诊断之前,应在生化诊断重复评价之后,进一步证实是必要的。

(1)选择性动脉造影:选择性功能造影对定位有帮助,但此方法有血管损伤,腹腔血管造影缺乏敏感性。可分别进行胃十二指肠、肠系膜上动脉、脾动脉和胰背动脉插管造影,观察肿瘤毛细血管相,由于肿瘤的血管丰富,造影剂可将较小的肿瘤显示出来,阳性表现为肿瘤充盈染色,血管扭曲增多,阳性率为20%~80%(平均63%)。若此法与脾门静脉分段取血测定胰岛素值相互配合,可提高术中肿瘤定位的准确性。

(2)B型超声检查:B超检查虽然安全,但因肿瘤体积小,定位不到50%,在手术探查时可采用术中超声检查有助进一步诊断。开腹术中用超声探针直接对准胰腺能更好地区别肿瘤及正常组织。声像图上可见病变呈圆形或椭圆形实性暗区,边界清楚,光滑,与正常胰腺组织分界清楚,恶性胰岛素瘤时,肿瘤体积较大,常有出血,坏死,并有局部浸润,但仅根据其超声图像表现难与胰腺癌相鉴别。B超对胰岛素瘤的敏感性约30%左右,一般肿瘤小于1.5cm直径时B超很难发现。

(3)CT检查:对于直径大于2cm的胰岛素瘤,CT的检出率可达60%以上,对于直径小于2cm的肿瘤,虽然CT的定位能力比B超略强,但其敏感性仍只有7%~25%;敏感性的高低与机型和检查方法有关。用CT检查胰岛素瘤时必须增强扫描,而且尽可能采用增强后的动态扫描,只有这样才可能使一些小的胰岛素瘤因明显的强化而被检出。虽然CT的检出率并不高,但由于属非创伤性检查,而且能同时发现多发病变和肝转移,故是目前胰岛素瘤手术前定位最常用的方法之一。增强CT扫描可以提高胰岛素瘤的显示率,因胰岛素瘤是多血运肿瘤,当应用碘化剂时可以在正常胰组织内出现一个亮区,阳性率约40%左右。

(4)MRI:就目前临床上的比较表明,MRI对胰岛素瘤的定位能力尚不如CT,其敏感性为20%~50%;对肝转移的检出率也不及CT,故一般不用MRI作术前定位检查。

2.选择性经皮肝静脉取血样 选择性经皮肝静脉取血样与血浆胰岛素测定相结合,通过胰岛素梯度变化对明确胰头、体、尾局部的高胰岛素血症已被临床应用。①必须具有选择静脉导管插入手术的经验。②术后使腹腔内出血、感染、胆汁泄漏的发病率高。③对有些不常见病例,如多发性腺瘤伴增生,用这种方法尚不能确切定位。在脾及门静脉系统取样时,由于该处血流速度快,血样被稀释,造成血浆胰岛素低的阴性结果。④取样前使用抑制胰岛素分泌的药物至少停药24h,才能使病人低血糖再发。

3.内镜式超声显像技术(endoscopic ultrasonography) 这一技术可以是手术前最好的显像技术,大约可以确诊95%的胰腺内胰岛细胞瘤,但它需要相当熟练的操作技术人员。胰腺放射性核素扫描、内镜逆行胰胆管造影、数字减影等技术均有助于此瘤的诊断。

4.最近,用标记125Ⅰ-酪氨酸复合物的8肽作为扫描药物,定位胰岛细胞瘤及其转移灶,发现其具有特殊的生长抑素受体。这种方法在术前对肿瘤定位可能有帮助。

鉴别

胰岛素瘤容易与哪些疾病混淆?

