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血色病疾病

疾病别名:
古铜色糖尿病,色素性肝硬化,血色素沉着症
就诊科室:
[内科] [血液内科] [内分泌科]
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疾病介绍

血色病(hemochromatosis,HC)又叫遗传性血色病(hereditary hemochromatosis,HHC,HH),属于常见的慢性铁负荷过多疾病,是常染色体隐性遗传疾病;由于肠道铁吸收的不适当增加,导致过多的铁储存于肝脏、心脏和胰腺等实质性细胞中,导致组织器官退行性变和弥漫性纤维化、代谢和功能失常。主要临床特点为皮肤色素沉着、肝硬化、继发性糖尿病。

病因

血色病是由什么原因引起的?

(一)发病原因

自1865年Trousseau首先报道一例血色病后,过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型,并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14,HLA-A3-B7,其频率比正常人明显为多,1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因,也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因,经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。

在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递,而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型,有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。

近年来,由于人类全部染色体图形已弄清。很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序,Southern印迹,家系分析等,结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等,1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan,厘摩根),与血色病高度相关。1996年Feder等通过基因测序、晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变,最常见的是在第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y,C代表胱氨酸,Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63个部位的氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸,D代表天冬氨酸),第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S→胱氨酸C等,其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。

在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型,先证者纯合子中约占80%~90%(在英国约90%,北美为83%),在非C282Y基因突变中的21%~43%为H63DC282Y/H63D复合,占7%。Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%,H63D占75%;也有报道S65C占7.8%,后者大多为轻型患者。

(二)发病机制

HHC的发病机制还不明确,研究较多的是HFE相关HHC。HFE相关HHC的病理生理机制包括:HHC的基因缺陷;血浆铁离子增加;铁离子导致组织损害。

1.遗传因素 目前已发现的HHC致病基因有4种,研究较多的是HFE基因;美国83%的经典HHC病例与HFE蛋白282位的半胱氨酸→酪氨酸替换(C282Y)相关(G→A)。该突变在北欧血统人群中可发现于85%~100%的HHC患者,但在地中海人群(如意大利南部)中却仅发现于60%的患者。在63位有第二个突变,组氨酸→天冬氨酸(H63D),但这似乎不会造成铁负荷过多,除非是杂合H63D和杂合C282Y的个体(复合杂合性)。少见的突变是在65位的突变,半胱氨酸→丝氨酸(S65C);与H63D或者C282Y形成的杂合子少见,并且有争论。青少年HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相关HHC由TfR2所致。

2.铁含量增加 体内铁分为功能状态铁和储存铁:功能状态铁包括血红蛋白铁(超过体内铁的2/3)、肌红蛋白铁(10%~15%的铁)、转铁蛋白(3~4mg)、酶和辅助因子等;储存铁包括铁蛋白和含铁血黄素。铁的代谢平衡主要靠十二指肠对铁的吸收来调节。通常每天食物中含有铁10~15mg,小肠黏膜铁的吸收与丢失维持平衡;在平衡状态,每天吸收和丢失1~2mg;HHC患者肠黏膜的铁吸收的数量达3~6mg/天或更多,而机体不能利用或者排除过多的铁,超过机体的需要量;正常人体内铁量为3~5g;HHC体内铁总量一般超过15~40g,最高可达50g以上,HHC多吸收铁lg/年,因此需要30年以上来集聚20~40g铁。随着年龄的增加,铁沉积增多,血浆铁浓度增加,其后肝脏铁浓度增加,组织损伤、最终引起器官损伤。

致病基因导致铁负荷过多的机制目前还不完全清楚(见表1)。铁沉积过多导致组织损害的机制有以下几点:

(1)铁原子可破坏细胞溶酶体膜的稳定性,使其中的水解酶进入胞浆而导致细胞破坏(满载铁的溶酶体破裂)。

(2)细胞内过量的铁原子可自动氧化而形成过多的脂溶性铁氧化合物,它可使高活性的氧自由基及脂质过氧化增多,后两种物质可破坏线粒体、微粒体和细胞膜、蛋白、DNA等,引起细胞损伤、死亡。

