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库欣综合征疾病

疾病别名:
皮质醇增多症,柯兴氏综合征
就诊科室:
[内分泌科] [内科]
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相关症状:

疾病介绍

库欣综合征(Cushings syndrome)又称皮质醇增多症(hvpercortisolism)或柯兴综合征。1912年,由Harvey Cushing首先报道。本征是由多种病因引起的以高皮质醇血症为特征的临床综合征,主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

病因

库欣综合征是由什么原因引起的?

(一)发病原因

临床上以下丘脑-垂体病变致Cushing综合征常见,一般按病因分类(表1)。


皮质醇症按其病因和垂体、肾上腺的病理改变不同可分成下列四种: 长期大量应用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH,造成肾上腺皮质萎缩,一旦急骤停药,可导致一系列皮质功能不足的表现,甚至发生危象,故应予注意。长期使用ACTH也可出现皮质醇症。

㈡垂体性双侧肾上腺皮质增生 双侧肾上腺皮质增生是由于垂体分泌ACTH过多引起。其原因:①垂体肿瘤。多见嗜碱细胞瘤,也可见于嫌色细胞瘤;②垂体无明显肿瘤,但分泌ACTH增多。一般认为是由于下丘脑分泌过量促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)所致。临床上能查到垂体有肿瘤的仅占10%左右。这类病例由于垂体分泌ACTH已达一反常的高水平,血浆皮质醇的增高不足以引起正常的反馈抑制,但口服大剂量氟美松仍可有抑制作用。

㈢垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生 支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌及起源于神经嵴组织的肿瘤有时可分泌一种类似ACTH的物质,具有类似ACTH的生物效应,从而引起双侧肾上腺皮质增生,故称异源性ACTH综合征。这类患者还常有明显的肌萎缩和低血钾症。病灶分泌ACTH类物质是自主的,口服大剂量氟美松无抑制作用。病灶切除或治愈后,病症即渐可消退。

㈣肾上腺皮质肿瘤 大多为良性的肾上腺皮质腺瘤,少数为恶性的腺癌。肿瘤的生长和分泌肾上腺皮质激素是自主性的,不受ACTH的控制。由於肿瘤分泌了大量的皮质激素,反馈抑制了垂体的分泌功能,使血浆ACTH浓度降低,从而使非肿瘤部分的正常肾上腺皮质明显萎缩。此类患者无论是给予ACTH兴奋或大剂量氟美松抑制,皮质醇的分泌量不会改变。肾上腺皮质肿瘤尤其是恶性肿瘤时,尿中17酮类固醇常有显著增高。

肾上腺皮质肿瘤多为单个良性腺瘤,直径一般小于3~4cm,色棕黄,有完整的包膜。瘤细胞形态和排列与肾上腺皮质细胞相似。腺癌则常较大,鱼肉状,有浸润或蔓延到周围脏器,常有淋巴结和远处转移。细胞呈恶性细胞特征。 无内分泌功能的肾上腺皮质肿瘤则不导致皮质醇症。

临床上发现少数病例肾上腺呈结节状增生,属增生与腺瘤的中间型。患者血浆ACTH可呈降低,大剂量氟美松无抑制作用。

据统计,临床上70%的病例为垂体病变所致的双侧肾上腺皮质增生,良性腺瘤占20~30%,恶性肾上腺腺癌占5~10%,异位ACTH分泌过多则甚为少见。

(二)发病机制

1.原发性肾上腺皮质病变 原发于肾上腺本身的肿瘤,其中皮质腺瘤约占成人库欣综合征的20%。皮质腺癌约占5%;而在儿童,50%以上的腺瘤是恶性的。肾上腺肿瘤的生长与分泌功能有自主性,不受垂体分泌的ACTH的控制,故称非ACTH依赖型。由于肿瘤分泌过多的皮质醇,反馈抑制了垂体ACTH的释放,病人血中的ACTH很低,以致对侧与同侧瘤外的肾上腺皮质萎缩。腺癌一般较大,生长迅速,除分泌过多的皮质醇外,还分泌其他皮质激素(醛固酮)及肾上腺雄激素;腺癌患者可有11β-羟化酶受累,病人尿中的17-酮类固醇(17-ks)显著增高。 肾上腺腺癌的患者都有17号染色体长臂上的p53基因的突变。p53基因是一肿瘤抑制基因,它能起免疫监视作用,使机体及时清除突变的细胞株。而当p53基因突变或缺失,则免疫监视作用就丧失,突变的细胞株就能无限繁殖,产生肾上腺皮质的恶性肿瘤。而在肾上腺良性肿瘤中,未发现p53基因的问题。故良性肿瘤的机制还未明确。