胰岛素瘤病人必须与能引起空腹低血糖的其他疾病作鉴别。本症常易误诊为癫痫、脑血管意外、癔病、精神分裂症、直立性低血压、脑膜炎、脑炎、脑瘤和糖尿病酸中毒、高渗性昏迷、肝性脑病、垂体功能减退症、Addison病、甲状腺功能减退症、自身免疫性低血糖症、药物性低血糖症、非胰岛素瘤性低血糖症等。 各种疾病患者的糖耐量曲线可显著不同,需作相应的葡萄糖耐量试验检查,如图1和常见的几种低血糖症鉴别要点,以资鉴别,以观察曲线形态,对各种原因所致的低血糖鉴别诊断提供参考依据。

1.功能性低血糖症 也称神经源性低血糖症,主要见于一些自主神经功能不稳定或焦虑状态的人,是低血糖状态的常见类型。高糖饮食更容易引起低血糖的发作,Berglund(1922)首先发现进食大量葡萄糖(或蔗糖)以后2.5~4.5h内,动静脉血糖低于空腹血糖,每次发作历时15~20min或更久。随后能自行恢复,这类功能性低血糖一般病史长、症状轻,很少有知觉丧失,血糖很少低于是2.2mmol/L,此外血糖值与症状往往很不一致,有时血糖值低但无症状。

胃大部切除术或胃空肠吻合术后,部分患者由于进食糖类迅速吸收,反应性胰岛素分泌过多,而于进食后1~2h出现低血糖。此外,婴儿特发性低血糖、肾性低血糖(肾糖阈低下)、哺乳期、剧烈而持久的体力劳动或饥饿、医源性低血糖(给胰岛素剂量不当)等应注意鉴别。

2.可增高血糖的激素分泌不足

(1)甲状腺功能减退,由于甲状腺素分泌减少,致糖在肠道内吸收缓慢,糖原分解也减弱,且肾上腺皮质功能也可稍见低下,空腹血糖可低至3.3mmol/L,但低血糖状态不严重,本病主要以全身乏力、怕冷、皮肤黄而干燥、水肿、毛发脱落、反应迟钝、便秘、女性病人月经周期紊乱、贫血等为主要表现,即各种甲状腺功能低下的表现。

(2)慢性肾上腺皮质功能减退,约半数可出现低血糖症状,多发生于空腹、早晨或食前,有时在餐后1~2h发生反应性低血糖,由于病人对胰岛素敏感,血糖易于下降,同时血糖值3.3mmol/L左右即可发生显著的症状。但本病有特殊色素沉着,以及乏力、体重下降和低血压。

(3)脑垂体前叶功能减退,部分病例可以有阵发性低血糖;是继发性肾上腺皮质功能减退和甲状腺功能减退、生长激素降低所致。临床特点为甲减、肾上腺皮质功能减退及性腺功能减退表现。

3.低血糖伴有高胰岛素血症 须除外

(1)糖尿病早期:部分糖尿病早期病人可间歇出现血糖增高及糖尿,而在食后3~5h常有轻度自发性低血糖的临床表现,是由于B细胞对葡萄糖刺激的胰岛素分泌惰性延迟反应,而致进食后胰岛素大量分泌时,肠腔中糖吸收已近尾声。但本病可行糖耐量试验以鉴别。

(2)胰岛以外的巨大肿瘤或恶性肿瘤:一般系指胸腹腔内巨大肿瘤,Laurante统计了222例胰外肿瘤产生的低血糖,其分布为间质瘤(多见的是纤维瘤,纤维肉瘤位于腹膜后和纵隔)占45%,肝癌占23%,肾上腺癌10%,胃肠道癌肿3%,淋巴瘤6%,其他(卵巢、肺、肾)占8%;低血糖原因为肿瘤产生胰岛素样物质,或巨大肿瘤消耗过多的葡萄糖所致低血糖、肿瘤以公斤为单位计算,所以在临床注意寻找不难发现病灶,必要时可借助X线等特殊检查证实。

(3)慢性肝病、肝硬化时,肝脏调节血糖浓度功能不足,加之其对胰岛素灭能不足,而致空腹低血糖,血浆IRI正常或增高。但仅见于弥漫性肝细胞损害和严重肝功能不全时,此外餐后高血糖,对糖耐量降低,也是肝硬化的最基本代谢障碍,故鉴别并不困难。糖原沉积病时也可因糖原分解酶缺陷而致低血糖,多见于儿童,临床有肝脾显著肿大。

(4)中枢神经系统病变、脑炎、蛛网膜下腔出血、间脑病变也可引起低血糖症,需注意鉴别。

(5)降血糖的药物和饮酒:外源性胰岛素和其他降血糖的药物如D860、苯乙双胍(降糖灵)、水杨酸盐均能使血糖下降。大量饮酒,酒精代谢需消耗辅酶NADP,使糖原异生发生障碍,并代谢产生乳酸,产生乳酸性酸中毒,使胰岛素作用增强,发生低血糖。

并发症

胰岛素瘤可以并发哪些疾病?

