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先天性巨结肠疾病

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疾病介绍

先天性巨结肠为一错误的命名,因为巨结肠改变不是先天性的。由于巨结肠的远端肠壁内没有神经节细胞,处于痉挛狭窄状态,丧失蠕动和排便功能,致使近端结肠蓄便、积气,而续发扩张、肥厚,逐渐形成了巨结肠改变。 有遗传倾向。

病因

先天性巨结肠是由什么原因引起的?

先天性巨结肠的基本病理变化是在肠壁肌间和粘膜下的神经丛内缺乏神经节细胞,无髓鞘性的副交感神经纤维数量增加且变粗,因此先天性巨结肠又称为“无神经节细胞症”(aganglionosis),由于节细胞的缺如和减少,使病变肠段失去推进式正常蠕动,经常处于痉挛状态,形成功能性肠梗阻,粪便通过困难,痉挛肠管的近端由于长期粪便淤积逐渐扩张、肥厚而形成巨结肠。实际上巨结肠的主要病变是在痉挛肠段,90%左右的病例无神经节细胞肠段位于直肠和乙状结肠远端,个别病例波及全结肠、末端回肠或仅在直肠末端。新生儿期常因病变段肠管痉挛而出现全部结肠甚至小肠极度扩张,反复出现完全性肠梗阻的症状,年龄越大结肠肥厚扩张越明显、越趋局限。

(一)发病原因

1.胚胎学 Bodian认为,先天性巨结肠症的肠壁内神经节细胞缺如是一种壁内神经发育停顿,致使外胚层神经纤维无法参与正常的壁内神经丛发育。1954年Yntema和Hamman在胚胎研究发现,消化道的内在神经丛是由中枢神经嵴衍生而来。其神经母细胞沿已发育的迷走神经干迁移至整个消化道壁内,由头端之食管直至尾端之直肠,此即单相发育学说。而Tam等则提出神经节细胞系由口和肛门向中心发育,此即双相发育学说。

1967年Okamoto等对18例胚胎和胎儿进行了研究,发现肌间神经丛系由神经嵴的神经母细胞形成。这些神经母细胞于胚胎第5周开始沿迷走神经干由头侧向尾侧迁移,于第12周达到消化道远端。在胚胎第5周时已在食管壁发现神经母细胞,第6周至胃,第7周达中肠远端,第8周到横结肠中段,最后于12周布满全部消化道管壁至直肠。但是,直肠的末端即内括约肌神经母细胞尚未进入。在胚胎发育后期,肠壁内神经母细胞作为神经元,逐渐发育成为神经节细胞。不难设想,如果由于各类原因导致神经母细胞移行时中途停顿,即可造成肠壁无神经节细胞症。停顿的时间越早,则导致结肠远端无神经节细胞肠管越长。由于直肠、乙状结肠是在消化道的最远端,所以受累的机会最多(约85%)。神经母细胞由肌层向黏膜下发展,在纵肌与环肌形成肌间神经丛,即Auerbach神经丛。黏膜下的神经节细胞乃由肌间神经母细胞移行而来,穿过环行肌后,在黏膜下层形成黏膜深层神经丛,即Henley神经丛。神经母细胞再向内发展形成黏膜浅神经丛,即Meissner神经丛。临床上全层活检主要检查肌间神经丛,而吸引活检是主要检查黏膜下浅神经丛,即Meissner神经丛。国内王光大等对早产婴儿、新生儿、婴幼儿的结肠、直肠肌间神经丛和黏膜下神经丛(包括深层、浅层)神经节细胞进行了研究,其结果也支持上述学说。

近来Okamoto用嗜银染色法检查,发现先天性巨结肠病儿神经节细胞缺如仅限于肠壁,而同属盆丛神经支配的膀胱、前列腺等神经节细胞均为正常。这不仅表现在外来自主神经纤维和自主神经感觉健在,而且其排列结构均无异常。上述结果说明,先天性巨结肠症的病理改变源于肠壁本身,并非因盆丛的原发病变所引起。研究资料还证实盆丛神经(副交感神经)原基在胚胎6周时已经形成,其神经母细胞迂回于直肠周围到膀胱左右基底部,约于第8周时形成膀胱、前列腺(子宫)神经丛,这时尚未见到有明显的分支及神经母细胞进入直肠。直肠壁内神经丛形成比盆丛稍晚,约在第10周以后,然后由盆丛的副交感神经纤维移入结肠直肠壁内与沿消化道迁移来的神经节会合形成肠壁肌间神经丛。如果无肠壁内神经节细胞,则盆丛的副交感神经纤维必定在肌间大量增生,此即病变肠段重要的病理改变之一。如果盆丛发生病变,则肌间神经丛也不可能正常发育,两者相辅相成。近端结肠的副交感神经系来自迷走神经。在全结肠型病例中副交感神经纤维有时减少或缺如

2.遗传学因素 Valle(1924)首先发现先天性巨结肠有家族遗传性,此后关于先天性巨结肠的家族性发病报道逐渐增多。随着遗传学的深入研究,认识到先天性巨结肠是遗传与环境因素的联合致病作用,为多基因或多因素遗传病,也有人称之为性修饰多因素遗传病(sex-modified multifactorial inhertitance),遗传度为80%。分子遗传学用于先天性巨结肠的病因学研究后,目前已发现5个突变基因:RET基因、GDNF基因、EDN3基因、EDNRB基因和SOX10基因。

(1)RET原癌基因(proto-oncogene RET):Takahashi与Cooper(1987)年在重组DNA的实验中,首次发现RET原癌基因。RET基因定位于10q11.2区。Martucciello(1992)报道1例10号染色体长臂(10q)缺失的全结肠型先天性巨结肠女性病儿。现已确定,DNA全长约8万个核苷酸(80Kb),有21个外显子,至少有4个转录产物,且在不同的组织中含量不同。RET蛋白为1114个残基跨膜蛋白,有一个富含半胱氨酸的钙粘连素样细胞外区,一个跨膜区和一个催化酪氨酸激酶(TK)的细胞内区。TK受体(TKR)的基本功能是,将细胞外信息转变为可传入细胞内的化学信号。Tahira等(1988)研究小鼠组织中RET的mRNA表达情况:成鼠组织中未能查出RET的mRNA表达,而胚胎鼠的中枢及外周神经系统(包括肠内神经系统)却能查到。Pachnis等(1993)发现,当RET表达量减少一半时,神经节细胞就不能移行到肠壁内。说明RET对肠内神经系统的发育起重要作用。现已证实RET基因突变是引起先天性巨结肠的主要基因,50%家族性先天性巨结肠、7.3%~20%散发性先天性巨结肠,与RET、基因突变有关。

(2)胶质细胞源性神经营养因子(glia cells derived nurotrophic factor,GDNF):GDNF、基因定位于5p 12~13.1,为32~42kd的二聚体,有2个外显子,一为151bp,一为485bp GDNF基因突变可能引起先天性巨结肠,也可能使RET突变基因所致疾病的表型不同。但是,先天性巨结肠的GDNF基因突变率仅0.9%~5.5%。1996年确认GDNF是RET基因的配体。TKR将细胞外信息转变为化学信号的过程,包括RET/GDNF-a/GDNF复合体的形成、TK的激活和细胞内靶蛋白的磷酸化3个步骤。其中GDNF提供配体结合区,GDNF-a参与GDNF二聚体的形成,RET提供信号成分。将RET/GDNF称TK信号通路。

(3)内皮素3(EDN3)基因:EDN是日本学者1988年从猪的主动脉内皮细胞培养中分离、纯化的一种多肽,含21个氨基酸,具有强烈的收缩血管、促进细胞增殖和调解体内有关物质释放等生物活性。EDN家族有3个成员。即EDN1、EDN2和EDN3,为关系密切的异构体。内皮素由较大的前蛋白(含238个氨基酸)水解而成,并通过受体起收缩血管的作用。EDN受体(EDNR)有2个:EDNRA、EDNRB,都是G-蛋白偶联的七面螺旋体跨膜蛋白。

(4)内皮素受体B(endothelin B receptor,EDNRB)基因:EDNRB基因定位于13q22,有7个外显子。目前报道先天性巨结肠的该基因突变位点有12个,其中10个见于短段型巨结肠,散发性先天性巨结肠仅有7个。EDN为EDNRB的配体,将ED-NRB/EDN称为EDN信号通路。可能是EDNRB基因或EDN基因改变,引起G-蛋白的结构异常与功能丧失,导致内皮素信号通路破坏。

近年来证明,先天性巨结肠合并耳聋、色素异常(Sah-Waardenburg syndrome)的患者,与EDN3基因及性别相关转录因子Sox10(SRY-Box10)基因异常有关。人的Sox10基因定位于22q13,由于该基因与Y染色体上的性别决定基因(Sex-determiningRegion Y;SRY)有相似序列而命名。

Martucciello等(1998)总结第3次“先天性巨结肠及与神经嵴有关疾病”国际会议时指出,以上仅为理论方面研究,有关先天性巨结肠的遗传学问题仍需深入研究。

