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卵巢早衰疾病

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疾病介绍


女性在40岁以前出现卵巢功能减退的现象,称为卵巢早衰(Premature ovarian failure)。POF的发病率占成年女性的1-3%。


病因

  1.免疫因素,约占20%,在血中可以检出卵巢抗体,这类患者常常合并其他自身免疫性疾病如红斑狼疮,类风湿关节炎,先天性体中缺乏一种酶。

  2. 细胞遗传学因素,先天性生殖细胞数少,卵泡闭锁加速,X染色体异常,10%患者有家族史。

  3.物理因素,如手术,化疗,感染等导致促性腺激素分泌缺陷或促性腺激素受体或受体后缺陷。

  4.特发性卵巢早衰,患者无明确原因,染色体正常,性激素测定血FSH(卵泡刺激素),LH(黄体生成素)升高,E2(雌激素)低下,PRL(泌乳素)正常,患者不仅雌激素缺乏,还有潜在的卵巢雄激素分泌不足,或肾上腺产生甾体激素能力轻度缺陷,腹腔镜检查多见小卵巢或萎缩性卵巢。

症状

  卵巢早衰的症状:

  闭经 便秘 盗汗 甲状腺功能低下 泌尿系感染 脱发

  1.性腺未发育者,原发闭经,性腺发育不全者初潮延迟或月经不规则,

  2.性腺发育继发不孕,数年后月经逐渐稀少直到闭经,

  3.有排卵者,典型的POF有潮热,性腺功能减退表现,如盗汗,便秘,脱发,阴道干燥,性交痛,性欲下降,甲状腺功能低下,泌尿系感染。

检查

  实验室检查:

  染色体组型为46,xx,血雌激素水平低(常低于20pg/ml),血FSH与LH增高,FSH比LH上升更早更高,血催乳素正常,雌激素撤血试验常为阳性,卵巢活组织检查如发现尚有卵泡存在,则可能是卵巢缺乏FSH受体,对促性腺激素缺乏反应,这种情况称为卵巢不敏感综合征,由于卵巢不敏感综合征较少见,而且妊娠的机会很少,故一般不主张进行卵巢活检,如有条件,可检测卵巢组织抗体及抗肾上腺皮质抗体,以发现有关的自身免疫疾病。

鉴别

1967年,Moraes-Reuhsen 提出凡40岁前出现闭经、围绝经期症候群或绝经期症状,低雌激素血症和高促性腺激素血症,可诊断为卵巢早衰。1973年Goldenberg提出血FSH³40IU/L即为高促性腺激素血症。但此后多个研究证实以单次FSH>40IU/L作为卵泡衰竭的证据是错误的。所以目前全世界公认的卵巢早衰的诊断标准为:⑴ 年龄<40岁。⑵闭经时间≥6个月。⑶ 两次(间隔1个月以上)血FSH>40mIU/ml。因此,卵巢早衰的诊断不难,更主要的是尽可能的明确引起卵巢早衰的病因,以指导临床治疗。

除以上临床表现所述病史、体检、辅助检查能提示可能的病因外,所有的患者都应进行以下检查:

1.染色体检查以除外染色体异常引起的卵巢功能衰竭。

2.自身免疫性疾病及相关疾病的筛查:甲状腺功能:T3、T4、TSH;肾上腺功能:皮质醇、ACTH;糖尿病:空腹血糖;自身抗体:抗核抗体、抗甲状腺微粒体抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子等。还应进行血常规、血沉、尿常规的筛查。

3.POF合并中枢神经系统症状时应进行垂体的核磁共振检查以除外垂体肿瘤。

4.骨密度测定:常用方法有单光子吸收法、双能X线吸收法、定量CT和超声检查等,参照正常骨密度值可对骨质疏松症作出诊断。

并发症

对于爱美的女性来说,卵巢早衰是一种严重的疾病,卵巢早衰不仅使爱美的女性容颜,肌肤,身体全面受到不良影响,还会导致不孕不育,性功能下降,一些与更年期相同的并发症,使人们惧怕的衰老过早来临,如何治疗卵巢早衰,及早发现是非常重要的,当女性的月经逐渐减少的时候,特别是月经周期大幅度推迟或者不能来潮的时候,年龄在30岁以上的女性就应该引起高度重视。