(3)铁原子可直接刺激组织细胞间胶原纤维的合成,从而导致器官纤维化,激活的星形细胞刺激胶原合成。

HHC是否发病还受月经、妊娠、献血、消化道出血、酒精等的影响。较为重要的是饮食习惯与酗酒。长期进含铁量丰富饮食、酗酒及以肉食为主的人群,HC发生率明显高于低铁饮食与素食的人群。

3.铁沉积导致组织损害 HHC特点是过多的铁(铁蛋白、含铁血黄索)沉积在许多脏器的实质细胞,尤其是在肝脏、心脏、内分泌腺体;胰腺、胃肠道、脾脏、肺、关节及血管壁等处均有不同程度的铁质沉着。

肝脏:通常是最先受累的器官,最主要的病理变化是肝纤维化、肝硬化。肝脏是铁沉积最多、最常见的器官;铁通常分布于门静脉周围肝细胞,很少分布于枯否氏细胞;病人肝含铁量增高时铁呈现泛小叶分布。早期可肿大,外观呈褐红色,铁沉积于门静脉周围的肝细胞、小胆管上皮细胞、枯否氏细胞及汇管区内均可见大量铁质和色素沉着,部分肝细胞坏死、肝窦闭塞;在疾病的后期随着铁负荷的增加,尽管没有明显的坏死性炎症反应,也会从纤维化发展到肝硬化(大结节性、大小结节混合性)。

胰腺外观色泽可与肝脏相似。胰小岛及胰腺腺泡细胞内均有大量含铁血黄素沉着,细胞有萎缩,有的胰管闭塞,数量减少,而纤维组织增生,使胰腺质地变硬。

肌纤维细胞内常见明显的含铁血黄素沉着,冠状动脉血管壁也可有含铁血黄素沉积。心肌纤维量减少、变性,可出现灶性坏死。心脏明显肥大,冠状动脉硬化并不少见。

皮肤之含铁血黄素和黑色素主要沉积在真皮层、基底细胞和汗腺内。表皮毛囊及皮脂腺均有不同程度的萎缩与破坏,皮下脂肪数量减少,毛发脱落且不能再生。

在内分泌腺中的程度较轻:皮肤的表皮变薄,基底层细胞中黑色素增加:关节滑膜衬里细胞周围可见铁沉积。

以输血或铁制剂的方式通过胃肠外给予铁剂,主要导致网状内皮细胞的铁负荷过重,这种方式导致的组织损伤似乎轻于实质细胞中的铁沉积。

症状

血色病有哪些表现及如何诊断?

临床表现

随着时间延长和铁的积累,HHC病人逐渐出现症状并渐加重。HHC早期通常无症状或者初始症状无特异性,包括虚弱无力、关节痛、昏睡、慢性疲劳、体重减轻(消瘦)、腹痛、皮肤颜色改变、缺乏性欲等。晚期本病最主要的三大临床表现是皮肤铁色素沉着、继发性糖尿病、肝硬化。

HFE相关HHC,男性的临床表现通常在40~50岁变得明显;女性患者症状常发生在绝经期后,发病年龄常较男性晚。非HFE基因改变所致HHC与HFE-相关HHC有共同的临床特点。青少年HHC:典型者在10~30岁发病;常见并发症包括:DM、性腺功能低下、心律失常、心衰,与HFE相关HHC相比更常出现心力衰竭。

皮肤色素沉着:90%~100%的病人有皮肤色素沉着。特征性的金属颜色或石板灰色有时被描述为青铜色或暗褐色,这是由于黑色素增多(导致青铜色)和铁沉积(导致灰色色素)沉着在真皮中。皮肤干燥,表面光滑、变薄、弹性差,毛发稀疏脱落。色素沉着通常为全身性,但皮肤暴露部位、腋下、外阴部、乳头、瘢痕等部位可能更为明显。口腔黏膜及牙龈亦有色素沉着。色素沉着的分布特点与慢性肾上腺皮质机能不全相似。