3.肠壁内微环境改变 近年发现细胞外基质蛋白、免疫因素、神经生长因子(nerve growth factor,NGF)及神经生长因子受体(nerve growth factor receptor,NGFR)等肠壁内微环境改变与先天性巨结肠发病有关。

细胞外基质蛋白是胚胎早期神经嵴源细胞移行通路中的重要物质,其中纤维连接蛋白和透明质酸,为神经嵴细胞向肠内移行提供通路;层连接蛋白和Ⅳ型胶原,促进肠内神经嵴细胞的轴突生长及神经元分化。因而推测:是胚胎早期细胞外基质蛋白的改变,导致神经嵴源细胞向肠内移行终止,引起先天性巨结肠;或者使神经节细胞发育异常,引起先天性巨结肠同源病(allied disorders)。近年来研究发现,先天性巨结肠病儿痉挛段肠管中,连接蛋白、粘连素及Ⅳ型胶原等含量均比正常肠管增多,因而有人认为细胞外基质蛋白是神经嵴细胞发育、移行的必要因子,但过量也会产生相反作用:影响神经嵴源细胞的存活和发育。

Kobayashi等(1995)发现,先天性巨结肠病儿的痉挛段和移行段中,均有主要组织相容性抗原Ⅱ(MHCⅡ)表达,而正常肠壁内却看不到MHCⅡ阳性神经元或神经纤维。这种异常表达,提示免疫因素可能参与先天性巨结肠的病因。

NGF是分子量为130~140kd糖蛋白,是中枢胆碱能神经元和来源于神经嵴的感觉神经元存活所必需的因子,也是胚胎期和生后早期交感神经元和脊根神经节细胞存活和成熟所必需的。NGF能促进神经元的轴突生长和数目增多,但它需要与细胞膜上受体(NGFR)结合而发挥作用。NGFR分为高亲和力受体和低亲和力受体。高亲和力受体为TrkA,它是与细胞信号传递有关的原癌基因Trk编码的蛋白产物之一;低亲和力受体是一种分子量为75kd的蛋白质,故称P75蛋白,即P75-NGFR。我们研究发现:先天性巨结肠的正常结肠黏膜固有层和黏膜肌层中,有大量的P75-NGFR阳性纤维,黏膜下和肌间神经丛中神经节细胞,表现为P75-NGFR强阳性;痉挛段肠管黏膜固有层和黏膜肌层中,P75-NGFR阳性纤维明显减少或缺如,黏膜下和肌间粗大神经纤维的神经束膜,表现为P75-NGFR强阳性,像一个红环包绕在异常的神经束周围。说明先天性巨结肠的痉挛段肠管有NGF及P75-NGFR发育缺陷,提示先天性巨结肠的病因可能与P75-NGFR异常有关。

Rabizadeh等研究发现P75-NGFR与细胞凋亡(apoptosis)或称程序性细胞死亡(programmed cell death)有关。P75-NGFR的结构与其他生长因子受体或激素受体分子没有相似性,却与肿瘤坏死因子受体(TNFR)、人类细胞表面抗原Fas(Apo-Ⅰ)、B细胞抗原CD-40有同源顺序,而这些因子均控制细胞死亡。在细胞培养过程中使细胞表达P-75NGFR,则细胞死亡明显增多,加入其单克隆抗体或NGF后,促细胞死亡作用被抑制,当P-75NGFR与NGF结合时,促进细胞生长作用增强。说明P-75NGFR促进细胞死亡。先天性巨结肠痉挛段中,神经纤维束膜上有大量P-75NGFR表达,是否与神经节细胞发育异常有关,尚需进一步研究。

4.其他因素 先天性巨结肠的病因,除与遗传及肠壁内微环境改变有关外,肯定还有其他因素参与。但与哪些因素有关,正是今后的研究内容。

王练英等(1996)检测先天性巨结肠病儿的巨细胞病毒(CMV),结果病儿尿中CMV分离率明显高于正常儿(P<0.05),痉挛段组织中CMV-DNA探针杂交阳性率100%,说明HD与CMV感染有关。致畸机制可能是孕妇感染CMV后产生毒血症。通过母体的淋巴细胞携带给胎儿;也可能是CMV经阴道、子宫逆行感染给胎儿,导致胎儿CMV毒血症:CMV造成胎儿的细胞分裂活动障碍(细胞溶解破坏、血管闭塞、染色体断裂等),致使胎儿发育延迟或异常。

以前认为,先天性巨结肠可能与肠壁缺血、乏氧及神经毒性物质等环境因素有关,目前仍需进一步探讨。先天性巨结肠根治术后症状复发与血运障碍有关的证据也不足。目前认为根治术后症状复发,主要与先天性巨结肠同源病或根治性手术时病变肠管切除不全、肛门内括约肌的病理作用有关。以前的实验性巨结肠动物模型,是采用阻断血运或用台氏(Tyrode)液加0.002%升汞,使肠管的神经节细胞和肠壁变性、坏死,几个月后该段肠管狭窄,近端肠管续发扩张、逐渐形成巨结肠改变。因不符合先天性巨结肠的病理及病理生理改变,近年已转向遗传及基因工程方法所致巨结肠动物模型研究。

由克卢兹锥虫(Cruzs trypanosoma)引起的查加斯病(Chagasdisease),是主要流行于中、南美洲的寄生虫病。这种锥虫侵入人体后,寄生在结肠的远端。急性期在肠壁内可找到锥虫;慢性期锥虫罕见,肠壁呈慢性过敏性炎症改变:平滑肌变性伴慢性肌炎病灶,小动脉坏死,神经丛变性,神经节细胞消失或数量减少,黏膜呈溃疡性结肠炎改变。病变肠管因肌肉和神经节细胞变性,续发性扩张变薄,形成后天性巨结肠。因巨结肠的远端(直肠)没有病变,故该病堪称真正的巨结肠症。

(二)发病机制

1.病理及神经免疫组化改变 先天性巨结肠症的受累肠段可以见到典型的改变,即明显的狭窄段和扩张段。狭窄段位于扩张段远端,一般位于直肠乙状结肠交界处以远,距肛门7~10cm以内。狭窄肠管细小,与扩大肠管直径相差悬殊,其表面结构无甚差异。在与扩大结肠连接部形成漏斗状的移行区(即扩张段远端移行区),此区原属狭窄段,由于近端肠管的蠕动,推挤肠内容物向前移动,长期的挤压促使狭窄段近端肠管扩大成漏斗形。扩张段多位于乙状结肠,严重者可波及横结肠。该肠管异常扩大,其直径较正常增大2~3倍,最大者可达10cm以上。肠壁肥厚、质地坚韧如皮革状。肠管表面失去红润光泽,略呈苍白。结肠带变宽而肌纹呈纵行条状被分裂。结肠袋消失,肠蠕动极少。肠腔内含有大量积粪,偶能触及粪石。切开肠壁见原有的环形肌、纵形肌失去正常比例(2.2∶1),甚至出现比例倒置。肠壁厚度为狭窄段2倍,肠黏膜水肿、光亮、充血而粗糙,触之易出血,有时可见有浅表性溃疡。先天性巨结肠症的主要病理改变位于扩张段远端的狭窄肠管。狭窄段肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissner丛)内神经节细胞缺如,其远段很难找到神经丛。神经纤维增粗,数目增多,排列呈波浪状。有时虽然找到个别的神经节细胞,形态亦不正常。狭窄段近端结肠壁内逐渐发现正常神经丛,神经节细胞也渐渐增多。黏膜腺体呈不同程度的病损,结肠固有膜增宽,并伴有淋巴细胞、嗜伊红细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润,有时可见浅表性溃疡。

HD是直肠或结肠某段肠神经系统(enteric nervous system,ENS)神经元的发育异常,根据我们的实验研究其突出的神经病理改变是肠狭窄段壁内神经丛,各种ENS神经元均缺失(无神经节细胞肠段)或显著缺少或发育异常(少神经节细胞肠段)。肠肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissener丛)的神经突触网络联系也发生相应的改变。同时,各类外源性神经的支配发生广泛的紊乱。①肠壁各层副交感胆碱能神经节前纤维异常增生、增粗、酶活性增强,固有膜内出现乙酰胆碱酶(acetylcholinesterase,AChE)阳性神经(代表胆碱能神经),具有特征性改变,且与临床症状(痉挛梗阻程度)相关,可作为诊断本症的重要依据。②壁内含去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)荧光的交感节后纤维也同样增多、增粗,其特征是缺失正常的肠壁神经丛周围的篮样丛神经突触网络结构。③肽能神经支配广泛的紊乱;壁内丛缺失任何肽能神经元;肠壁各层P物质(substance P,SP)、脑啡肽(enkephalin,ENK)诸纤维减少,肠肌丛部位(肌间隙或肌束间)和黏膜层则出现大量增粗的含血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide,VIP)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene releted peptide,CGRP)、生长抑素(somatostatin,SDM)和神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)诸纤维束或小神经干或纤维网,NPY支配过盛更明显。但黏膜下血管中后4种肽能神经明显减少或缺失。④含一氧化氮(nitric oxide,NO)神经成分在无神经节细胞结肠段的改变,与VIP相似。⑤含5-羟色胺(serotonin或5-hydroxytryptamine,5-TH)能神经元成分,在无神经节细胞的肠肌丛周的终末网及肌层内的神经纤维束网明显减少。本病狭窄段结肠内上述多种神经成分的改变,主要累及运动神经元,对黏膜的分泌和感觉的神经支配也有影响,可能是导致乙酰胆碱(acetyl-choline,ACh)、SP、ENK、CGRP和NPY(兴奋性神经递质,刺激肠肌收缩)与NA、VIP、SOM和NO(抑制性神经递质,抑制肠肌运动)参与调节结肠运动动力功能失控,成为本病无神经节细胞狭窄肠段痉挛收缩的神经化学病理生理诸多因素。