当患者有多发内分泌腺瘤(胰岛素依赖型),可并存垂体瘤、甲状腺瘤、肾上腺瘤和甲状旁腺功能亢进症。在临床上除低血糖症状外,尚有头痛、骨痛、多尿等症状。

1.低血糖 胰岛素瘤可发生阵发性低血糖或低血糖昏迷,表现为:冷汗、心悸、手足颤抖、口渴、心动过速等。

2.有些病例出现慢性的低血糖,病人常有不自觉的性格改变,记忆力减退,理智丧失、步态不稳、视物不清、狂躁、幻觉、行为异常,以至被误诊为精神病。

预防

胰岛素瘤应该如何预防?

本病无有效预防措施,早发现早诊断是本病防治的关键。

治疗

胰岛素瘤治疗前的注意事项

(一)治疗

1.一般治疗 早期应用药物和饮食相结合的方法,对减轻一些病人的症状是有效的。为了减轻症状,多进食碳水化合物,增加就餐次数和数量,在预期易发时间前口服或静脉注射葡萄糖。尤其在晚间不应限制糖类吸收较慢的食物,如面包、土豆、大米较好。当低血糖发作时,用快速吸收的糖类,例如水果汁或蔗糖等。病情严重的,难治性低血糖病人,可持续静脉输入葡萄糖的治疗方法。

2.胰岛细胞瘤的外科治疗 外科手术切除是治疗胰岛素瘤惟一有效的方法,一经诊断明确后,均应及早手术治疗。因为反复发作的低血糖性昏迷,可使脑细胞产生不可逆的改变,故在晚期即使手术切除肿瘤,只能解决低血糖症状,而已出现精神方面的症状不能改善。Mayo临床组对154个病人做了手术,使85%病人手术成功,病死率为5.4%,在一些未发现明确肿瘤的病人,进行胰体尾盲切成功率明显下降,仅50%的患者病情缓解,还有部分病人未发现有原发灶或转移灶,或因为肿瘤太小而暂不手术切除也有。在成功手术的病例中可以观察到在手术过程中血浆葡萄糖水平升高。尽管对手术的反应多种多样,其他因素也可改变葡萄糖水平。

胰岛素瘤的诊断一经明确,均应及早手术治疗,切除肿瘤。因为长期共存反复发作低血糖昏迷,可使脑组织,尤其是大脑造成不可逆的损害。

麻醉采用全身麻醉或持续硬膜外阻滞麻醉。切口选用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口,青岛市立医院采用Mason切口,据报道显露很好。无论术前检查中是否已确定肿瘤部位,术中均应仔细全面地探查整个胰腺,了解肿瘤的部位、大小、数目、深浅以及有无肝脏转移。为此,应作Kocher切口,游离十二指肠和胰头部;切开胰体、尾部上、下缘腹膜,游离胰体、尾部;沿肠系膜上血管切开并分离腹膜后组织,以探查胰腺钩突部;必要时还需探查有无异位胰腺。术中B超结合手术探查,可使探查更为准确。手术方式应视肿瘤部位、数目而定:

(1)单纯肿瘤切除术:对浅表、体积小、单发的良性胰岛素瘤,行单纯肿瘤切除即可。

(2)胰体尾部切除术:当肿瘤位于胰腺体、尾部、体积较大较深、多发或良、恶性难以鉴别者,可行胰体、尾部切除术。

(3)胰头部的良性胰岛素瘤,可采用楔形切除法,但切缘应距肿瘤0.5~1cm。术中应避免损伤胰管。一旦损伤胰管,应行胰腺空肠Roux-y吻合术;如果胰管与胆总管均被损伤,则应行胰十二指肠切除术。