继发性糖尿病:见于50%~80%的患者,在有糖尿病家族史的患者中更可能发生。早期轻度受损者可无典型症状,中、后期胰岛受损严重者则可有典型症状。晚期并发症与其他原因引起的糖尿病相同。未及时治疗者可发生急性代谢紊乱并发症如酮症酸中毒、非酮症高渗糖尿病昏迷等。过去认为胰岛B细胞破坏是导致糖尿病的主要原因,但近年发现有的患者血中胰岛素浓度并无明显下降,故有人认为铁有直接拮抗胰岛素的作用,可使外周组织对葡萄糖的利用降低,从而导致血糖升高及糖尿病。治疗与其他类型的糖尿病相似,但HC患者更经常伴有明显的胰岛素抵抗。

肝脏病变:是HHC最常见的临床表现。肝肿大可先于症状或肝功异常出现,有症状的患者中90%以上都可出现肝肿大,其中部分患者几乎没有肝功能受损的实验室证据。转氨酶轻度升高见于30%~50%病人,放血疗法后,转氨酶恢复正常。晚期出现肝功能减退和门静脉高压,严重者可发生上消化道出血及肝昏迷,门静脉高压和食道静脉曲张的出现比其他原因引起的肝硬化少见。HHC的长期肝硬化患者中14%(10%~30%)发生癌变,高于任何类型的肝硬化,常作为一种晚期后遗症出现;大多数肿瘤为多灶性,出现症状时可能已经转移。脾大见于大约半数的有症状的患者中。

心脏病变:充血性心力衰竭常见,见于约10%的年轻患者,尤其是青少年血色病患者。充血性心力衰竭的症状可能突然出现,若未经治疗可迅速发展直至死亡。心脏呈弥漫性扩大,如果没有其他明显的临床表现可能被误诊为特发性心肌病。心律失常、心绞痛、心肌梗塞较为少见。心律失常包括室上性过早搏动、阵发性快速型心律失常、心房扑动、心房颤动、房室传导阻滞、心室颤动。

内分泌腺功能减退:最常见的为性腺功能减退,可能早于其他临床症状。男性表现为阳痿、性欲消失、睾丸萎缩、精子稀少、不育、男性乳房发育;女性有月经紊乱稀疏、闭经、不孕、体毛脱落等。上述改变的原因主要是由于铁沉积损害下丘脑—垂体功能所致的促性腺激素产生减少。还可能出现垂体前叶和肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退症和甲状旁腺功能减退症。儿童起病者可有生长发育障碍,严重时可导致侏儒。

关节病变:关节病变发生于25%~50%的患者中,通常在50岁以后出现,但可为首发临床表现或在治疗很长时间后才发生。手关节尤其第2、3掌指关节通常最先受累,随后还可累及腕、髋、踝,膝关节等。关节受累后出现关节炎症状,如关节疼痛、活动不灵、僵硬感等,但无红肿与畸形。

其他临床表现:有胰腺外分泌障碍时可出现消化不良、脂肪泻、上腹部隐痛不适等与慢性胰腺炎相似的表现。红细胞生成正常,没有贫血。血液学方面的异常不常见到。患者抗感染能力一般下降,易发生细菌性感染如肺炎、败血症、腹膜炎等。

诊断

当出现典型症状,诊断应无困难,但不应当等待以至出现器官损伤的证据(如关节炎,糖尿病或肝硬化等)才做出诊断。这些并发症是难以逆转的,及早做出诊断对于预防严重的并发症,尤其是预防肝癌的发生是很重要的。目前尚无最有效的方法及早做出诊断。在无继发感染和并发肝癌的病例中,最简单和实用的筛选实验是血清铁(SI),血清铁蛋白、总铁结合力和转铁蛋白饱和度测定。SI大于32µmol/L(180µg/dl),转铁蛋白饱和度达60%或更高,或者有逐渐增高的趋势,若能排除其他原因,则为血色病纯合子的可能性极大。血清铁蛋白也是一个有用的筛选试验。对疑似患者进行去铁胺试验:去铁胺为铁螯合剂,肌内注射去铁胺10mg/kg后,正常人24h尿铁排泄量一般不超过2mg,而患者通常大于10mg。这一试验有助于间接窥视体内实质细胞中铁的含量,也有助于临床诊断。在肾功能减退及抗坏血酸(维生素C)缺乏可排泄减少。