2.病理生理 结肠和内括约肌的运动机制非常复杂,传统的概念认为其神经支配为交感神经和副交感神经。前者使平滑肌抑制,即松弛作用;后者使平滑肌兴奋,即收缩作用。而在内括约肌两者作用相反。结肠壁内神经节被认为是副交感神经系统。近年来,通过临床病理、组织化学、电子显微镜检查、药物反应试验以及动物实验等手段,了解到结肠及内括约肌的神经支配共分3部分,已如前述。

先天性巨结肠症的病理改变是由于狭窄肠段无神经节细胞,冈本英三(1988)研究证实在病变肠段未找到神经与肌肉的连接点(缺如),并在神经递质受体定量测定时,发现无论是胆碱能受体或肾上腺能β受体的含量均较正常肠段明显减少,从而造成病变肠管及内括约肌痉挛狭窄和缺乏正常的蠕动功能,形成功能性肠梗阻。本应与神经节细胞建立突触联系的副交感神经节前纤维在无神经节细胞肠段大量增生变粗,交感神经节后纤维亦明显增多。大量释放乙酰胆碱被认为是引起肠段痉挛的主要原因之一,胆碱能神经节细胞缺乏后,阻断了正常的节段性运动和节律性推进蠕动。而来自骶部副交感神经又直接作用于肠壁肌细胞,因而使病变肠管产生持续性强直收缩。此外,也由于神经节细胞缺如,增生的交感神经中断原有的抑制通路,不能由β抑制受体去影响胆碱能神经,从而产生肠壁松弛,而是直接到达平滑肌的α兴奋受体产生痉挛。壁内的非胆碱能非肾上腺素能系统抑制神经元也缺乏,因而失去有效的松弛功能。由于直肠、内括约肌保持在持续性收缩状态,导致肠道的正常推进波受阻。最后形成粪便潴留、腹胀、大便不能排出。检查时可见结肠正常蠕动波不能下传。无神经节细胞肠管不但缺乏神经节细胞,特别是交感能神经的数目也为之减少,这种几乎完全处于无神经支配的状态(Cannon定律),导致肠管强直性挛缩。久之,近端正常肠段疲惫不堪,发生代偿性、继发性扩大肥厚,神经节细胞亦产生退化变性直至萎缩,以致减少或消失。

Swenson将气囊放入结肠,记录各段肠管的蠕动,发现正常儿肠管与病变肠段完全不同,前者当肠蠕动进入乙状结肠时收缩明显增加;而在无神经节细胞肠管,当肠蠕动传至乙状结肠时并无收缩波出现,这一现象当可解释患儿的便秘与梗阻症状。随着病儿年龄的增大,肠管愈加扩大,便秘进行性加重,而继发性病变肠段更趋延长,以致波及近端结肠或小肠。

这种长期慢性梗阻的结果必然导致患儿食欲不佳,营养吸收障碍,生长发育差,贫血、低蛋白血症等。肠内大量细菌繁殖造成菌群失调后,毒素吸收又将引起心、肝、肾功能受损,最后因抵抗力低下感染衰竭或肠炎穿孔而死亡。

症状

先天性巨结肠有哪些表现及如何诊断?

临床表现:

1、胎便排出延迟,顽固性便秘腹胀 患儿因病变肠管长度不同而有不同的临床表现。痉挛段越长,出现便秘症状越早越严重。多于生后48小时内无胎便排出或仅排出少量胎便,可于2~3日内出现低位部分甚至完全性肠梗阻症状,呕吐腹胀不排便。痉挛段不太长者,经直肠指检或温盐水灌肠后可排出大量胎粪及气体而症状缓解。痉挛段不太长者,梗阻症状多不易缓解,有时需急症手术治疗。肠梗阻症状缓解后仍有便秘和腹胀,须经常扩肛灌肠方能排便,严重者发展为不灌肠不排便,腹胀逐渐加重。

2、营养不良发育迟缓 长期腹胀便秘,可使患儿食欲下降,影响了营养的吸收。粪便淤积使结肠肥厚扩张,腹部可出现宽大肠型,有时可触及充满粪便的肠袢及粪石。

3、巨结肠伴发小肠结肠炎 是最常见和最严重的并发症,尤其是新生儿时期。其病因尚不明确,一般认为长期远前几天梗阻,近端结肠继发肥厚扩张,肠壁循环不良是基本原因,在此基础上一些患儿机体免疫功能异常或过敏性变态反应体质而产生了小肠结肠炎。也有人认为是细菌和病毒感染引起,但大便培养多无致病菌生长。结肠为主要受累部位,粘膜水肿、溃疡、局限性坏死,炎症侵犯肌层后可表现浆膜充血水肿增厚腹腔内有渗出,形成渗出性腹膜炎。患儿全身发问突然恶化,腹胀严重、呕吐有时腹泻,由于腹泻及扩大肠管内大量肠液积存,产生脱水酸中毒高烧、肪快、血压下降,若不及时治疗,可引起较高的死亡率。

1.症状及体征

(1)不排胎便或胎便排出延迟:新生儿HD24h未排出黑色胎便者占94%~98%,川中武司报道正常新生儿生后24h以内排胎便者占97.7%,过期产儿为100%,而24~48h以后排便者可能有器质性病变。由于病变肠管痉挛,胎粪无法通过狭窄区,以致大量潴留于乙状结肠形成腹胀。约有72%需经处理(塞肛、洗肠等)方能排便,经过治疗后有时患儿可以维持数天或1周排便功能,多数患儿又出现便秘。仅有少数病儿出生后胎便排出正常,1周或1个月后出现症状。

(2)腹胀:腹胀为早期症状之一,约占87%。新生儿期腹胀可突然出现,也可逐渐增加,主要视梗阻情况而定。至婴幼儿时期由于帮助排便的方法效果愈来愈差,以致不得不改用其他方法,久之又渐失效。便秘呈进行性加重,腹部逐渐膨隆。常伴有肠鸣音亢进,虽不用听诊器亦可闻及肠鸣,尤以夜晚清晰。病儿也可能出现腹泻,或腹泻、便秘交替。便秘严重者可以数天,甚至1~2周或更长时间不排便。患儿呈蛙形腹,伴有腹壁静脉怒张,有时可见到肠型及肠蠕动波。触诊时有时可触及粪石。至幼儿期腹围明显大于胸围,腹部长度亦大于胸部。腹胀如便秘一样呈进行性加重,大量肠内容、气体滞留于结肠。腹胀严重时膈肌上升,影响呼吸。患儿呈端坐呼吸,夜晚不能平卧。

(3)呕吐:新生儿HD呕吐者不多,但如不治疗,梗阻加重则呕吐可逐渐加重,甚至吐出胆汁或粪液。至婴幼儿期常合并低位肠梗阻症状,严重时有呕吐,其内容为奶汁、食物。最后由于肠梗阻和脱水需急诊治疗,经洗肠、输液及补充电解质后病情缓解。经过一段时间后上述症状又复出现。

(4)肠梗阻:Klein统计新生儿肠梗阻中,HD占第2位,第1位为坏死性肠炎。梗阻多为不完全性,有时可发展成为完全性,新生儿期梗阻情况不一定与无神经节细胞肠段的长短成正比,Martin均曾见到全结肠型无神经节细胞症1岁之前仍可排便之病例。除少数合并小肠结肠炎病儿外,多数患儿经过治疗可以缓解一段时间。无神经节细胞肠管持续性痉挛狭窄,使病儿长期处于不完全性低位梗阻状态,随着便秘症状的加重和排便措施的失效,病情可转化为完全性肠梗阻,而须立即行肠造瘘术以缓解症状。个别患者平时虽能排出少量稀便气体,但肠腔内已有巨大粪石梗阻。

(5)肛门指检:直肠肛管指诊对于诊断新生儿巨结肠症至关紧要。它不但可以查出有无直肠肛门畸形,同时可了解内括约肌的紧张度、壶腹部空虚以及狭窄的部位和长度。当拔出手指后,由于手指的扩张及刺激,常有大量粪便、气体排出呈“爆炸样”,腹胀立即好转。如有上述情况应首先考虑巨结肠的可能。婴幼儿时期肛检有时可触及粪块,拔出手指时或有气体及稀臭粪便排出。

