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围绝经期前后的外阴白色病变疾病

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疾病介绍

围绝经期前后由于卵巢功能逐渐衰退到卵巢功能停止,产生雌激素功能逐渐丧失致使外生殖器发生一系列生理变化,主要是不同程度的萎缩性改变。通常40岁左右皮肤出现老化特征,绝经后5~10年改变明显。外阴白色病变,系指一组女阴皮肤、黏膜营养障碍而致的组织变性及色素改变的疾病。以外阴奇痒,破溃,剧痛,皮肤变化为特征,治疗困难,易复发给患者带来很大的痛苦。此病为慢性病变过程,病程长短不一,长者可达数十年。由于病因尚不明确,有关命名和治疗方法也未统一。


以往将女阴皮肤和黏膜发白,变粗或萎缩的外阴病统称为外阴白斑,甚至认为它是一种癌前期病变,因而当时主张早期予以切除,后来有人认为必须在病理切片中有不典型增生细胞者才诊断为“外阴白斑”,由于诊断标准不一,疾病性质和预后不同,就造成对本病的认识和处理的混乱,为了统一认识,国内外不少学者对女阴白色病变的命名和分类作了进一步的回顾性调查分析和探讨。1877年Schwimmer首先将口腔颊黏膜发白,角化过度取名为白斑,继后Breisky于1985年报道了外阴部类似病变取名为外阴白斑病,后来Taussig(1923,1930)对外阴白斑具体分类命名为外阴白斑早期(肥厚期)和晚期(萎缩期),这一观点一直为后人所沿用,1961年Oberqield复习有关文献和根据自己材料的观察,提示Taussig外阴白斑萎缩期事实上即是硬化性萎缩性苔藓,但Clark和Woodruqq应用核素方法,通过3H(氚)标记胸腺嘧啶测定证实硬化性萎缩性苔藓变薄的表皮具有旺盛的代谢功能,并未萎缩,从而有人认为硬化性萎缩性苔藓的命名不够妥当,应去掉“萎缩”两字而应改名为“硬化性苔藓”。更有人认为此病的起始病变和固有病变是表皮下结缔组织纤维及基质的损害,表皮的变薄是继发性的,这与Oberqield和Stelguler等的意见一致,所以从形成发生机制而言,认为硬化性苔藓命名较为确切。


长期以来,临床上把外阴发白习惯上称为外阴白斑,近20年来、病理上将白斑概念限制于黏膜表皮下不典型增生者,同一用语,涵义不一,为了避免混淆,多数学者主张废弃外阴白斑这一病名。1987年第9届国际外阴疾病会议提出新的分类命名如下:①非赘生性的皮肤,黏膜上皮病变包括硬化性苔藓,鳞状上皮增生,其他皮肤病;②外阴上皮内瘤样病变(VIN)包括轻、中、重度非典型增生及原位癌。


国内目前尚无统一命名,各学者按自己的观点命名和分类,有作者认为临床初诊未能判断有无不典型增生,故在病检前,一般可统称为外阴白色病变或外阴白皮病包括增生性外阴皮肤病变及硬化性苔藓,外阴不典型增生,外阴白癜风等。

病因

围绝经期前后的外阴白色病变是由什么原因引起的?


(一)发病原因


老年皮肤病的发生有的属于衰老生理变化,有的则属于病理变化,有的是老年期特有的或易发的病变,一般都为多种因素相互作用而发生,除与一般皮肤病相同点外,还有几个特殊的方面:


1.皮肤老化征 主要为生理性,由于皮肤及其附属器官老化、萎缩、造成的皮肤干燥,皱纹增多、毛发稀少、脱落、变白、指甲变脆、皮肤瘙痒以及黑斑、白斑、老年疣、血管瘤、毛细血管扩张等,这些病变随年龄的增加而加重。


2.物理化学因素的作用 各种刺激可引起皮肤损伤,若真皮胶原纤维,弹力纤维变性和破坏,造成皮肤萎缩,角化、甚至发生癌变。


3.系统疾病的影响 某些老年人的高血压、动脉硬化、糖尿病等都可引起皮肤病,例如糖尿病人的皮肤瘙痒是一个很好的例子,糖尿病人还可引起皮肤大疱化脓性细菌和真菌感染,动脉硬化引起的皮肤营养不良,下肢溃疡,坏死等。