对无症状的患者及血色病患者的亲属,特别是30岁以前常无明显症状和体征,但血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度可轻度增高,肝脏活检可有含铁血黄素沉着,肝铁浓度小于100µmol/g干组织重量,肝铁指数常大于1.9,如血清铁蛋白正常,应对这组病例每年检测血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度一次。

HLA的检查仅在患者的兄弟姐妹中确认无症状的其他血色病患者时才有价值。HLA基因型与先证者一致的兄弟姐妹即是本病的纯合子。他们应每2~3年查一次转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白,以确定何时出现铁储存过多,便于及时治疗。但HLA检查不宜用于普通人群的筛选检查,费用高且缺乏特异性。普通人群有许多拥有HLA-A3或HLA-B7抗原的正常人。以与h基因相连锁的HLA-A3为例,约有71%的患者有该抗原,如血色病发生率为4%。那么普通人群中的有3‰的人为拥有HLA-A3抗原的本病纯合子。普通人群中HLA-A3拥有者为28%,也就是说如果在普通人群中检测1000例HLA-A3,其中277例均是有该抗原的正常人,仅有3例是患者。在我国本病发病率极低的国家,不能用HLA检查进行筛选。由于血色病h突变基因未完全清楚,遗传学、分子生物学的检查尚不能用于早期诊断。

检查

血色病应该做哪些检查?

实验室检查

1.外周血 多正常晚期合并严重肝硬化可出现贫血、白细胞和血小板减少。

2.血清铁(SI) 早晨空腹血清铁在正常人为60~180μg/dL(11~30μmol/L),而HHC在180~300μg/d(32~54μmol/L)。血清铁水平的升高还可见于酒精性肝病患者。血清铁对筛查HHC没有转铁蛋白饱和度可靠,但是可以用于检测放血疗法效果。

3.血清铁蛋白(Ferritin) 血清铁蛋白在正常男性为20~200μg/L(ng/ml),在正常女性为15~150μg/L(ng/ml)。男性:HHC病人为300~3000μg/L,女性HHC病人为250~3000μg/L。血清铁蛋白升高还可见于炎症感染、恶性肿瘤、甲亢、慢性肝病。血清铁蛋白水平每增加1μg/L反映体内铁储存增加约65mg。

4.转铁蛋白饱和度 转铁蛋白饱和度(未饱和的铁结合力、transferrin saturation)=血清铁/血清总铁结合力×100%,是一项反映铁增加的敏感、特异性指标,早期可发现生化异常。正常人为20%~35%,而HHC可以达到55%~100%。升高还可见于各种坏死炎症性肝病(慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝)、某些肿瘤等。

联合血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度检测是检测HHC的敏感性和特异性较高的方法。

5.肝脏组织检查 可观察到肝组织纤维化与肝硬化的程度,并可用化学方法测定肝铁浓度。这是诊断血色病肯定的诊断方法。用普鲁士蓝染色观察可染的含铁血黄素应作为肝活检的常规方法。临床上计算肝铁指数有一定实用价值。

肝活检是主要的诊断手段,进行组织学检查明确病变性质;还可以用于肝含铁量的组织化学估测和测定肝铁干重。

肝组织铁含量测定结果显示:HHC的每毫克干燥的肝组织的铁含量通常超过180pmol(正常肝脏应低于120pmol)。通常有症状的HHC病人的肝铁达到10000~30000μg/g(干重)(正常:300~1500μg/g,5~27μmol/g干重)。无并发症HHC,在铁超过20000μg/g可以见到肝硬化和纤维化;HHC与酒精性或病毒性肝病合并存在时,肝硬化和纤维化发生于铁离子浓度较低时;非典型或者年轻病人的早期阶段,肝铁含量小于10000μg/g。