(6)一般情况:新生儿由于反复出现低位性肠梗阻,患儿食欲不振,营养不良、贫血、抵抗力差,常发生呼吸道及肠道感染,如肠炎、肺炎、败血症、肠穿孔而死亡。至幼儿期,除上述症状外,患儿长期处于低蛋白血症,生长发育均差,加之肠内大量细菌繁殖毒素吸收,心、肝、肾功能均可出现损害.严重时患儿全身水肿,以下肢、阴囊更为显著。

2.临床分型 先天性巨结肠症的分型相当混乱,有人以解剖为依据,有人以临床为准绳,也有人按治疗方法的不同而分类。甚至名词相同而病变范围各异,如“短段型”的定义,有的作者以病变局限于直肠远端为准,而另一些作者则认为病变累及直肠近端,直肠、乙状结肠交界处亦属短段。有鉴如此,我们参照病变范围,结合治疗方法的选择,临床及疗效的预测暂作如下分型。

(1)超短段型:病变局限于直肠远端,临床表现为内括约肌失弛缓状态,新生儿期狭窄段在耻尾线以下。

(2)短段型:病变位于直肠近、中段,相当于第2骶椎以下,距肛门距离不超过6cm。

(3)常见型:无神经节细胞区自肛门开始向上延至第1骶椎以上,距肛门约9cm,病变位于直肠近端或直肠乙状结肠交界处,甚至达乙状结肠远端。

(4)长段型:病变延至乙状结肠或降结肠。

(5)全结肠型:病变波及全部结肠及回肠,距回盲瓣30cm以内。

(6)全肠型:病变波及全部结肠及回肠,距回盲瓣30cm以上,甚至累及十二指肠。

上述分型方法有利于治疗方法的选择,并对手术效果的预测和预后均有帮助。以上各型中常见型占75%左右,其次是短段型。全结肠型占3%~5%,亦有报道高达10%。

3.合并畸形 先天性巨结肠症合并其他畸形者为5%~19%,国内王氏报道为18.9%。亦有报道高达30%左右,其主要畸形有脑积水、先天愚型、甲状腺功能低下、肠旋转不良、内疝、直肠肛门闭锁、隐睾、唇裂、肺动脉狭窄、马蹄足、肾盂积水等。在诸多畸形中,中枢神经畸形发生率最高,其次是心血管系统、泌尿系统和胃肠道。尤其是先天愚型占2%~3.4%,至于中枢神经系统畸形多见的原因,可能由于神经细胞对有害环境的耐受力均低,并同时被相同因素损害所致。

诊断先天性巨结肠,主要根据临床表现,确诊则需要X线钡剂灌肠、直肠肛管测压、直肠活检、组织化学等客观检查方法。

新生儿巨结肠的症状需要与胎粪性便秘、肠闭锁或狭窄、肛门直肠畸形等病鉴别。用小指肛诊后,巨结肠病儿能大量排出胎便及气体,随之症状缓解。因此,对新生儿肠梗阻,常规做肛诊检查,不仅有助于诊断和治疗新生儿巨结肠,而且可避免或减少错误诊治。

6个月以上病儿,有慢性便秘等症状、又有新生儿巨结肠史,诊断先天性巨结肠较容易,否则须除外肛门直肠畸形等病所致续发性巨结肠,以及克汀病、饮食性便秘、特发性巨结肠等症。肛诊时,短段型先天性巨结肠的肛门紧缩,直肠明显扩张积便或积气;普通型先天性巨结肠的直肠壶腹消失,处于紧缩(不是狭窄)状态,但这种状态并不恒定,直肠可因积存粪便而被动扩张。故不能根据肛诊检查结果确诊先天性巨结肠及其分型。另外,肛诊时还要注意先天性巨结肠病儿粪便的气味、性状等特点。

再次强调,对先天性巨结肠病儿必须做肛诊检查,一是有助于诊断,二是有利于鉴别。

检查

先天性巨结肠应该做哪些检查?



  1.直肠肌层活检 Swenson(1955)最先采用该法,准确率为98%。从直肠壁取肌层活检,证实肌间神经节细胞缺如诊断先天性巨结肠,理论上是最可靠的方法,但因存在一些缺点,故目前并非必要:①Smith(1968)经组织学检查发现,生后神经节细胞有一发育和成熟过程,直肠肌间丛尤其明显,黏膜下丛又落后几周,如不注意,可把正常儿诊断为先天性巨结肠或同源病。②正常直肠在齿状线上方有一低神经节细胞区,在该区内取材可把正常儿诊断为先天性巨结肠或同源病。故强调取材高度在齿状线上方至少新生儿2cm,1岁以内2.5cm,1~3岁3cm,4岁以上3.5cm,如此,短段型巨结肠病儿又易漏诊。③小儿肌层活检有肠穿孔、出血、感染等并发症,术后瘢痕可影响根治性手术。新生儿因肛管狭小、直肠壁薄、操作不便等,更易发生并发症。

  另外,肌层活检是诊断先天性巨结肠同源病的主要根据。

  2.直肠黏膜活检 直肠黏膜活检仅吸取一小块黏膜。经不断改进,该法简单、安全可靠,可不需麻醉,不必住院。检查方法有组织学、组织化学及免疫组织化学。组织学检查主要用 HE染色判断神经丛中神经节细胞的有或无。该法简单,但不准确;乙酰胆碱酯酶等组织化学检查方法,需要新鲜组织标本和冷冻切片机等技术条件,新生儿期因乙酰胆碱酯酶活性较低,易出现假阴性结果;免疫组织化学方法准确性高,但因试剂昂贵,目前尚不适于做常规诊断方法。王怡平等(1991)采用神经元特异性稀醇化酶(NSE)免疫组化法,检查32例怀疑先天性巨结肠病儿,无一例误诊;徐本源等(1995)用NSE和S-100蛋白,诊断先天性巨结肠,准确率达 100%。NSE为神经节细胞内酶之一,是神经节细胞的标志,NSE抗体与神经节细胞及神经纤维内NSE结合,使神经组织清晰可见。发育未成熟的神经节细胞也容易辨认,并容易与炎性细胞、淋巴细胞、施万细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞等区别;S-100蛋白是一种神经系统周围成分的标记物。应用NSE和S- 100蛋白两种组化方法,异途同归、互为佐证,尤其是对新生儿期先天性巨结肠,有重要诊断价值。我们(1998)应用免疫组化技术,检测30例先天性巨结肠的无神经节细胞段和正常段肠管中P75NGFR的分布情况,认为该法操作简单、结果准确,可用于诊断先天性巨结肠。目前,同济医科大学、上海第二医科大学及中国医科大学都开展了组织化学及免疫组化检查。

  1.X线钡剂灌肠 X线下钡剂灌肠是判定病变范围和选择术式的重要依据。钡剂灌肠目的是显示痉挛段及其上方的扩张段,因此确认扩张段即可,不要过多灌入钡剂继续向上检查,以免加重病儿腹胀及其危险。

  痉挛段范围在降结肠以下者,侧位显示最清,故一般仅摄带肛门标记的侧位X线片,但痉挛段达乙状结肠时从正位观察才能全面。X线钡剂灌肠的诊断率,目前仍徘徊在90%左右,其原因主要有3个:①新生儿巨结肠确诊困难,一般认为新生儿巨结肠的形态学改变,生后2周才形成,有的需要3~4周甚至几个月。尽管开展了灌肠后24~48h,动态观察钡剂贮留或排泄的功能性改变,但梗阻症状很重时,钡剂灌肠后必须洗肠或手术,不允许延迟观察;并发肠炎时,难于保留钡剂达24h以上。②对短段型先天性巨结肠,尤其是超短段型先天性巨结肠,难与特发性巨结肠鉴别。③对特殊型先天性巨结肠易于漏诊或误诊。

  2.直肠肛管测压 是诊断先天性巨结肠的有效方法,具有经济、简便、快速而安全,以及无损伤性,可反复检测等优点。关于测压诊断先天性巨结肠的准确率,文献报道不一 (76%~100%)。研究证明,正常儿直肠内气囊注入2~3ml气体后,1~3s内肛管压力迅速下降(称正常反射),而先天性巨结肠病儿,向直肠内气囊注入很多气体,肛管压力都不变(称阴性反射),即无直肠肛管反射或无正常反射,有的先天性巨结肠病儿,肛管压力不但不下降,反而上升(称异常反 射)(图3)。阴性反射和异常反射统称为病理反射,经检测156例慢性便秘病儿,直肠肛管测压的准确率为93.33%,其中误诊率为2.88%(104例病理反射者,3例除外先天性巨结肠:2例为新生儿,6个月后复查正常;另1例为胎粪性腹膜炎),漏诊率为7.69%(52例有正常反射者,4例为先天性巨结肠病儿)。为提高测压诊断的准确性,必须注意检测方法和判断标准。

  直肠肛管测压诊断新生儿巨结肠应当慎重。有作者动态检测50例正常新生儿,仅13例于生后第1天出现正常反射,48例(96%)在生后1周内出现正常反射,另2例因出院未能连续检测,分别在生后100天和8个月测检时出现正常反射。理论上应该说,新生儿生后自动排便,标志有直肠肛管反射,但经测压观察,我们认为这种刚刚形成或建立的反射,并未成熟也不稳定,故测检中不易显示或捕捉。

  目前一致认为,诊断和鉴别超短段先天性巨结肠与特发性巨结肠的最可靠方法,是直肠肛管测压检查。





鉴别

先天性巨结肠容易与哪些疾病混淆?