(4)对于虽经全面、仔细探查而仍找不到肿瘤者,可行盲目胰体尾部切除术,因为胰岛素瘤位于体尾部者占2/3以上。近年来许多人则采用渐进式胰尾部切除术,其方法为:由胰尾部开始分段切除,每切一次均送冰冻切片检查及测血糖和血胰岛素含量。如冰冻切片已证实为胰岛素瘤,而血糖仍低,血胰岛素含量不降,就可能为多发性肿瘤,应继续切除部分胰腺组织,直至血糖水平升高、血胰岛素含量下降,方可停止手术。对这种隐匿的胰岛素瘤,一般不主张行全胰切除术。

(5)如果病理检查证实为胰岛细胞增生,往往需要切除80%以上的胰腺组织。

(6)手术中注射事项:①术中强调无糖输液和随时监测血糖的变化。②肿瘤组织全部切除后,血糖可比未切除前升高2倍,未见升高者需等待90分钟后才能认为肿瘤未完全切除。③有时病理切片对良、恶性胰岛素瘤也很难鉴别,这时应仔细检查有无肝脏或胰周淋巴结转移,若有转移即为恶性肿瘤。

(7)术后处理:①术后5天内每日测定血糖和尿糖,部分病人可出现术后高血糖,且有尿糖,可通过调节葡萄糖液的输入量和速度来控制,少数病人需用胰岛素控制。一般可在15~20天内下降。②部分病人在肿瘤切除术后症状重新出现,可能为多发性肿瘤术中有遗漏或术后肿瘤再生。③术后常见并发症有胰瘘、假性胰腺囊肿、术后胰腺炎、膈下感染等。

3.胰岛细胞瘤的非手术治疗

(1)非手术治疗可应用于下列情况:

①解除低血糖症状。

②作为术前准备。

③已有转移而不能切除恶性胰岛素瘤患者。

④拒绝手术治疗或手术有禁忌证的患者。

⑤手术未找到腺瘤或切除腺瘤不彻底,术后仍有症状者。

(2)抑制胰岛B细胞分泌的药物:二氮嗪(氯甲苯噻嗪)、氯丙嗪、普拉洛尔(心得宁)、苯妥英钠等。

①二氮嗪(氯甲苯噻嗪):临床最多用的口服药是二氮嗪(氯甲苯噻嗪),这是非利尿类的苯噻嗪类药物。直接作用于B细胞抑制胰岛素的释放和增加肾上腺素的分泌,对部分儿童特发性低血糖和个别糖原累积病Ⅰ型能迅速升高血糖,也应用于治疗胰岛素瘤。对大部分胰岛素瘤患者二氮嗪(氯甲苯噻嗪)可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治疗剂量成人每天所需剂量根据其个体反应性而定,范围为25~200mg,2~3次/d。儿童剂量为每天每公斤体重12mg。副作用为在大剂量时有恶心、呕吐,食欲不振,水钠潴留,白细胞下降。所以有心脑功能不全的病人应慎用,必要时可与利尿药合用。偶发副作用包括:厌食、心律失常、多毛。总的来说,此药比较安全,常用于特定及待手术前病人的治疗方法。也用于不适于手术及恶性肿瘤转移的病人。

②苯妥英钠:1965年Beiten首先观察到苯妥英钠有升高血糖的作用,苯妥英钠中毒时常伴有高血糖、高渗性昏迷。苯妥英钠引起高血糖是由于抑制了胰岛分泌胰岛素,机制尚不明。剂量为每天300~600mg,分3次口服。临床上胰岛素瘤低血糖发作易被误诊为癫痫发作,使用苯妥英钠治疗而使部分症状得以缓解,导致诊断更为延误,应引起注意。