普鲁士蓝染色用来检测铁的含量和分布。Ⅰ级和Ⅱ级普鲁士蓝染色可见于正常肝脏,Ⅲ级普鲁士蓝染色偶然可见于酒精性肝病;没有其他疾病时,Ⅲ和Ⅳ级普鲁士蓝染色见于HHC。

肝脏活检测定铁浓度并计算肝脏铁指数(hepatic iron index,HII),HII=(μg/g干重)/(56×年龄),或者(μmol/g干重)/年龄。当检出肝铁沉着和铁含量增高〔(HII>1.9,普通人通常小于1(1.5),平均肝铁浓度>50μmol/g)〕时,即可确诊。假阴性罕见,脂肪肝可以有假阴性。

6.骨髓涂片或切片 含铁血黄素颗粒增多。尿沉渣中也可见这种颗粒。皮肤活检可见黑色素和含铁血黄素颗粒,约多数患者见到表皮基底细胞及汗腺中有继发于铁沉积的灰色素。

7.糖耐量试验 多异常血糖可以增高。转氨酶常增高,但肝功能也可正常。血浆中黄体生成素,卵泡刺激素和睾酮均减少。

8.基因检测 随着基因检测的出现,HC在无症状个体得到诊断将会非常常见。可以进行的基因检测有C282Y、H63D等,用于基因型临床诊断和一级亲属筛查。

影像学检查

1.X线摄片检查 手、腕或其他受累关节显示软组织肿胀。关节间隙狭窄、关节面不整和骨密度减低。骨质疏松及骨皮质囊肿也较常见。软骨钙化和关节周围韧带钙化是关节病的晚期表现。

2.X线摄片胸部检查 显示肺血管纹理增加或有胸膜渗出,可有心脏扩大。

3.约有30%病例有心电图异常,可出现房性或室性心律失常,期前收缩、室上性及室性心动过速、室性颤动、低电压或ST-T段异常等改变。

4.心脏超声波扫描和心导管检查可证实有限制性心肌病。

5.心脏X线动态摄影术 可显示心室收缩振幅减少,是查明心脏受累情况的敏感方法。

6.肝脏计算机断层扫描术(CT)检查和磁共振图像检查 铁负荷过多的病例可显示肝密度增高,组织铁增加,敏感性提高。严重患者CT可见肝密度超过36 CT单位。

7.去铁胺试验 肌注螯合剂去铁胺(去铁敏)500~1000mg(或10mg/kg)后,收集24h尿测铁含量。正常人<2mg/24h,肌缓解很好,可使尿铁排出量增加(>2mg/24h),HHC>10mg/24h。

此试验简便易行,对诊断有一定帮助,但对有肾功能不良者结果不可靠。在某些情况下,诊断发生困难时,可以此治疗作为诊断性试验。

鉴别

血色病容易与哪些疾病混淆?

遗传性血色病的临床表现可误诊为糖尿病,特发性心肌病,风湿性关节炎,退行性关节炎,酒精性肝硬化,甲状腺功能低下等许多其他疾病。提高对此类患者血色病倾向的警惕,并进行SI,血清铁蛋白及转铁蛋白饱和度的筛选试验,鉴别诊断并不困难。本症主要应与其他原因的肝硬化及糖尿病、慢性肾上腺皮质机能不全症、黑变病等鉴别。

1.皮肤色素沉着

(1)肝硬化患者可出现色素沉着、肝源性糖尿病,临床可酷似HC;但肝硬化患者常有肝炎、营养不良、血吸虫病等病史,HC家族史阴性,肝功损害比HC明显,部分病人肝炎病毒免疫学检查可呈阳性,肝穿结果与HC有明显区别。