先天性巨结肠病儿,在新生儿期因出现急性肠梗阻症,开腹探查屡见不鲜;在年长儿期,误将粪石当肿瘤开腹也时有发生;也常因症状不典型而延误诊断和治疗。误诊、误治原因,主要是病史不清,查体不细,其次才是缺乏对先天性巨结肠的了解和认识。先天性巨结肠须与下列病症相鉴别。

1.新生儿期

(1)先天性肛门直肠畸形:该症为最常见的低位肠梗阻原因。肛门闭锁或仅有瘘孔时,经仔细望诊就可辨认这类异常肛门,但肛门正常的直肠狭窄或闭锁,还需经肛诊及X线检查证实。

(2)先天性肠闭锁或狭窄:低位的肠闭锁或狭窄也为低位肠梗阻表现,肛诊后没有胎便或仅有少量灰白色胶冻样便(肠狭窄可有少量胎便)。X线钡剂灌肠显示病变远端结肠异常细小(胎儿型结肠),钡剂不能通过病变部位(闭锁)或者很难通过(狭窄)病变部位。

(3)功能性肠梗阻:功能性肠梗阻常见于早产儿,Nixon等(1968)对这类病儿经直肠肛管测压检查,证明缺乏正常反射,认为与肌间神经节细胞不成熟有关。其他疾病也可引起新生儿功能性肠梗阻,诸如呼吸困难、感染中毒、脑组织损伤等。

(4)坏死性小肠结肠炎:新生儿的坏死性小肠结肠炎,多与生后窒息、乏氧、休克等原因有关。除没有生后便秘史外,临床症状常不易与新生儿巨结肠肠炎鉴别。

(5)胎粪性腹膜炎:胎粪性腹膜炎与胎儿期肠穿孔有关。出生前穿孔未闭合者,生后因肠内容物进入腹腔而发生穿孔性腹膜炎;出生前穿孔已愈合者,无菌的胎便进入腹腔后,引起胎粪性腹膜炎,致小肠广泛粘连及胎便钙化,可发生粘连性肠梗阻。

(6)单纯性胎粪便秘:单纯性胎粪便秘也称胎粪塞综合征,主要因胎便黏稠,致一过性胎便排出障碍,致肠梗阻。这类病儿均为足月新生儿,生后24~48h仍不能自动排泄,出现低位肠梗阻症状。该症经肛诊或洗肠等方法排便后,症状缓解且不再复发。

(7)胎粪性肠梗阻:胎粪性肠梗阻在我国很少见。该病与胰腺的纤维囊性病有关,是西方国家新生儿低位肠梗阻的常见原因之一,发病率约1/2000。该症中10%~15%病儿因胎便过度黏稠,堵塞回肠远端而发病。

(8)新生儿腹膜炎:也分原发性腹膜炎和续发性腹膜炎。新生儿原发性腹膜炎少见,多为脐源性感染,有的为血源性,与败血症有关。续发性腹膜炎见于新生儿巨结肠穿孔、胃穿、胆道穿孔及阑尾炎等。

2.乳幼儿和儿童期

(1)续发性巨结肠:也称器质性巨结肠。巨结肠续发于器质性病变或机械性不全梗阻,与长期排便不畅或受阻有关。常见于先天性肛门直肠狭窄、直肠外肿物压迫、肛门直肠畸形术后或外伤后形成的肛门瘢痕狭窄。经肛门检查可以确诊。

(2)特发性巨结肠:该症与排便训练不当有关,特点是无新生儿期便秘史,2~3岁时发病或出现明显症状;慢性便秘常伴肛门污便,便前常有腹痛;肛诊感觉除直肠扩张积便外,括约肌处于紧张状况。直肠肛管测压有正常反射,是诊断该病和除外先天性巨结肠的最可靠方法。

(3)先天性巨结肠同源病。

(4)先天性乙状结肠过长:因乙状结肠过长而大量贮存粪便致慢性便秘,常伴乙状结肠扩张。

(5)退化性平滑肌病:其症状为便秘,慢性进行性腹胀和肠梗阻。除结肠扩张外亦有小肠扩张甚至胃、食管扩张。直肠肛门测压可见有正常反射。病检肠管变薄,肌细胞退化坏死和肌纤维再生,并可见炎性病灶,神经节细胞和神经丛移位。

(6)其他原因便秘:如①饮食性便秘:乳幼儿可因母乳不足,代乳品过于浓稠或稀少,或未及时添加辅食;年长儿则为食物过少或过精,较少进食富含纤维素的蔬菜和水果所致。②神经性便秘:为中枢神经系统发育缺陷所致,例如大脑发育不全、小头畸形、脑瘫及脊髓拴系症等。③内分泌性便秘:甲状腺低功时,因胃肠道蠕动减弱,在新生儿期就可出现腹胀、便秘,并进行性加重。病儿特征为智力障碍、面部臃肿、鼻梁宽平、全身肌肉张力低下。基础代谢率和血清蛋白结合碘降低可以确诊。甲状腺功能亢进、嗜铬细胞瘤也可有慢性便秘及结肠扩张。④维生素缺乏:维生素B1缺乏能破坏肠壁中神经节细胞,引起便秘。⑤药物性便秘:小儿因病长期或大量服用下列药物可引起慢性便秘:盐酸哌醋甲酯(中枢兴奋药)、二苯乙内酰脲(苯妥英)、盐酸丙米嗪(抗抑郁药)、抗酸剂及含Codein的药物。

并发症

先天性巨结肠可以并发哪些疾病?

小肠结肠炎及肠穿孔是先天性巨结肠的常见并发症,亦是引起死亡最多见的原因。有文献统计有20%~50%的病儿并发小肠结肠炎,其病死率约30%。肠炎可以发生在各种年龄,但以3个月以内婴儿发病率最高。90%的肠炎病例发生于2岁以内,以后逐渐减少。即使在根治术后或结肠造瘘术后亦偶有出现结肠炎者。Shono报道术后发生肠炎者占61%而多见于Boley手术后。Soaue报道Sweorson术后肠炎占11.6%。Ikeda报道术后肠炎占33.7%,Soalce术后为19.5%,Boley术后12.1%。因此术后预防治疗肠炎成为重要课题。有作者统计先行造瘘术而后发生肠炎者,病死率可以降低。引起肠炎的原因和机制至今尚不十分明了,近10年来对其疗效也无显著改进。许多学者提出小肠结肠炎可能有以下几个原因:

1.肠梗阻 Swenson最早提出肠炎是由于梗阻所致。无神经节细胞肠管痉挛狭窄,缺乏蠕动功能,因而促使肠炎发生。所以国外均主张HD一经诊断立即造瘘,但这一理论不能解释造瘘术后梗阻已经解除仍有肠炎发生。

2.细菌毒素 巨结肠病人大便潴留,细菌大量繁殖,菌群失调。1986年Thorns等用梭状芽孢杆菌抗血清法,检查13例合并肠炎患儿,其中54%有细菌毒素存在。而非巨结肠排稀便者12例,仅1例毒素阳性。并且在此13例患儿粪便中分离出梭状芽孢杆菌10例占77%,这些结果均说明梭状芽孢杆菌与肠炎产生有密切关系。由于细菌毒素的侵袭肠壁血管,使血管通透性增加,大量液体渗出流入肠腔,造成水泻、腹胀。毒素吸收后出现高热(39~40℃),病儿进而产生败血症、休克衰竭、DIC、肠穿孔等而死亡。

3.过敏反应 HD小肠结肠炎,无论手术与否均可发生。常常病情凶猛、发展迅速。有的患儿即使一直住在医院进行细心的洗肠补液,甚至术后亦可突然发病而死亡。所以有学者指出,这些患儿是由于肠黏膜对某些细菌抗原有超敏反应,加之细菌侵入而发生败血症死亡。

4.局部免疫功能低下 肠黏膜屏障由3层保护层组成:①细胞前保护层:主要由杯状细胞分泌黏液所形成的一道物理屏障及正常菌丛形成的微生物屏障和分泌型lgA形成的保护膜;②肠细胞保护层:由肠细胞及多糖蛋白复合物构成;③细胞后保护层:由细胞下结缔组织、毛细血管和淋巴管共同构成。近年来有人提出小肠结肠炎系局部免疫损害所致。金子十郎研究证实巨结肠严重肠炎时,结肠局部产生IgA细胞数目和分泌量均明显减少和降低。肠壁的IgA系统也有下降趋势。免疫球蛋白IgA在肠道中起着一种天然的保护膜作用,双体IgA才能结合补体,固着于革兰阴性杆菌后,被IgA所活化的补体系统使溶菌酶能消化细菌包壁上的黏多糖。单体IgA亦能通过淋巴管从固有层进入血流,在肠道感染时可以使血清中的IgA增高。巨结肠发生肠炎时破坏了正常的免疫反应,因而导致肠炎反复发作。这些患儿抵抗力低下也容易发生上呼吸道感染。有人在研究PL鼠肠炎时亦发现患鼠局部免疫球蛋白产生细胞明显低于对照组,同时发现中性黏蛋白及磷黏蛋白耗尽而且杯状细胞有丝分裂活动很低。病鼠缺乏磷酸盐可能导致对细菌的敏感性。Teitelbaum亦报道患鼠在发病时局部免疫球蛋白Ig和白蛋白均明显下降,上述研究结果均可提示肠炎的发生与局部免疫有关,然而这些局部免疫的缺陷是原发而导致肠炎的发生,抑或继发于肠炎尚有待进一步证明。