③生长抑素:对二氮嗪(氯甲苯噻嗪)无效病例,可试用长效生长抑素类药物。是胰岛素分泌较强的抑制剂,但半衰期短,不能成为临床有效的药物。

A.长效生长抑素类似物8肽: 最近证明,用长效生长抑素类似物8肽,对某些产生激素的肿瘤的应用,已成为胰岛素瘤药物治疗的有效替代物。由于8肽有90~120min的半衰期,1天几次皮下注射,对其引起激素的分泌有稳定的作用。但是,惟一长期应用此药抑制胰岛素分泌是困难的。它同二氮嗪合用可起到协同治疗作用,或用做因大剂量二氮嗪产生不可缓解副作用的二线药物。

B.奥曲肽(善得定):奥曲肽(善得定)是一种具有广泛抑制作用的胃肠肽,能抑制正常胰岛细胞的分泌,也能抑制胰岛素瘤的分泌,其剂量3次/d,每次为50~150µg皮下注射,最大剂量为3次/d,每次450µg。该药短期使用使40%的胰岛素瘤患者症状减轻。

(3)促肾上腺皮质激素或皮质类固醇类药物:对减轻症状有一定的效果,但由于常带来显著的副作用,不宜常规使用。

(4)钙离子拮抗药: 包括维拉帕米(异搏定)和地尔硫卓(硫氮革酮)等。

4.化疗药物 恶性胰岛素瘤由于恶性程度低,临床经过相对良性,即使已有转移至肝和局部淋巴结的病例,其病程仍长达5~6年,故仍可考虑积极治疗。对高龄、体弱者不能手术的恶性胰岛细胞瘤病人,可采用链佐星素,对β细胞有溶解特性。此药可以减少低血糖症发作的频率,使肿瘤变小及病人存活时间延长。然而这种药有显著的毒性,当全身给药时,会产生短暂的恶心、呕吐、肾小球损伤和肝毒性病变。其次对恶性胰岛细胞瘤的治疗,可试用氟尿嘧啶、光辉霉素(普卡霉素)、多柔比星、干扰素α等,均不十分理想。

(1)链佐霉素(streptozotozin):是由无色链霉菌培养中分离出来的一种抗肿瘤抗生素,此药通过抑制脱氧核糖核酸(DNA)合成,从而抑制肿瘤的生长。对胰腺B细胞有选择性损害,对转移性胰岛细胞癌也有较好疗效。剂量为20~30mg/kg体重,静脉注射,1次/周,连续用8~10次,总量为8~10g;或每日20~30mg/kg体重,静脉注射,连续应用5天为一疗程,休息6~8周后重复。也可直接注入腹腔动脉,5~10mg/kg体重,隔天1次,连用5~10次,有50%~63%的病人经治疗后肿瘤回缩,胰岛素过高症消失。但应注意对肝、肾、胰的损害,并有恶心呕吐等副作用。

(2)替加氟(呋喃氟尿嘧啶,喃呋啶):本药对多数实体瘤有抑制作用,在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成,从而产生抗癌作用。口服后经胃肠道吸收,1~3h血中浓度达最高峰,持续时间长于静脉给药。口服剂量为200~400mg/次,3次/d,也可由100mg开始3次/d,逐渐增加剂量。20~35g为一疗程。副作用主要为腹泻、全身无力及轻度恶心、呕吐,皮疹或脱发等;可引起白细胞减少,故应定期检查血象,对肝、肾功能不良者应慎用。

(3)氟尿嘧啶(5-Fu):此药能使核酸产生变异,阻挠核酸的生物合成,从而抑制肿瘤的生长。用量为500~750mg,静脉滴注,1次/d,连用5天后,改为隔天1次,再连用5次。一疗程量为5~15g。副作用有白细胞降低,骨髓抑制。上述化疗药物对良性胰岛素瘤皆无效。

(二)预后

单发性肿瘤术后疗效良好,但因长期低血糖所致的精神、神经症状则不易恢复。外科手术治疗胰岛素瘤效果令人满意,国外文献报道80%~90%病人术后低血糖症状消失,国内有学者报道为95%。术后复发的原因可能有切除不彻底、胰岛细胞增生或又发生新的肿瘤,一般复发率较低。手术最常见的并发症是胰瘘,尤其胰头部肿瘤术后发生率高达50%。术后正确放置引流管可减少其发生。手术死亡率国外报道为1%~5%,国内为4.5%。

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