(2)慢性肾上腺皮质机能不全症常有明显的色素沉着,易与HC混淆,尤其是个别患者可合并糖尿病则更易误诊为本病,但慢性肾上腺皮质机能不全者一般无肝损害,心脏多缩小,肾上腺皮质功能检查显示低下,皮肤活检无铁质沉积现象,故可予鉴别。

(3)黑变病患者常见于中年女性,以面部色素沉着为主,病因不明,可能与日晒、化妆品使用有关,除色素沉着外,无脏器受损、铁质沉积及铁代谢的实验室异常发现。

2.继发性铁负荷过多的疾病相鉴别 本病主要应与继发性铁负荷过多的疾病相鉴别。继发性铁负荷过多,铁主要沉积于 Kupffer细胞;但是,严重的铁负荷过多时,原发与继发不易区别。

其鉴别要点:

(1)有原发病 如再障、铁粒幼贫血、镰状贫血、肾性贫血等。

(2)有长期反复输血史,每次输血500ml,约含血红蛋白65g/L每100g/L血红蛋白中含铁330mg,即有铁215mg被输入。在重型β地中海贫血或慢性再生障碍性贫血等患者,每年约输注12~50单位的血,也就是说每年约输入铁2.5~11.0g,而正常人每天排铁约1mg,在铁负荷过多者可增加铁排出量约3倍,亦即一个成人每年约可排铁1.1g,以输入量减去排出量,再增加肠道吸收铁量,此量已很可观。这些病例经过3~5年的输血,已大大超过正常成人铁储存最高值1.5g。

(3)1986年Bassett等提出:肝铁指数(hepatic iron index)=µmol铁/g肝干重量÷年龄,对鉴别纯合子与杂合子、酒精性肝病与小量铁浓度随年龄增长而增加的鉴别有一定意义。正常时肝铁指数在1.0左右,血色病纯合子均大于2.0,杂合子与酒精性肝病均小于1.8,血色病杂合子比酒精性肝病更低(Summers等,1990)。

局部性含铁血黄素沉着症主要发生于肺、肾脏,严重的含铁血黄素沉着可导致缺铁。迟发性皮肤卟啉症(PCT)是一种以卟啉生物合成缺陷为特征的疾患,有时也可伴有实质器官的铁沉积过量,PCT中铁负荷的增高幅度通常不足以引起组织损伤,部分患者则伴有丙型肝炎感染。酒精性肝病可出现组织铁储存增加,并达到HC中所见到的程度,可以进行C282Y等基因检测相鉴别。

并发症

血色病可以并发哪些疾病?

1.晚期可因食管静脉曲张发生胃肠道出血 肝细胞癌的发生率为29%,这一恶性并发症仅出现在有肝硬化的病例中。与其他类肝硬化相比,本病发生肝癌者较多。这种肝癌常为多中心的结节状,而不是单一的大团块状,也没有大量的甲胎蛋白释放至血中。经皮行肝脏穿刺活检时,若为小点状肝癌,其结果可能为阴性。

2.心脏并发症可发生于数天内 突然出现心力衰竭及(或)心律失常,因此有心脏受累证据者应作为急症来处理。嗜酒者更增加了发生心脏病的危险。

3.如果出现急性剧烈的腹痛、腹胀和休克常是并发细菌性腹膜炎,在本病是一种严重的致死性并发症。

4.除肝癌外,本病还可并发其他肿瘤以及发生第2肿瘤 多为晚期高龄患者。其他肿瘤包括膀胱癌、回肠癌、结肠癌、前列腺癌等。有报道清除多余的铁至少7年后才出现肿瘤。

5.糖尿病、关节病变亦是本病最常见的并发症,在发病过程中出现,应积极的给予早期治疗。

预防

血色病应该如何预防?