肠炎发生时进行结肠镜检查,可以见到黏膜水肿、充血以及局限性黏膜破坏和小型溃疡。轻擦也容易出血。病变加重时向肌层发展,出现肠壁全层水肿、充血、增厚,在巨大病灶的浆膜层可见有黄色纤维膜覆盖。如病变进一步发展即可发生肠穿孔,并导致弥漫性腹膜炎。其病理检查可见隐窝脓肿、变性、绒毛炎性细胞浸润以及淋巴滤泡增生。1994年Kobayashi用单抗检测细胞内黏分子(ICAM-1),以了解其在HD合并肠炎中的作用,结果发现肠炎时黏膜下血管上皮均可见到明显着色,而对照组则很少见到。ICAM-1能诱导炎症时许多组织的白细胞浸润,且诱导各种细胞出现炎性激素,如干扰素、白细胞介素-1及肿瘤坏死因子,它在白细胞的黏着及调节血管外白细胞起着重要作用,因此即使在肠炎发作间隙或未出现前,如果ICAM-1显色表明有肠炎发生的危险。

有严重肠炎时,患儿有频繁呕吐、水样腹泻、高热和病情突然恶化。腹部异常膨胀并呈现脱水症状。进而发生呼吸困难、衰竭、全身反应极差。少数病儿虽未出现腹泻,当进行肛门指检或插入肛管时迅即见有大量奇臭粪水及气体溢出。腹胀可随之消减,但不久又行加重。小肠结肠炎往往病情凶险,治疗若不及时或不适当可导致死亡。

由于肠炎时肠腔扩张,肠壁变薄缺血,肠黏膜在细菌和毒素的作用下产生溃疡、出血甚至穿孔形成腹膜炎,肠炎并发肠穿孔病死率更高,尤其是新生儿,可高达70%~80%。

5.水中毒 水中毒多见于乳幼儿。此外,新生儿期用大量低渗盐水洗肠,输液过量或过快;年长儿先天性巨结肠,伴有慢性营养不良、低蛋白血症,常有细胞性或间质性水肿,在洗肠或输液不当时,也容易发生水中毒。急性水中毒主要累及脑、心、肺。脑水肿症状为恶心、呕吐、昏迷或抽搐;也可出现心力衰竭或肺水肿。为预防水中毒,要严格控制输液量;洗肠时用等渗盐水,不能用肥皂水等低渗液体;要用虹吸法,不得用灌肠法洗肠。

预防

先天性巨结肠应该如何预防?

先天性巨结肠的诊断和治疗近年来有了很大进步,患儿若能得到早期诊断早期手术治疗,术后近期远期效果较满意。但高,有些患儿术后大便次数多或失禁,则需较长时间进行排便训练。

治疗

先天性巨结肠治疗前的注意事项

痉挛肠段短、便秘症状轻者,可先采用综合性非手术疗法,包括定时用等渗盐水洗肠(灌洗出入量要求相等,忌用高渗、低渗盐水或肥皂水),扩肛、甘油栓、缓泻药,并可用针炙或中药治疗,避免粪便在结肠内淤积。若以上方法治疗无效,虽为短段巨结肠亦应手术治疗。

凡痉挛肠段长,便秘严重者必须进行根治手术,目前采用最多的手术为①拖出型直肠乙状结肠切除术(Swenson´s术);②结肠切除直肠后结肠拖出术(Duhamel´s手术);③直肠粘膜剥离结肠于直肠肌鞘仙拖出切除术(Soave´s手术)。如患儿发生急性小肠结肠炎、危像或营养发育障碍,不能耐受一次根治手术者,应行静脉补液输血,改善一般情况后再行根治手术,如肠炎不能控制、腹胀呕吐不止,应及时作肠造瘘,以后再行根治术。

(一)治疗

尽可能切除病变肠管是最好的治疗方法。非手术治疗及肠造瘘术,是因病儿年龄或技术条件限制,为维持排便及生长发育而采取的治疗措施。

先天性巨结肠的治疗方法和手术时间尚无统一意见,一般应根据病变的范围、症状的程度、全身的营养状态以及外科医师对所选术式熟练程度的掌握等情况选择具体的治疗方法。

1.保守治疗 此方法的目的是用各种方法达到每天或隔天排便1次,解除低位肠梗阻症状。但是,由于先天性巨结肠患儿的症状顽固,使用单一方法不久后就会失效,往往需要多种方法交替或联合使用。即使如此,有时也很难维持正常排便。

(1)口服润滑剂或缓泻剂:如石蜡油、酚酞(果导片)、番泻叶、大黄等。

(2)塞肛:用开塞露或甘油栓塞肛,每天或隔天1次。

(3)灌肠:0.9%盐水灌肠是有效的治疗方法。灌肠时必须注意盐水用量及排出情况,如盐水灌入后不能排出,需注入甘油、50%硫酸镁液,待大便软化后再次灌洗,应注意小肠炎的发生,如有腹胀、发热、水泻等症状时应及时住院。

(4)中西医结合非手术治疗:自1972年起同济医科大学同济医院对近200例短段型巨结肠应用了中西医结合治疗,取得了良好的效果。

①耳针:肾、交感、皮质下等穴位。

②穴位注射:肾俞及大肠俞穴注射人参、ATP、新斯的明,1次/d,交替注射。

③扩张直肠肛管:每天扩张直肠肛管1次,金属扩张或支架扩张狭窄段,每次半小时。

④中药内服:腹部高度膨胀、便秘、粪便滞积时用行气通下法,应用郁李仁、胡麻仁、厚朴、枳壳等;大便不畅,粪稀而奇臭者以补气助阳,行气导滞法治之,用党参、黄芪、巴戟天、九香虫、枳实、厚朴等;气血俱虚、津血枯燥而大便不通者,以益气养血润燥为主,佐以行气化瘀,用党参、当归、生地等。

2.手术治疗

(1)结肠造瘘术:国外学者多主张确诊后立即造瘘,国内除病情危重且高度肠梗阻,一般状况恶劣,为抢救生命时,很少做肠造瘘术。但近来有观点认为,对于梗阻时间久,扩张肠段已波及至升结肠及回盲部的患儿,主张先行造瘘术,使部分扩张的结肠能基本恢复正常,从而减少了结肠的切除范围,避免患儿术后的营养不良及发育阻碍等多方面问题。其造瘘部位一般多主张在乙状结肠神经节细胞正常肠段,因该段造瘘可以保留最大的结肠吸收范围,而且第2次根治手术时,关瘘与根治术可一次完成。如长段型不能行乙状结肠造瘘,而行横结肠造瘘时,其部位应在结肠肝曲部位,这样可以避免损伤脾曲,不致影响根治手术拖出结肠的长度。无论在何处造瘘,其瘘口必须有正常的神经节细胞,否则术后仍不能排便,症状也不能缓解。

(2)巨结肠根治手术:在诊断明确后,充分做好术前准备,排空肠腔内潴留的大便,1~2次/d。盐水灌肠同时口服缓泻药物,改善患儿全身营养状况,常规肠道准备。争取早日施行根治性手术。在新生儿期亦可进行,一般在婴儿2个月后体重4kg以上时施行手术较为安全。手术目的是要达到既要排便通畅而又不致大便失禁,应以齿状线以上0.5~1.5cm开始切除狭窄段肠管和近端有明显肥厚且扩张的结肠,再将近端肠拖出与肛管吻合,其基本手术方法有4种。

①结肠切除、直肠后结肠拖出术(Duhamel):操作较简单。钝行游离有扩张的结肠和直肠后壁周围组织,在耻骨平面切断直肠,远端肠管双层闭合。切除扩张的结肠,近端结肠经过骶前间隙拖到会阴部,在拖出的结肠前壁与原直肠后壁间用特制的环形钳钳夹,钳夹的肠壁坏死脱落后两个肠腔相通。本法的缺点是术后有盲袋形成,造成继发性便秘的大便溢出性失禁。近年来,国内有多种改良术式避免盲袋的产生,减少并发症,提高疗效。

②直肠黏膜切除、结肠经直肠肌鞘内拖出术(Soave):本法亦可用于家族性多发性结肠息肉病,不需要解剖盆腔,不会损伤骶丛神经,无肛门或膀胱失禁之虞。但直肠肌套管易萎缩,肌套内有时感染。术后容易发生狭窄和小肠结肠炎,内括约肌正常松弛少。