外阴白色病变的确切病因不明,曾有人将外阴病变皮肤与患者大腿上正常皮肤交换移植,在经过一段时间后,发现被移植的病变转为正常,而被移植到外阴的正常皮肤却变为病皮,因而推论,可能是外阴深部结缔组织中神经血管营养失调,导致覆盖在其上的皮肤发生病变,近年来有人发现在真皮中存在着一种刺激物,使局部结缔组织增生和促进该处表皮代谢,而在表皮中则有一种抑素(chalon)能抑制表皮细胞分裂与生长,这种激素是一种作用于表皮局部的组织特异性的蛋白质激素,在正常情况下,两者处于平衡状态,一旦平衡遭到破坏,即产生病变,当真皮中刺激物活跃,而表皮中抑素减少时、细胞大量分裂与生长,以致表皮增厚,当表皮中抑素产生过多,表皮生长受抑制,以致表皮变薄。


萎缩型者常发生于绝经期或绝经后妇女,有时亦发生于放射线治疗后或双侧卵巢切除术后人工绝经的中年妇女,故卵巢功能下降或消失,雌激素缺乏可能是发生原因,但也有部分病例的发生与雌激素缺乏似无关系,因而有人设想,本病可能是由于某种未知的因素使外阴组织失去对雌激素的反应所致,似乎与婚姻状况及分娩次数无关,与全身或局部疾病亦无明显联系。


近年来大量的研究证实硬化苔藓(硬苔)的患者合并有免疫性疾病,其血清中的CD3、CD4、CD5及HLA-DR均有不同程度的变化。有10%的硬苔患者有自身免疫疾病,如甲亢,甲低,糖尿病等。有研究发现营养不良如女雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)均有不同程度降低,其中硬苔最低。外阴营养不良患者血清中二氢睾酮的水平明显低于正常人,提示睾酮不足可能为发病原因之一。有研究表明,外阴营养不良皮肤组织中人表皮生长因子(EGF)含量明显高于周围正常皮肤,而后者又明显高于正常人外阴皮肤,提示外阴营养不良发病与EGF含量升高及功能失调有一定关系。近年来有作者认为外阴营养不良的发生,发展及其变化,均与自由基作用密切相关。当局部皮肤组织中的超氧化物歧化酶(SOD)和全血谷胱甘肽(GSH)含量明显下降时,自由基便不断产生和积累,自由基的产生增加对皮肤组织中的胶原纤维,网状纤维,弹力纤维的组织细胞以及血管、神经的生物大分子,如蛋白质,核酸,脂肪等进行强氧化性损伤,使皮肤组织的生理结构遭到破坏,新陈代谢发生障碍,营养代谢受阻,从而导致外阴营养不良。有报道表明硬化苔藓患者HLA~B40阳性率较高。临床也常见家族史的病例。近年有人发现硬苔患者的HLA~DQT呈阳性。


增生型者,病因仍不明,但据一些学者的分析研究发现某种营养缺乏(盐酸、铁质、维生素B2、叶酸、维生素A、D、B12等)局部血管改变,雌激素缺乏、慢性刺激、搔伤、神经精神因素及某些外在刺激因素等均可能成为本病的发病因素。


薛翔等利用细胞凋亡抑制基因BCL-2单克隆抗体及免疫组化LSAB法,发现BCL-2蛋白在正常外阴,皮肤基底层有弱阳性表达,在增生型营养不良,不典型增生及外阴癌组织中表达率有不同程度增高,与硬苔和混合型有显著差异,而增生型与不典型增生BCL-2基因蛋白表达无明显差异(P>0.05),外阴癌的表达率最高。因而推测增生外阴病变的发病率与BCL-2有一定的关系。


应用抗表皮生长因子受体(EGFR),单克隆抗体及免疫组化ABC法对外阴鳞癌,外阴白色病变和不典型增生组织中EGFR的表达进行检测,结果:外阴鳞癌和不典型增生的阳性率明显高于其他类型的外阴白色病变(P

症状

围绝经期前后的外阴白色病变有哪些表现及如何诊断?