尚无特效方法,应忌酒及忌食铁量高的食物。此外,应积极治疗原发疾病。对继发性糖尿病、心力衰竭、肝硬化、性欲减退等,应进行相应的对症治疗。

治疗

血色病治疗前的注意事项

(一)治疗

目前尚无有效的根治疗法,常用的治疗措施包括去除体内多余的铁和对受损器官进行支持疗法。一旦确定为本病的患者应立即进行治疗,尽快减轻体内铁负荷,使体内铁含量达到正常或接近正常水平,这是延长生存期,使组织损害逆转的最好方法,常用的治疗方法如下:

1.饮食方面 HHC患者应该平衡膳食,多进食各种蔬菜水果、豆类、谷物、低脂奶制品;减少高铁食品摄入量,鱼类和家禽含铁量低于肉类和海产品;饮用茶和咖啡可以减少铁摄入量;尽量不饮酒或者少饮酒;避免补充铁离子、含铁复合维生素,不要补充锌和止咳糖浆;避免进餐时补充维生素C,可以在餐间饮用橙汁等维生素丰富果汁。海产品含有细菌,对HHC可能造成致命的感染,故应该仔细清洗炊具和海产品、海产品充分加工。用玻璃或者陶瓷而不是铁锅及不锈钢炊具。

2.静脉放血 减轻体内铁负荷的最主要的,有效措施是静脉放血疗法。一般每次可放血400~500ml,每周1~2次。每次放血约能去除200~300mg铁,每次排铁量以血中血红蛋白水平而异,每排出1g血红蛋白等于排铁3.4mg。1年中约可放血100单位(每单位200ml)。具体放血方案应视患者体内铁负荷程度不同而不同,每次放血前后,监测血清铁,血清铁蛋白与转铁蛋白饱和度。一般铁逐渐移除后血清铁蛋白会随之下降,而转铁蛋白饱和度仍维持高水平。当Hb降到<100g/L,血清铁蛋白<12g/L时应暂停静脉放血,以后可每3~4个月放血500ml维持治疗。

放血后临床表现包括心脏功能、肝脏功能、门脉高压、皮肤色素沉着、内分泌功能等均可显著好转,甚至消失。但糖尿病及性功能低下不能恢复,最近材料认为性功能也可好转。

近年已有用连续流式系统血细胞分离机可自动通过比重单采术,将过多的红细胞很快去除,再将自己血浆回输,或用置换剂,以达到快速去铁(Adams等,1996)。

3.铁螯合剂 铁螯合剂或去铁剂是一种药物性防止或去除铁积聚的治疗方法,现已有100多种铁螯合剂,经体内及体外试验,其中临床上最常用的是去铁胺(desferoxamine),静脉、肌内或皮下注射。口服吸收差,也可与静脉放血同用。

常用方法:去铁胺,肌内注射10mg/(kg·d),可从尿中排铁10~20mg/d。现主张用20~40mg/(kg·d)连续12~16h皮下注射(利用便携式电池推动的注射泵)的方法,可促进铁排出,并减少副作用。有人主张用铁螯合剂的同时给大量维生素C 100~1000mg/d口服。因为维生素C能促使铁过多的患者的单核巨噬细胞释放铁,还可减慢可溶性的铁蛋白转变为不可溶性的含铁血黄素过程,使血中的铁含量增高,提高了铁与螯合剂的结合率,从而促进了铁的排出。但维生素C可使铁的毒性增高,特别是心脏毒性,在已有心功能不全者可出现致命的心律失常或充血性心力衰竭。

此药对继发于慢性贫血或有心力衰竭,不适用静脉放血者较好。用药后可使肝病,乏力,心功能异常及内分泌功能改善,但对关节病无影响,有时还可加重,对糖尿病有胰岛素依赖性者并无效果。对遗传性血色病效果较差,且价格昂贵。