预防

1、健体娱心

坚持锻炼,增强体质,是中年女性保持旺盛活力的最重要途经,强健的体魄能保持全身各器官系统的功能健康与协调,由此神经与内分泌系统功能破坏,自然地延缓卵巢功能的衰退。

振奋精神,尽量保持心情舒畅也是操劳的中年女性要记住的,当前,白领女性由于工作过度紧张,压力太大而出现卵巢早衰的现象已屡见不鲜,女性们既要以积极的心态对待更年期及老年期的到来,消除无谓的忧虑与恐惧感,又要在一旦出现某些不适应时,采取积极有效的处理方法应对,还要善于从家人那里得到同情,安慰与鼓励,如果精神或神经系统症状较重,可适当使用镇静,解痉,安眠的药物,比如安定(地西洋),眠尔通,谷维素等,还可加用维生素B6,维生素E,维生素A及复合维生素B,必要时应寻求妇科和心理医生的帮助。

2、食养调理

注意饮食调理,保证摄入足够的营养成分,可以帮助女性获得维持生殖系统健旺功能的必要营养,女性可适当多吃一些优质蛋白质,B族维生素,叶酸,铁,钙等营养物质,如鸡蛋,猪肝,牛奶,豆类及其制品,新鲜蔬菜,蘑菇,木耳,海带,紫菜,鱼类等,同时还要保持饮食清淡,不要过腻,过咸,过甜,饮食有规律,按时进餐,不暴饮暴食。

食疗是预防卵巢功能早衰及驻颜抗衰老的最有效方法,这里推荐几种食养佳品:

大豆 大豆不仅含有丰富的优质蛋白质,而且有大豆异黄酮,大豆磷脂,大豆皂苷,大豆低聚糖,大豆膳食纤维,维生素E及水解后的大豆肽等多种物质,它们都具有特殊的生理功能,能延缓衰老,改善肠胃功能,降血压和降血脂,其中,大豆异黄酮具有植物雌激素的作用,可预防与雌激素低下有关的病症发生,如更年期综合征骨质疏松,血脂升高等;对于高雌激素水平者,大豆异黄酮则表现为抗雌激素活性,可预防乳腺癌子宫内膜癌等。

异黄酮在自然界中的分布除了大豆之外,还有墨西哥小白豆,泰国野葛根,苜蓿和绿豆等植物中。

白木耳(银耳,雪耳) 白木耳\\\"菌中之冠\\\"的美称,具有极高营养价值,是滋补珍品,白木耳中的多糖类是重要成分,还含有多种人体必须氨基酸,钙,铁,磷等多种矿物质及维生素,有抗血栓形成,保护心血管健康,防止动脉硬化,降血脂与降血糖等作用,对延缓卵巢功能的衰退也有一定作用。

3、性爱滋润

幸福美满的夫妻性生活,对女性的健康效益相当大,首先,性爱能促进女性激素分泌,在夫妻做爱时,全身爱抚和阴茎插入阴道的刺激对女性来说都是良性反应,神经内分泌系统产生极其微妙的变化应答着美好的刺激,分泌更多女性激素,使阴道分泌增加,有利于阴道润滑,维持女性的生理特征,其次,性爱能促进乳房发育,由于性交前的爱抚,性交时的按摩和刺激,双侧乳房会隆起,饱满,乳头会充盈凸起,性交过程也可以促进催乳素的分泌,再者,性爱能缓解痛经,男女身体的亲密接触,腹部的按摩,阴茎与阴道的良性刺激与摩擦,使女性内生殖器官高潮时大脑产生并释放内啡肽等活性物质有关,最后,性爱有利于消除精液中所含的精液胞质素有近似青霉素样的杀菌作用,对阴道炎,宫颈炎,子宫内膜炎,输卵管炎等疾病都有抑制作用。