1.外阴皮炎(dermatitis)主要发生在大阴唇及小阴唇,有时波及肛门周围,由外界刺激引起的外阴炎、包括皮炎、毛囊炎、荨麻疹以及由于精神因素与过度疲劳等引起的非特异性皮炎,其主要症状为钻心的奇痒、急性期、充血、水肿、糜烂、溃疡疼痛以及分泌物增多等,因不断搔抓或烫洗,外阴皮肤逐渐变厚粗糙,皮革化,慢性期色素消失,出现坚韧的白色苔藓样变,外阴皮炎病程长,可反复发作,无论病情轻重,病程长短,外阴不变形,小阴唇亦不粘连,这是外阴皮炎与硬苔的区别重点(图1,2,3)。














2.外阴硬化性(萎缩性)苔藓(Lichen Sclerosis) 多见于40岁左右妇女,也可见于10岁以内的幼女,本病主要表现有干痒、疼痛、糜烂与发白,早期外阴无明显变形,病变限于小阴唇内侧,黏膜发白,随着病程进展,病变向阴蒂、大阴唇、后联合及肛门周围发展,而小阴唇逐渐萎缩、消失,中晚期外阴萎缩变形、变平,似切除术后的形状,皮肤逐渐变薄发亮,甚至薄如卷烟纸,小阴唇粘连,引起排尿困难,阴道口缩窄,可致性交困难后联合裂伤,外阴因血运差、营养不良,故易糜烂、皲裂或形成小溃疡、被尿液浸渍时有灼痛感,阴蒂包皮肥厚和大阴唇纹理粗糙局部呈白色斑块改变(图4)。






3.外阴白斑(leukoderma) 一般无瘙痒症状,可发生在外阴皮肤或黏膜上,局部表现为边界清楚的片状,发白、患处毛发也为白色,而外阴皮肤纹理,形状和光泽无变化、弹性好,周围可有色素沉着(图5,6)。










与一般皮肤病的诊断一样,必须根据病史、体检、实验室检查和病理检查等材料综合分析以后得出,但还要考虑老年皮肤病的特点,全身系统检查,对怀疑有恶性变或皮肤肿瘤时应及早做活体组织切片检查,病理切片是确诊的手段。

检查


围绝经期前后的外阴白色病变应该做哪些检查?


阴道分泌物检查、细菌培养、肿瘤标志物检查。


组织病理学检查:为了提高诊断准确性,活检应在有皲裂溃疡隆起,硬结或粗糙处进行,并应选择不同病变部位多点取材,为了取可疑阳性区活检,可选用以下几种定点活检法。


1.用1%甲苯胺蓝(toluiduie blue)涂病变区。


2.用阴道镜观察病变区。


3.用HPD激光荧光法,定位活检。


4.用固有荧光法,定位活检。


鉴别

围绝经期前后的外阴白色病变容易与哪些疾病混淆?


应与好发于老年人的皮肤病如皮肤瘙痒、神经性皮炎、慢性湿疹等相鉴别。我国部分地区调查结果以老年性皮肤瘙痒、湿疹、神经性皮炎,癣病等为最多见疾病,人群患病率在10%以上。


还应鉴别是否已发生了癌变:过去认为外阴白斑是一种具有恶性潜能的疾病,癌变率高达10%~15%,从文献上来看,外阴白色病变的癌变率差别悬殊,有2%~50%不等。近年来国内外学者对此病的癌变潜能作了认真探讨,位于身体其他部位的神经性皮炎,硬苔较少或无恶变潜能,而发生在外阴部却能发生不典型增生或癌变,可能与女阴部情况特殊有关,因该处分泌物多,湿热,通气差加上长期炎症刺激等。