还有专家认为,肿瘤的性质与11号染色体短臂的缺损有关;大多数恶性肿瘤有11号染色体短臂缺损,可导致。IGFⅡ的过度表达,使异型细胞过度生长。

2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱 继发于垂体瘤或下丘脑-垂体功能紊乱的双侧肾上腺皮质增生,称库欣病,约占成人库欣综合征的70%。由于垂体瘤或下丘脑-垂体的功能紊乱,分泌ACTH过多,刺激双侧肾上腺皮质增生,可引起皮质醇过多分泌,故属ACTH依赖型。

不论垂体有无肿瘤,ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑中ACTH释放激素(CRH)的调节;CRH能促进ACTH的合成与释放,而神经递质对ACIH的分泌也有影响,血清素(5-羟色胺)及乙酰胆碱(Ach)可对ACTH的分泌起兴奋作用,而多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)则起抑制作用。这些神经递质可能通过兴奋或抑制CRH的分泌来起作用。中枢神经递质的紊乱会导致ACTH分泌过多,从而引起肾上腺皮质增生。下丘脑-垂体的功能紊乱,有时也会累及腺垂体其他激素,如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。

除了下丘脑-垂体功能紊乱引起的库欣病外,更多的是由于垂体腺瘤,占库欣病患者的80%~96%。此组患者中有腺垂体大腺瘤(直径>10mm)伴蝶鞍扩大者约占10%,近来开展经蝶窦垂体显微手术的越来越多,已证实蝶鞍不扩大者80%以上有垂体微腺瘤(直径

症状

库欣综合征有哪些表现及如何诊断?

典型的库欣综合征的临床表现主要是由于皮质醇分泌的长期过多引起蛋白质、脂肪、糖、电解质代谢的严重紊乱及干扰了多种其他激素的分泌。此外,ACTH分泌过多及其他肾上腺皮质激素的过量分泌也会引起相应的临床表现。各种主要临床表现的出现频率见表2。


1.向心性肥胖 库欣综合征患者多数为轻至中度肥胖,极少有重度肥胖。有些脸部及躯干偏胖,但体重在正常范围。典型的向心性肥胖指脸部及躯干部胖,但四肢包括臀部不胖。满月脸、水牛背、悬垂腹和锁骨上窝脂肪垫是库欣综合征的特征性临床表现。少数患者尤其是儿童可表现为均匀性肥胖。向心性肥胖的原因尚不清楚。一般认为,高皮质醇血症可使食欲增加,易使病人肥胖。但皮质醇的作用是促进脂肪分解,因而在对皮质醇敏感的四肢,脂肪分解占优势,皮下脂肪减少,加上肌肉萎缩,使四肢明显细小。高皮质醇血症时胰岛素的分泌增加,胰岛素是促进脂肪合成的,结果在对胰岛素敏感的脸部和躯干,脂肪的合成占优势。肾上腺素分泌异常也参与了脂肪分布的异常。

2.糖尿病和糖耐量低减 库欣综合征约有半数患者有糖耐量低减,约20%有显性糖尿病。高皮质醇血症使糖原异生作用加强,还可对抗胰岛素的作用,使细胞对葡萄糖的利用减少。于是血糖上升,糖耐量低减,以致糖尿病。如果患者有潜在的糖尿病倾向,则糖尿病更易表现出来。很少会出现酮症酸中毒。

3.负氮平衡引起的临床表现 库欣综合征患者蛋白质分解加速,合成减少,因而机体长期处于负氮平衡状态。长期负氮平衡可引起:肌肉萎缩无力,以肢带肌更为明显;因胶原蛋白减少而出现皮肤菲薄、宽大紫纹、皮肤毛细血管脆性增加而易有瘀斑;骨基质减少,骨钙丢失而出现严重骨质疏松,表现为腰背痛,易有病理性骨折,骨折的好发部位是肋骨和胸腰椎;伤口不易愈合。不是每例库欣综合征患者都有典型的宽大呈火焰状的紫纹。单纯性肥胖患者常有细小紫纹,在鉴别时应予注意。