聪明女性善于在平凡生活中获取幸福生活的能量,他们不会等待疾病出现后再去治疗,而是通过各种保健悄悄地延缓衰老的来临。

治疗

治疗

对于一个年轻的POF患者来说,POF给她们带来的不仅是生理的影响,还有更严重的心理的影响,特别是当听说卵巢早衰无药可治且不能逆转后,对于还未生育的患者更犹如晴空霹雳,这就意味着她们今后再也不可能有自己的后代,这种痛苦是可想而知的。随即而来的就是对自己和家人的埋怨,如不该这么晚看病、不该避孕、不该做人流、父母的基因不好等。的确,到目前为止,除了有明确自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗综合征可以通过免疫抑制治疗获得肯定效果外,对大部分不明原因的特发性POF来说,尚没有被证明确实有效的治疗措施来恢复或保护卵巢功能。国内外有很多关于POF患者发生妊娠的报道,但在这些报道中缺乏大样本的病例对照研究,van Kasteren对这些文献(52个病例报道、8个观察研究、9个非对照研究、7个对照研究)进行总结后得出结论:POF患者在确诊后仍有5%-10%的机会怀孕,但任何治疗措施都不能使这个妊娠率增加,即治疗或不治疗怀孕的可能性都是5%-10%,而且这种可能是不可预测的。这似乎打消了临床大夫对卵巢早衰治疗的积极性。事实上,把大量的时间和金钱花在不见效果的促排卵上的确是一种浪费。所以,对于卵巢早衰的患者来说,最重要的治疗就是雌孕激素替代治疗缓解症状、预防远期并发症(骨质疏松、心血管疾病,早老性痴呆等)、防止子宫萎缩(为赠卵胚胎移植作准备),同时进行心理治疗,改变观念,对于未生育的妇女,不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢复甚至妊娠,应在观念和经济都接受的合适的时机接受赠卵胚胎移植助孕。

雌孕激素替代治疗(HRT)

雌孕激素替代治疗对于年轻的POF患者来说是非常重要的,即可以缓解低雌激素症状及泌尿生殖道萎缩(为赠卵胚胎移植作准备),又可以预防远期并发症(骨质疏松、老年性痴呆症等)、结肠癌的风险降低37%。但长期HRT也有一定的风险,如子宫内膜癌和乳腺癌的发生,但研究表明孕激素每月应用时间大于10d时的雌孕激素替代治疗可使子宫内膜癌的风险几乎降至零,而乳腺癌的风险略有增加,但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序贯联合方案。在应用HRT之前,应进行个体化的利弊权衡,并进行必要的监测和随访。HRT的最新观点认为孕激素的应用会增加乳腺癌的风险,但不用孕激素又会增加子宫内膜癌的风险,所以对于没有生育要求的POF患者,可以应用经皮吸收的雌激素贴片,没有肝脏的首过效应从而减少对肝功能的损害,同时带孕激素的宫内环减少内膜癌的风险又不增加乳腺癌的风险,两全其美。对于已经切除子宫的POF患者,则可仅应用雌激素的皮肤贴片,不必用孕激素。

预防骨质疏松:除HRT外,每天保证1200mg的钙的摄入。VitD 400-800IU/天,进行必要的体育锻炼,如走路、瑜珈或太极等。

对于POF患者,HRT雌激素用量应比绝经妇女多,因为年轻的POF患者需要更多的雌激素来缓解血管舒张症状和维持正常的阴道粘膜。所以一般用雌激素制剂共21d/月,后10d加孕激素。戊酸雌二醇属天然雌激素,其药效和药代动力学和E2相同,更符合生理,所以对于计划怀孕的妇女可推荐使用。

很多文献报道在HRT治疗期间或停药后的短期内POF患者发生排卵或妊娠。并解释可能的机理是雌激素通过负反馈减少循环中高浓度的FSH,从而解除了高促性腺激素对颗粒细胞的促性腺激素受体的降调节,随着受体的增加,卵泡内残留的卵泡恢复对促性腺激素的敏感性,从而增加排卵和妊娠的可能。

促排卵治疗

文献有很多关于对POF患者促排卵的成功经验的报道,治疗前筛选病人的条件大多是闭经时间短、血FSH水平不太高、临床判断为卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制内源性促性腺激素(主要是FSH)至较低水平(<20IU/L)后,予足量hMG/hCG促排卵同时B超监测,要求hMG用量大、持续时间长。降调节能使促排卵成功的理论依据是降调节后内源性FSH水平降低,颗粒细胞表面FSH受体增多,增加了卵巢的敏感性。但前瞻性的病例对照研究发现这种治疗与HRT相比并没有显著性差异,van Kasteren认为妊娠稍增多与密切的监测和指导同房有关,也可以用自然的间断卵巢功能的恢复来解释。所以我们没有足够的理由来盲目地推荐患者使用促性腺激素促排卵。更正确的做法应该是叮嘱患者在感觉有雌激素增多的症状时(如阴道分泌物增多,乳房胀疼等)来医院做卵泡监测,如发现有优势卵泡,根据患者病情可积极采取措施指导同房或行IUI或自然周期/改良自然周期的IVF,及时抓住这个可遇不可求、来之不易的机会。