③拖出型直肠、乙状结肠切除术(Swenson):广泛分离盆腔及远端结肠,切除扩张、肥厚的结肠,直肠从肛管内翻出,结肠再由翻转的直肠内套出,在会阴进行结肠与肛管的斜行吻合。此术操作范围大,容易损伤支配膀胱、直肠的神经。在腹腔内切除结肠,腹腔感染可能性较大,早期并发吻合口漏较多,适合于较大儿童。

④经腹直肠、结肠切除术(Rehbein):切除有病变的肠管,结肠与直肠吻合在耻骨平面下1~2cm处进行,根据病儿的年龄保留肛管及直肠远端3~7cm。本术未切除肛管及直肠末端的无神经节细胞段,术后便秘较多,内括约肌持续痉挛,缺乏直肠、肛管松弛反射。术后应进行长期的扩张,必要时应切断肛门内括约肌。根据国外随访术后腹泻、失禁及便秘均比Soave术明显减少。术后晚期并发症较多,包括便秘、腹泻、污粪、失禁、小肠结肠炎及肠梗阻。便秘的原因为无神经节细胞肠段切除不彻底,保留括约肌失弛缓症,吻合口狭窄。

近年来,国内大都采用Duhamel的改良术式,其改良术方法有:①北京儿童医院用环钳吻合术代替缝合法。②中山医科大学第一附属医院应用直肠结肠切除、斜端吻合术等都获得良好效果。它减少直肠周围的损伤,保留排便控制功能。③结肠直肠“Z”形吻合术,结肠与直肠直接吻合,两者间无隔膜,肠腔大,不存在盲袋与闸门,吻合后的肠腔通畅无阻。④同济医科大学附属同济医院“心形”吻合治疗先天性巨结肠症。手术操作在盆腔外进行吻合,有效避免了盆腔内污染,且仍保持吻合前高后低,已取得理想的疗效。中南大学湘雅第二医院小儿外科采用改良的Dtahamel lkeda术式治疗先天性巨结肠症124例以及“心形”吻合术治疗先天性巨结肠症20余例。通过初步比较,其疗效无明显差异,手术的效果与手术者熟练程度,操作细致和术前准备有密切关系。近来,国内外已应用吻合器及腹腔镜治疗先天性巨结肠症,均已有可喜的成绩。笔者近年来也开展了吻合器施行新生儿先天性巨结肠症的救治术,取得良好的效果。为根治先天性巨结肠症又开辟了一新的途径。

全结肠型的先天性巨结肠症在切除全部结肠后,常有稀便和夜间失禁,术后死亡率高达20%左右。多用Martin术,切除脾曲以前的结肠,将降结肠以下与小肠进行长距离的侧侧吻合术,拖下的小肠与直肠肛管间可按Duhamel钳夹法处理。保留的结肠仍有吸收水分的功能,肠蠕动在侧侧吻合的小肠结肠间缓慢进行。

3.术后并发症的预防及处理

(1)伤口感染:伤口感染约占7.4%~17.6%,引起感染的主要原因是腹腔内切除巨大肠管、盆腔缝合时粪便泄漏,导致盆腔、腹腔、伤口污染所致。除此之外,某些长期便秘病儿肠内容物大量贮积,形成巨大粪石,术前无法清除,术时掏出粪块以致严重污染腹腔。其预防方法是术前必须经过10~14天结肠回流灌洗,完全清除积粪,并将每天吃下食物灌洗干净。术前除口服抗生素外,并附加药物保留灌肠,术时最好避免在腹腔内切断、缝合肠管。对于已形成粪石术前难以经直肠粉碎流出者,术时应注意保护伤口,粪石两端肠管钳夹,将粪块与肠管整个切除,以免掏粪时之污染。如病情不允许可在清除粪块后先做肠造瘘,待数月后再行根治术。Skaba报道有6.4%因伤口感染合并裂开、肠管脱出,必须再次手术回纳肠管并减张缝合。巨结肠术后肠脱出者,除腹胀及小儿哭闹时腹压突然增加冲击腹壁,以致缝合线撕裂外,主要原因是伤口感染所致。

(2)尿潴留:尿潴留多数可在3~5天内恢复,少数持续时间较长。Swenson手术因盆腔广泛分离,易损伤盆丛神经,造成术后膀胱收缩无力尿潴留。文献有报道成年后影响阴茎勃起、射精不良之病例。笔者医院早期曾遇1例术后尿潴留,1月后仍须腹部加压帮助排尿,直至数年后恢复正常。预防这一并发症的方法主要是减少盆腔损伤,尤其是新生儿应贴近肠壁分离,减少拉钩向两侧挤压牵拉,以致拉钩在盆壁上压榨神经分支造成损伤,一旦发生尿潴留,应放一留置导尿管,定时钳夹开放,辅以针灸、理疗等措施,多可顺利恢复。

(3)吻合口漏:吻合口漏发生率为3.4%~13.3%,是根治术早期最严重的并发症,往往造成盆腔脓肿,腹膜炎,甚至危及生命。其原因较多:

①结肠末端血供不良:术后缺血坏死吻合口裂开,因此在决定下拖肠管前必须确认末端肠管血供良好。下拖过程中系膜不可旋转扭曲或牵拉过紧,以致损伤血管。吻合时一旦发现肠管血供不良,必须切除该肠管,直至血供良好处方可吻合。

②盆腔感染:凡是在盆腔内吻合的术式如Rehbein、Ikeda、Kasai等均易发生盆腔感染,吻合口浸泡于脓腔之中造成吻合口漏。

③钳夹过高:钳夹顶端应距盲端缝合线大于0.5cm,,Duhamel手术及其各种改良钳夹术均需在耻骨联合水平切断直肠,封闭残端。结肠通过直肠后拖出肛门缝合,结肠前壁与直肠后壁钳夹,夹间肠壁坏死,使两肠管贯通成一肠腔。若钳夹时钳子顶端距封闭之盲端过近,以致缝合处缺血坏死,肠内容物漏人腹腔。原始Duhamel术钳夹时用鼠齿钳,顶端尖齿咬穿肠壁致使穿孔感染。当今多数术者已改用特制环钳。

④钳夹后肠壁张力过大,粘连处撕裂,为了消除原始Duhamel术式的盲袋与闸门,许多术者改用结肠直肠前壁直接钳夹,因而肠管牵拉过紧,张力过大,以致坏死后粘连处裂开。因此除肠管不可牵拉过紧外,应在盆腔内检查环钳,并且在环钳顶部将结肠直肠缝合数针,以减轻张力,有利于愈合。

⑤吻合口肠壁间夹杂脂肪垂及大量疏松结缔组织,以致愈合不良吻合口裂开,这是非常多见的原因之一。在腹腔游离结肠时,可见预定吻合肠段常附有大量脂肪垂及血管组织,必须予以分离结扎,使肠壁浆肌层裸露,以利吻合口愈合。直肠分离盆腔段用手指钝性分离,往往将直肠周围结缔组织一并分下,如不进行清除,则结肠直肠吻合后,两侧肌层无法紧贴愈合,必将造成愈合不良而产生吻合口漏,曾有医院经常发生吻合口漏,自采用此步骤后已杜绝再次发生。笔者近年在全国各地协助施行巨结肠根治术,尚无一例发生吻合口瘘。

⑥夹钳脱落过早,Duhamel手术均须使用夹钳,一般将钳子合拢1~2齿即可,脱钳最佳时间为术后7~8天,第5天可以紧钳1次。如果9天后夹钳仍不脱落,需切除钳间坏死组织取下夹钳。然而有时钳夹过紧,肠壁坏死过早,于3~4天夹钳脱落,由于直肠结肠尚未牢固粘连,以致吻合裂开,导致盆腔腹腔感染。

⑦缝合不当,Duhamel手术,须将直肠肛管壁后1/2切除与结肠吻合,其前壁1/2钳夹,有时在缝、夹交界处漏针或留一间隙既未缝到也未夹住,术后可能粪液渗入而产生直肠周围感染,影响吻合口愈合。

一旦出现吻合口漏,并已扩散到盆腔或腹腔,估计单纯引流、禁食、抗感染不能控制者,应及时做回肠造瘘。否则不但感染发展危及生命,而且往往在盆腔、肛周形成多个脓肿、壁龛、窦道及死腔。久而久之,肉芽组织增生,黏膜长入窦道内,再次手术时难将黏膜切除干净。拖下的肠管因黏膜再生形成夹层,黏膜分泌物引流不畅,反复感染形成瘢痕增殖及肛门失禁,虽多次手术,亦难以建立正常功能。

(4)结肠回缩:

①早期Swenson手术,因近端结肠游离长度不够充分,勉强拖下吻合,术后结肠回缩吻合裂开。遇此情况只有暂行回肠造瘘,并等待回缩停止,根据回缩之长短,愈合情况再决定治疗方法。其根本预防方法是拖出结肠必须具有足够长度,张力不可过大。