4.高血压和低血钾 皮质醇本身有潴钠排钾作用。库欣综合征时高水平的血皮质醇是高血压低血钾的主要原因,加上有时脱氧皮质醇及皮质酮等弱盐皮质激素的分泌增加,使机体总钠量显著增加,血容量扩大,血压上升并有轻度下肢水肿。尿钾排量增加,致低血钾和高尿钾,同时因氢离子的排泄增加致碱中毒。库欣综合征的高血压一般为轻至中度,低血钾碱中毒的程度也较轻,但异位ACTH综合征及肾上腺皮质癌患者由于皮质醇分泌量的大幅度上升,同时弱盐皮质激素分泌也增加,因而低血钾碱中毒的程度常常比较严重。

5.生长发育障碍 由于过量皮质醇会抑制生长激素的分泌及其作用,抑制性腺发育,因而对生长发育会有严重影响。少年儿童时期发病的库欣综合征患者,生长停滞,青春期迟延。如再有脊椎压缩性骨折,身材变得更矮。

6.性腺功能紊乱 高皮质醇血症不仅直接影响性腺,还可对下丘脑-腺垂体的促性腺激素分泌有抑制,因而库欣综合征患者性腺功能均明显低下。女性表现为月经紊乱,继发闭经,极少有正常排卵。男性表现为性功能低下,阳萎。

除肾上腺皮质腺瘤外,其他原因的库欣综合征均有不同程度的肾上腺弱雄激素,如去氢表雄酮及雄烯二酮的分泌增加。这些激素本身雄性素作用不强,但可在外周组织转化为睾酮。其结果是库欣综合征患者常有痤疮,女子多毛,甚至女子男性化的表现,脱发、头皮多油很常见。这些弱雄激素还可抑制下丘脑-垂体-性腺轴,是性腺功能低下的另一原因。

7.精神症状 多数病人有精神症状,但一般较轻,表现为欣快感、失眠、注意力不集中、情绪不稳定。少数病人会出现类似躁狂忧郁或精神分裂症样的表现。

8.易有感染 库欣综合征患者免疫功能受到抑制,易有各种感染,如皮肤毛囊炎、牙周炎、泌尿系感染、甲癣及体癣等等。原有的已经稳定的结核病灶有可能活动。

9.高尿钙和肾结石 高皮质醇血症时小肠对钙的吸收受影响,但骨钙被动员,大量钙离子进入血液后从尿中排出。因而,血钙虽在正常低限或低于正常,但尿钙排量增加,易出现泌尿系结石。有人报道库欣综合征患者泌尿系结石的发病率为15%~19%。

10.眼部表现 库欣综合征患者常有结合膜水肿,有的还可能有轻度突眼。

库欣综合征病因不同,临床表现大多相似,但异位ACTH综合征中如原发肿瘤(如小细胞性肺癌)恶性程度高,病程进展快,常于典型的库欣综合征出现之前即死亡。突出的临床表现是高血压、低血钾、碱中毒、水肿、皮肤色素沉着及肌肉萎缩无力等,易于漏诊。肾上腺皮质腺癌患者可有典型临床表现,但雄性激素水平特别高,若为女性,可出现显著的男性化。

少数库欣综合征患者的血皮质醇水平及临床表现时轻时重,时好时坏,呈周期性改变,称为周期性库欣综合征。可出现在各种病因,原因尚不清楚。

库欣综合征的诊断一般分两步:①确定是否为库欣综合征;②明确库欣综合征的病因。这两步可穿插进行。

患者若有向心性肥胖、宽大紫纹、多血质、皮肤薄等典型临床表现,则可为库欣综合征的诊断提供重要线索。有典型表现的患者约占80%,但可只有其中的1、2项。有些病人表现不典型,因而库欣综合征应和其他疾病,如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。有库欣综合征典型临床表现者,亦应小心地除外因长期应用糖皮质激素(包括局部应用)或饮用酒精饮料引起的类库欣综合征。

确定库欣综合征必须有高皮质醇血症的实验室依据:①血皮质醇测定。②24h尿游离皮质醇测定(UFC)。可以避免血皮质醇的瞬时变化,也可以避免血中CBG浓度的影响,对库欣综合征的诊断有较大的价值,其诊断符合率约为98%。③小剂量地塞米松抑制试验是确定是否为库欣综合征的必需实验。④对于一些用上述方法难以确诊的病例,应进行胰岛素低血糖试验。