免疫治疗

因免疫因素是卵巢早衰的一个肯定病因,所以对有免疫因素证据的这部分卵巢早衰患者进行免疫抑制治疗是有效的。有多个免疫抑制治疗发生妊娠的报道。但van Kasteren的随机对照研究发现肾上腺皮质激素并没有影响卵巢对促性腺激素的反应性,所以他认为以前免疫抑制治疗成功的个例报道可能只是与卵巢的自然恢复巧合而已。到目前为止,还没有明确的方法鉴定免疫因素在POF中的作用,也没有明确的免疫治疗的指征和规范的用药方案,而免疫抑制治疗可引起严重副作用,所以临床上并不推荐盲目应用免疫抑制剂治疗POF。2007年的一项随机双盲对照研究,58例特发性卵巢早衰患者随机分组:研究组GnRHa +Gn+地塞米松(29例),对照组 GnRHa +Gn+安慰剂(29例)。地塞米松组6例排卵 (20.7%) ,安慰剂组3例排卵 (10.3%) 。地塞米松组有2例单胎妊娠。用地塞米松除有点嗜睡和疲劳症状 无其他不适。结论:对于染色体核型正常的卵巢早衰患者,应用地塞米松和垂体降调节后促排卵治疗对卵巢功能的恢复可能有益。

DHEA治疗

DHEA50%由肾上腺皮质网状带分泌,20%由卵巢分泌,30%由外周DHEAS转化而来,体内每天产生6-8mg,血浓度为3-35nmol/L,其水平随年龄增长而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睾酮、雌二醇的重要物质,DHEA的含量高低影响这些激素的水平 。

2009年,Mamas and Mamas 发表了5例卵巢早衰妇女应用DHEA治疗的研究的初步结果。第1例妇女因卵巢早衰计划赠卵。给她用DHEA是为了增加内源性雌激素水平,因为她对戊酸雌二醇(为接受赠卵准备子宫内膜)没有反应。令人惊讶的是经过2个月的治疗,她的月经恢复,用DHEA的第3个月她自然受孕并最终分娩了一个健康的男孩。另4个妇女用DHEA治疗 3–6 月,显示FSH水平下降(<20mIU/ml)。3例自然受孕,1例用CC+HMG微刺激促排卵后通过经腹输卵管宫腔内移植受孕。另有14例年龄在36-40岁的POF妇女进行DHEA的治疗并加入到他们正进行的研究。8例在治疗的3-7个月自然受孕。只有1例发生流产。另6例经6个月的DHEA治疗没有获得妊娠。5例显示FSH水平高 (>40mIU/ml), 可能是因为双侧卵巢子宫内膜异位囊肿的手术,1例特发性卵巢早衰,根本就没有反应。

DHEA副作用很小,若用大剂量,则有痤疮,面部毛发生长和偶尔的声音变粗。关于它的安全性,一篇DHEA应用50mg/d共52周的随机双盲研究未发现对脂代谢和胰岛素抵抗有任何影响,而且未发现对子宫内膜有负面影响。

DHEA应在生殖专家的指导下应用,应掌握应用的剂量和期限。一般50-75mg/d,应用2-4个月,一旦妊娠应停药。将来需进行更大样本的随机对照研究来证实这些结果。

赠卵胚胎移植术

1984年Lutjen等报道了世界第一例卵巢早衰卵母细胞赠送获得成活新生儿,为POF患者提供了获得生育的途径。到目前为止,赠卵胚胎移植对POF患者来说仍是获得妊娠的最有效的治疗。北京大学第三医院生殖中心报道POF患者赠卵IVF的妊娠率在新鲜胚胎移植周期可达50%,且与受卵的POF患者的年龄相关性小[9]。所以POF患者确诊后不必尽快行赠卵IVF,因为很多患者思想上不能接受这种助孕方式、找不到合适的赠卵者或卵源、经济困难等,可以等待一段时间,在思想和经济等各方面都准备充分时再行赠卵IVF也不迟。准备行赠卵IVF前,POF患者应用雌孕激素进行人工周期治疗5~6个周期,有撤退性出血;了解供卵者的月经周期,估计月经来潮日,并于供卵者的估计来潮日前3~5天受卵者开始每日口服1~4mg戊酸雌二醇(E2V),根据阴道B超监测子宫内膜的厚度及形态调整剂量,于供卵者注射hCG日开始每日肌注黄体酮(P)40mg两天,60mg三天,自移植日(取卵后第三天移植)开始每日100mg,模拟自然周期和妊娠早期,E2V和P一直维持至妊娠90天左右。但目前世界上各个治疗中心普遍存在卵母细胞来源困难的问题,我国卫生部规定今后赠卵的来源仅限于辅助生育技术获得的剩余卵母细胞,所以赠卵来源就更为局限了。Remohi等的研究发现适当延长雌激素替代的时间等待IVF的剩余赠卵并不影响成功率。这也明显减少受卵者的周期取消率(改为冻存胚胎),增加新鲜胚胎移植的几率。但作者指出雌激素替代的时间不宜超过9周,否则易出现突破性出血。