去铁胺用后局部可有肿痛等刺激症状,对眼、耳、肺及神经系统有毒性,还可有生长停滞、骨异常、血小板减少。中性粒细胞减少等毒副作用。

自20世纪80年代已有口服铁螯合剂(Bierer等,1990),常用的为deferidrone(1,2-dimethyl-hydroxypyrid-4′-one),又称L1,每天50~75mg/kg,口服,分3~4次。此药吸收快,在服后5~6小时已排除。它代谢成葡糖苷酸结合体(glucuronide conjugate),即无螯合作用。此药较稳定,价格较去铁胺便宜。毒性反应有肌肉,骨骼痛,胃难受、锌缺乏、粒细胞减少等(Kontoghiorghes等,1995)。

国外近年有用吡哆醛异烟腙、EBED,异羟肟酸等治疗,现尚处于临床试验阶段。肝移植治疗本病文献(1999)已有报道。

4.并发症的治疗

(1)糖尿病:部分病例通过放血治疗可减轻症状。通过减肥,饮食控制,口服降糖药物及用胰岛素等综合治疗可取得疗效,但有时疗效较差。

(2)心脏病变:有报道部分伴有左心功能不全和快速心律失常者,去铁后可得到改善。但充血性心力衰竭和心律失常,特别是室性心动过速将是致命的。治疗方法与标准治疗方法相同。

(3)性腺功能低下:仅少数幸运者经彻底的放血治疗后垂体-睾丸-月经功能恢复正常。多数由于腺垂体纤维化,所导致的性功能低下为不可逆的。性功能不全用睾酮治疗可减轻症状,少数伴有贫血的男性患者用睾酮替代治疗后贫血改善。其他内分泌异常可视病情给予替代治疗。

(4)关节病变:用静脉放血和非皮质激素药物治疗后,1/3患者的关节痛好转,无变化或恶化者各占1/3。关节炎性改变仍持续存在。一些患者关节功能退化持续进展,需行全膝关节或全腰关节成形术以再造完整的功能。

此外患者还应严格禁酒及尽量避免使用有肝毒性的药物。各种病因导致铁过多的患者预防感染也是很重要的。细菌在铁过多的环境中侵袭性和致瘤力大大提高,加上铁过多时可导致机体免疫功能低下,故易发生细菌感染。特别是不能进食未彻底煮熟的海洋贝壳类,因常有一种海洋菌(Vulnificus弧菌)附着,该菌在中度富含铁的环境中能迅速大量增殖导致致命的败血症。另外,少见的那尔仙(Yersinia)肠炎菌导致的腹膜炎和败血症亦有报道。

5.支持疗法 肝功能衰竭、心力衰竭、糖尿病、阳痿和其他继发性疾病的治疗类似于这些疾病常规的治疗方法。对于糖尿病宜使用胰岛素治疗,口服降糖药效果不佳。

终末期肝病可用原位肝移植进行治疗。但是,除非首先纠正过多的铁储存,否则肝移植的结果不很乐观。已经有的数据表明与其他原因的肝移植相比死亡率高,原因与肝外铁离子沉积有关,肝移植后的死亡原因为感染和心血管并发症。

(二)预后

Niederau等(1994)对德国Dusseldorf大学医学院血色病进行统计分析,认为:如患者能在早期诊断,无糖尿病及肝硬化时即进行静脉放血,防止组织损伤,其生存期可与正常人相似。

预后与肝实质铁沉积量与速度,治疗方法,静脉放血早晚与次数有关,纯合子的预后比杂合子差。

1976年前有人统计血色病85例,在胰岛素发现前大多患者死于糖尿病性昏迷,诊断后几个月或12年即死亡。经应用胰岛素及静脉放血治疗5年生存率达66%,10年生存率达32%。至1980年疗效更好,5年生存率达92%,10%生存率76%,15年生存率59%,20年生存率49%。最近Adams(1991)报道诊断后15~20年生存率可达70%,也有报道本病患者最好中位生存率为20年,这是由于早期诊断的病例增多。

死亡原因:本病患者约有1/3死于肿瘤,其中主要是肝癌,为正常人群的300倍,其次为肝硬化,亦比正常人群多,死于心脏病者亦不少见,因糖尿病而死者较少。

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