②在施行Soave手术时,目前多用一期吻合,拖出结肠应在无张力情况下,比吻合部长0.5~1cm切断吻合,给术后结肠回缩留有余地,切不可在强拉下切断吻合。而在TCA或息肉病做Soave手术时,需将回肠由直肠鞘内拖出吻合,因回肠回缩率高,达5cm左右,如行一期切断吻合时,须预留长度以防吻合口裂开回缩,造成盆腔感染,肛管瘢痕形成而狭窄。我们常于肛门外留置回肠10cm,用海绵钳钳夹1/3,肠腔内放留置肛管,既保证排出液气通畅,又可防止回缩。约10天后,回肠与肛管粘连,再切除肛门外多余肠管。

(5)吻合口狭窄:

①吻合口狭窄者,早期占10.5%~23.8%,晚期仍有10%左右。引起狭窄最多见的原因是钳夹,Duhamel术为使结肠直肠贯通必须用血管钳或特制夹具钳夹。钳夹后两层肠壁被压轧缺血坏死,而相邻肠管炎性反应严重增厚粘连,形成宽厚的瘢痕狭窄环。因而有人主张常规进行扩张半年,以治疗此类狭窄。

使用血管钳钳夹者,因肛门直径仅1.5cm左右,两钳呈倒V形置入,钳间距离很小,实际上夹除之肠壁仅为一小裂隙,故引起狭窄。以笔者之见夹钳弊多利少,实应摒弃和改进。

②环形缝合:Swenson及Rehbein术,均需将结肠直肠对端吻合,术后瘢痕挛缩环形狭窄,目前我们用心形斜吻合术,扩大吻合口周径,已可防止这一并发症。

③Soave术式:结肠由直肠鞘内拖出,肛管为双层肠壁组成,容易收缩狭窄,其预防方法为直肠鞘上部切开,术后扩肛数月。

④盆腔感染后吻合口裂开,愈合后直肠周围大量瘢痕形成冰冻骨盆严重狭窄,一旦发生只有早期坚持扩肛。

(6)盲袋和闸门综合征:盲袋和闸门为Duhamel手术特有并发症,发生率为6%~17.5%,其原因乃直肠结肠间隔钳夹过低。隔前直肠形成盲袋,隔本身下垂形成闸门。肛门收缩时粪便向前进入盲袋,久而久之盲袋内形成一大粪石。向前压迫膀胱,导致尿频尿急。向后压迫结肠引起梗阻。闸门下垂,致使括约肌不能收紧关闭肛门,导致污粪。遇此情况需重新钳夹去除直肠结肠间隔,保持排便通畅。笔者医院早期病例,术后10年以上仍有来院需去除间隔者。

(7)小肠结肠炎:巨结肠根治术后发生小肠结肠炎者占10%~18%,其原因尚未完全明了,学者们认为与狭窄段痉挛梗阻、细菌繁殖毒素侵蚀肠黏膜以及免疫功能异常有关。小肠结肠炎可发生于围手术期或数月以后,特别是术前已有结肠炎者术后更易发生。一旦出现小肠结肠炎症状:患儿腹泻、稀臭水样粪便、腹胀、发热,应及时给予广谱抗生素静脉滴注、纠正酸中毒及脱水,必要时亦可给予庆大霉素、甲硝唑、泼尼松保留灌肠。严重的小肠结肠炎常可引起败血症、脱水、休克及DIC死亡。

近年来时有报道根治术后合并缺血性坏死性肠炎,发病率约为4.5%,预后凶险,病死率更高。检查患儿多有腹胀、肠型、大便稀臭合并有鲜血排出。纤维结肠镜检:常可见黄豆大小溃疡。

假膜性肠炎是根治术后肠炎的另一类型,病死率高达50%。患儿大便培养可发现顽固性梭状芽孢杆菌,作血清或大便毒素检查多呈阳性。结肠镜检,见肠壁出现大量黄色假膜斑块,斑块多在黏膜腺开口处,由多形核中性粒细胞及纤维蛋白渗出物组成。其有效治疗方法是口服或静脉给予万古霉素50~100mg/(kg·d)或甲硝唑,常用广谱抗生素无益且有害。

(8)术后肠梗阻 根治术后发生肠梗阻约占9.6%~12.7%,引起梗阻的原因多为术后肠粘连,极少数为术后肠套叠。肠管大量切除后,腹膜创面暴露,易引起粘连,关腹时应将其腹膜化。肠系膜根部缺损应仔细封闭,以防形成内疝。肠管整理检查有无憩室等。当结肠大量切除时应注意肠系膜勿旋转扭曲。早期出现症状者给予保守治疗:胃肠减压、禁食、中药灌胃等,多数可以达到缓解症状而治愈,需剖腹探查者极少。术后晚期出现梗阻者,如保守治疗无效应及时手术。

(9)污粪、失禁:巨结肠术后早期发生污粪失禁高达30%~40%,患儿排稀便时常常有少量粪便污染内裤,尤其是夜晚熟睡,粪水溢出污染被褥。轻者偶有发生,重者每晚出现。甚至肛门失禁,失去控制能力。污粪多数在半年后好转,1年左右痊愈。晚期仍有污粪者占20.5%,失禁约10%。引起这一并发症的原因,主要在于切除括约肌过多,通常切除1/2或者更多。内括约肌切除过多容易发生污粪,相反保留过多,又可出现内括约肌痉挛便秘复发,究竟切除多少为恰当,临床医师难以掌握。国外学者亦有同感。因此笔者改用直肠肛管背侧纵切,心形斜吻合术。既全部保留了括约肌功能,又彻底解除内括约肌痉挛,有效地防止了上述并发症的发生。

(10)便秘复发:根治术后约有10%的患儿发生便秘,其原因如下:

①狭窄段切除不足:巨结肠的根本病因是由于结肠末段缺乏神经节细胞,丧失蠕动功能造成功能性肠梗阻。近端结肠扩大肥厚,继发性神经节细胞变性,以致加重梗阻及全身症状。倘若病变肠段切除不足或由于某一术式而保留过长(5~7cm),术后必然发生无神经节细胞肠管痉挛狭窄、便秘。若诊断为切除不足者,应进行扩肛治疗。无效者行肛门路内括约肌切除术。

②近端扩大肠管切除不足:患儿病程越久,则近端结肠继发性扩大变性越长,肠壁神经节细胞出现空泡变性功能丧失。所以手术时宜尽量切除病变肠段,保证拖下肠管功能正常。倘若切除不足,症状复发,不但治疗不易,再次手术损伤及并发症更多。个别病例,术时拖下肠管病理检查正常,术后症状复发,再次活检时发现神经节细胞缺乏或消失,其原因可能与术中损伤或缺血有关,因此必须注意术中预防措施。

③肠炎反复发作:患儿术后小肠结肠炎,反复发作经久不愈,大量细菌毒素吸收,肠壁神经节细胞变性退化失去蠕动功能。梗阻和肠炎互为因果,导致便秘复发。必须强调对肠炎应及时诊断给予有效治疗,防止症状复发。

④类缘性疾病:一些类缘性疾病,其临床症状酷似巨结肠症。如神经节细胞过少症、神经节细胞未成熟症、神经节细胞发育不全症等。这些疾病往往不易鉴别,过去多以先天性巨结肠症而手术。当术后复发,再次核查病理切片时方被诊断。其治疗方法宜切除全部病变肠管,如病变范围广泛预后不佳。

⑤合并神经系统病变:文献报道巨结肠合并有先天愚型及神经性耳聋以及中枢神经病变者,治疗效果不佳,易出现便秘复发症状。

(二)预后

新生儿HD诊断治疗均十分困难,多数文献报道,采用常规洗肠等保守疗法,半年内病死率为50%~70%,1年达70%~90%。肠炎发生率为20%~30%左右,肠穿孔约为3.4%~6.4%。国内余氏亦报道新生儿保守治疗及肠造瘘术后总死亡率仍高达40%。新生儿根治手术死亡率为3.1%~12%,近年来也有少数病例报道根治术未发生死亡者。因此对新生儿的HD诊治应特别慎重,根据患儿一般情况及病变肠管的长度、医院设备及条件,可分别选择中西医结合非手术疗法,经肛门路手术及根治手术。

虽然婴幼儿HD随着年龄的增长,其手术危险性逐渐降低。但是根据国外大宗病例报道,根治术后并发症仍然较多。术后伤口感染约占10%,吻合口漏约7.2%,肠梗阻11.2%。远期随访肛门失禁仍有13.6%,便秘复发9.4%,肠炎7%,死亡2.2%,需再次手术者占8.1%~12.9%。国内随访1017例,大致和上述并发症相同。近年来Shonc(1994)报道术后早期并发症占25%以上,晚期并发症近40%,Boley术后约一半出现早期梗阻症状,78%发生肠炎,术后便秘复发占21.9%,肠瘘3.3%,死亡3.3%。Skaba报道94例Kasai术后,伤口感染12.7%,吻合口裂开11.7%,吻合口狭窄10.6%。该学者收集文献共4431例,术后死亡率为0%~3.4%,吻合口狭窄3%~21%,吻合口漏3.4%~13.3%,术后便秘复发约占10%左右,肠炎5%~10%。从上述资料已不难看出,HD根治手术后并发症仍然多而严重,尤其是远期随访时仍有10%~15%需再手术;晚期病死率约2.2%~3.4%。

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