卵巢移植

2004年10月Donnez J等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎。随后几年有多个卵巢冻存和移植成功并妊娠分娩的报道。2008年一篇文献报道单卵双胎间卵巢移植:8例接受冻存组织的移植,7例新鲜皮质移植(1例3年后接受冻存组织移植,因初次移植已无功能)。所有接受移植者77-142天后出现有排卵的月经周期和正常的月经第3天血FSH水平。6例自然怀孕(1例怀孕2次),2例已分娩健康婴儿,3例妊娠中。移植物功能最长持续36个月(有一次分娩和一次流产)。卵巢功能的恢复新鲜移植与解冻移植无明显差别。

预后

卵巢早衰如果不及时诊断,及早用雌孕激素替代治疗,会有以下明显的远期影响:

(一)骨质疏松:雌激素和孕激素均可抑制骨吸收,防止骨丢失,预防骨质疏松。卵巢功能衰退后,血雌、孕激素水平降低,骨丢失加快,患者易发生骨质疏松甚至骨折。临床上出现骨质疏松表现与骨峰值密切相关,过去的横断面研究显示,妇女的骨峰值年龄在30岁左右,近年来的纵向研究发现,妇女骨峰值年龄约20岁左右,通过躯体大小的校正后,骨峰值无性别差异,20岁以后,两性大多数部位骨的年丢失率为0.5%~1%,绝经前后的5~10年,骨丢失加快,每年约1.8%~3.5%,绝经10年后骨丢失速度有所下降。无论任何年龄,绝经后的骨丢失率都基本相似,卵巢早衰患者由于绝经年龄早,绝经时的骨峰值较高,出现骨质疏松症状与绝经年龄的间隔时间相对较长,但过早绝经,骨丢失的提前加速,使卵巢早衰妇女的各部位骨密度较同龄妇女低,各年龄段的骨质疏松症和骨折发生率较同龄妇女高。卵巢早衰患者的空腹尿钙与肌酐比值、尿羟脯氨酸与肌酐比值和血清碱性磷酸酶的水平均高于正常对照的同龄妇女,说明卵巢早衰患者的骨吸收增强;Anasti等通过测定卵巢早衰妇女股骨颈的骨密度后发现,2/3的患者股骨颈的骨密度较同龄妇女低于1个标准差,病程超过半年的患者,近半数股骨颈骨密度低于同龄妇女1个标准差。绝经后妇女由于骨质疏松所致的骨折增加20%,其中骨盆骨折的并发症致死率为30%。

(二)心血管疾病的发生率较同龄妇女增高。心血管疾病研究表明,自血管形成之日起,血管的粥样硬化性变化就已经开始,不良的生活习惯、不良的遗传背景、不良的生活经历等均影响着心血管疾病的发生发展。近60年的研究表明,血清雌激素水平的差异是引起绝经前妇女的心血管疾病发生率低于同龄男性的主要因素,补充雌激素可降低绝经后妇女各年龄段的心血管疾病发生率。进一步的研究发现,雌激素可改善血脂、血脂蛋白和载脂蛋白组成,抗氧化作用以保护血管内皮细胞,促进NO和PGl的生成,抑制内皮素、血管内皮细胞生长因子及血栓素等的产生,改善胰岛素抵抗状况等,其综合效应是对心血管系统起保护作用。有作者发现卵巢早衰患者血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白和载脂蛋白B100等高于同龄妇女,高密度脂蛋白和载脂蛋白AI水平低于同龄妇女,补充雌、孕激素后,除甘油三酯继续升高外,前述变化均发生逆向改变。因此,卵巢早衰患者的早期诊断对于降低其心血管疾病的发生率具有重要的临床价值。

(三)Alzheimer’s 病(老年性痴呆)的发生时间提前。早老性痴呆的临床表现主要是进行性记忆丧失,定向、理解和判断能力障碍,智力下降以及性格和行为情绪改变等。 近年来的研究提示雌激素可能具有延缓Alzheimer’s病发生,改善皮肤弹性及关节功能等作用,由于卵巢早衰患者雌激素水平的下降可能会使其更早出现Alzheimer’s病。因此,卵巢早衰患者的早期诊断和治疗对于降低和延缓Alzheimer’s病的发生具有重要的意义。

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