早在1840年Taussig强调提出,外阴白斑在10年内有半数演变为癌,外阴癌有70%合并白斑。长期以来,对外阴白斑习惯上施行外阴切除术,近代文献对此已予澄清,Gardner等对外阴白斑长期观察,癌变率为2%~5%,上海资料不典型增生检出率为1.5%,癌检出率为1.8%,国内各家报道1%~4%。据Jeffcoate对136例外阴营养不良患者进行了2~25年的观察发现癌变率小于5%,认为不典型增生率检出率一般为2%~3%选择性病例可高达10%。Kaufman认为外阴营养不良在治疗情况下很少癌变,Meadams等报道不典型增生在3~25年间转癌率为10%,故Taussig过分强调癌变而主张手术治疗的观点,已摒弃,但对外阴营养不良有不典型增生仍应警惕,定期随访。不典型增生型外阴营养不良组织内增殖细胞核抗原PCNA及EGF表达明显高于其他类型,而与Ⅰ级鳞癌无显著性差异。PCNA的增高及EGF-R的持续激活,是导致明显恶变的原因之一,不典型增生外阴营养不良具有潜在恶性特性。


过去人们一直认为硬苔属于退化性病变无癌变,但目前有人提出硬苔也有恶性变潜能,Barker Gross等报道3%硬苔伴发癌,河北医学院报道为0.6%,有学者认为硬苔的萎缩上皮并非萎缩性质,经放射或荧光处理的硬苔上皮有“活动”或“不活动”两类细胞、前者代谢活性高于正常上皮3~6倍,与增生性上皮一样具有恶变潜能(图7)。






并发症

围绝经期前后的外阴白色病变可以并发哪些疾病?


由于该期患者免疫下降,病变区域在感染条件下亦并发阴道感染。


预防


围绝经期前后的外阴白色病变应该如何预防?


有些重度外阴白色病变患者,采取定期随访,预防恶变。


围绝经期前后皮肤的保护:


1.避免各种不良理化刺激 由于老年皮肤比较干燥水分少,应尽量少用盐水,肥皂洗烫,尤其是碱性肥皂对皮肤刺激更大,冬季洗澡不宜过勤,洗澡后可外涂具有润滑、保护、防止水分蒸发的溶液或霜剂。


2.良好舒适的生活环境 由于老年皮肤血管调节功能减低,对外界温度变化适应性差,生活环境应相对稳定,室内温度应保持适当、衣服鞋袜宽松、软而暖,大小合适,避免外伤细菌感染。


3.合理的饮食安排 由于老年人肠胃适应能力差,消化能力弱,应避免暴饮暴食,食物应多样化,宜进低脂,高蛋白、绿叶蔬菜,多吃一些维生素A、C、E食物,胡萝卜,青菜、水果、鸡蛋植物油,动物肝脏等。


4.注意皮肤病和全身疾病的防治 老年皮肤上出现的色素斑,老年疣等皮肤损害,一般都是良性,不需特殊处理,但若短期突然出现泛发性的老年疣,就预示有合并内脏恶性肿瘤的可能性,应提高警惕。对某些有恶变可能的老年皮肤病,如外阴白色病变等,应定期追踪观察。不少全身疾病可引起皮肤病,如高血压,糖尿病等应积极防治各种全身性老年病,有益于皮肤的保健。


治疗

外阴白色病变至今尚无一种特效的治疗方案,一般多采取综合治疗以缓解病征。本病过去过分强调癌变率高,多采用手术切除,不但疗效差,而且复发率高达50%~70%,见图8,近10余年来,以上观点澄清,在排除恶变后,多采用中西医结合综合治疗,疗效较为满意,治疗原则是消除诱因,改善全身情况和对症治疗(局部消炎、止痒、润肤等)。

1.药物治疗

中西药结合治疗多以杀虫,止痒药物为主,佐以祛风利湿,清热解毒、抗癌、消肿、活血化淤药、祛肥厚及角化,促循环,促皲裂及溃疡愈合等。

(1)局部:急性期:增生型、止痒,2%苯海拉明霜,皮质激素:氟轻松、地塞米松(氟美松)、氢化可的松软膏、丙酸氯倍他索(恩肤霜)、外阴神经性皮炎,可用氟万或松万溶液外搽炉甘石洗剂,煤焦油洗剂或10%酚氧化锌软膏,去角化可用尿素脂等。

萎缩型:10%鱼肝油软膏或1%~2%睾酮(睾丸素)霜外涂,2%丙酸睾酮,0.1己烯雌酚软膏或维生素A软膏。

外阴洗方:蛇床子15g、百部15g、苦参15g、明矾15g。熏洗2~3次/d,10天为1疗程,不仅止痒,还可使色素沉着。

(2)全身:瘙痒症状严重,以致失眠者,可内服镇静,安眠和脱敏药物。萎缩型:口服多种维生素A、C、E等,有文献报道大剂量维生素E可使硬苔病变,得到显著改善。

2.物理治疗――激光和冷冻治疗

(1)液氮冷冻治疗:将液氮喷于外阴部,形成一薄霜似的结晶能止痒和改善血循环。

(2)激光治疗:

激光治疗的方式方法:

①单照射法(脉冲或连续照射):

A.不同功率的CO2激光:发散照射到皮肤处,使表皮温度达42℃左右不烫伤为止。

B.不同功率的He-Ne激光:

②烧灼加照射法:用不同功率的CO2激光,原光束或散焦光斑,烧灼病变,术后1周,隔天一次进行激光照射到伤口愈合为止。

③点灼加照射法:CO2激光聚焦后,在病变区作点灼治疗,术后每天或隔天加以扩散照射。

(3)微波,波姆等局部照射治疗,也有效。

3.针灸治疗 针灸止痒疗效也满意,针刺阳陵泉,百虫窝及局部阿是穴或针神门,肺、外阴等耳穴,有止痒之效,急性期1次/d,慢性期隔天1次,5~10次为一疗程。

4.手术治疗 硬苔或皮炎,若经治疗仍有经久不愈的溃疡,硬结,取活体组织检查,若有重度不典型增生,应用单纯女阴切除术,切除后标本送检,观察边缘有无残留不典型增生病变,术后仍应定期随访,高度警惕癌变,不典型增生轻~中度(Ⅰ~Ⅱ级)可保守治疗,定期随访,但对Ⅱ级不能随访者如山区农民等也可手术切除外阴。

5.其他治疗

(1)外阴白癜风,若无症状,不需治疗,也可试用30%补骨脂酊,局部涂擦或其他中药治疗、使皮肤发炎,促使色素增生,但疗效不肯定。

(2)顽固性皮炎,小剂量浅层X线放射,磷32贴敷。

(3)短棒状菌苗治疗外阴白色病变,文献报道总有效率达99%,这种菌苗是一种非特异性淋巴细胞及网状内皮系统激活剂,能增强细胞的吞噬能力以提高机体免疫反应能力,同时具有很强的抗炎作用,无明显的副作用。

(4)TDP辐射治疗外阴白色病变有效,主要是利用TDP的热作用,使局部血管扩张,血液循环加快,改善局部细胞营养状态,促进黏膜皲裂的修复,同时TDP发出与人体发出的波峰相近的红外线,使之发生谐振,提高机体的免疫能力,起到止痒和治疗作用。

(5)激素治疗:应用胎盘多肽对94例患者进行外阴局部皮内注射,1次/d,单侧病灶注射2ml,双侧病灶各注射2ml,10次为1疗程,连用3个疗程治愈率64.9%,有效率为100%。

(6)奥古蛋白(SOD)复合酶治疗:尹菊等应用谷胱甘肽注射液,做外阴病灶局部点状皮下注射,单侧病灶注射10mg,双侧病灶各注射10mg,然后在病灶处敷以奥古蛋白(SOD)软膏,用红外线照射20min,1次/d,10次为1疗程,共3个疗程,每疗程之间,间隔5~7天,总有效率96.9%。

(7)文献报道:外阴营养不良与酶组织化学,局部免疫的关系及经免疫调节剂帕尼培南/倍他米隆(克白宁)治疗前后的变化,结果外阴营养不良与免疫异常,即病变组织TIC沉积异常有关,酶组织化学亦有改变,经帕尼培南/倍他米隆(克白宁)治疗可使TIC沉积得到改善,治疗前TIC沉积率增生型为42.86%,治疗后为21.43%,硬化苔藓型治疗前为50%,治疗后为30%,4例正常外阴组织均为阴性,无免疫复合物沉积。

(8)文献上有用氟尿嘧啶(5-Fu),电热针,波姆,干扰素等治疗获得疗效的报道。


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