库欣综合征的病因诊断对于治疗方法的选择是必不可少的。而病因鉴别有时是极为困难的。常用的方法有:①大剂量地塞米松抑制试验,这是目前最常用的方法。②血ACTH测定。③美替拉酮试验。本试验对鉴别垂体性还是肾上腺性有肯定的价值,但对鉴别垂体性还是异位ACTH性有不同意见。④CRH兴奋试验。⑤静脉导管分段取血测ACTH或ACTH相关肽。

影像检查对库欣综合征的病因鉴别及肿瘤定位是必不可少的。首先应确定肾上腺是否有肿瘤。目前,肾上腺CT及B型超声检查已为首选。

有关库欣综合征的定性诊断步骤见图1。


皮质醇症的诊断分三个方面:确定疾病诊断、病因诊断和定位诊断。

㈠确定疾病诊断 主要依典型的临床症状和体征。如向心性肥胖、紫纹、毛发增多、性功能障碍、疲乏等。加上尿17羟皮质类固醇排出量显著增高,小剂量氟美松抑制试验不能被抑制和血11羟皮质类固醇高于正常水平并失去昼夜变化节律即可确诊为皮质醇症。早期轻型的病例应与单纯性肥胖相鉴别。

小剂量氟美松试验:服用小剂量氟美松不影响尿中17羟类固醇的测定,但可反馈抑制垂体分泌ACTH。方法是连续6天测定24小时尿中17羟皮质类固醇的排出量,在第3~4天每天口服氟美松0.75mg每8小时1次。将每天测出的值在座标上标出并连成曲线。正常人用药后2天尿中17羟皮质类固醇的排出量比用药前明显减低,如其下降在一半以上则说明有明显抑制,属正常。反之降低不明显或不超过50%,则为皮质醇症。

㈡病因诊断 即区别是由肾上腺皮质腺瘤、腺癌、垂体肿瘤引起的皮质增生、非垂体肿瘤或异源性ACTH分泌肿瘤引起的皮质增生(表1)。

表1 皮质醇症病因的鉴别方法

肾上腺皮质增生肾上腺皮质腺瘤肾上腺皮质腺癌异源ACTH症

发病率60~70%29~30%1%罕见

性别多见女性多见女性多见女性多见男性

病程长较长短短

尿17羟↑↑↑↑↑↑

尿17酮↑↑↑↑↑↑

ACTH兴奋试验↑↑↑--

氟美松抑制试验

2mg/d----

8mg/d↓---

甲吡酮试验阳性反应(垂体腺瘤所致者呈无反应)无反应无反应无反应

加压素试验阳性反应无反应无反应无反应

放射性核素扫描两侧浓集一侧浓集不显像不显像

其它影像学诊断方法肾上腺正常,部分垂体有占痊患侧肾上腺占位患侧肾上腺占位肾上腺正常,可能发现分泌异源ACTH的病灶

1.蝶鞍的X线学诊断 垂体肿瘤可引起视神经受压而出现颞侧偏盲。在蝶鞍X线点片上可见鞍底、鞍背骨质疏松脱钙,前后突吸收,蝶鞍扩大。分层片或cT则可显示更小的垂体肿瘤。这种由垂体肿瘤引起继发性肾上腺皮质增生者约占皮质醇症的10%。

2.ACTH兴奋试验 肾上腺皮质增生者 对ACTH的刺激仍有明显反应。其方法同小剂 量氟美松试验,但在第3~4天每天由静脉滴 入ACTH20u(加入5%葡萄糖液500~1000ml 内,8小时滴完)。肾上腺皮质增生时,注射 ACTH后2天的24小时尿17羟皮质类固醇的排 出量比注射前增高50%以上,血中嗜伊红细胞计数常同时下降80~90%。肾上腺皮质增生伴有小腺瘤或结节状皮质增生时,ACTH抑制试验的反应和增生相似,但有时较弱或不明显。肾上腺皮质肿瘤时,因正常肾上腺皮质处于萎缩状态,故不起反应或反应很弱。但病程短,尤其小腺瘤或发展迅速的皮质癌,因肿瘤外的肾上腺皮质尚未萎缩,对此试验仍有较明显的反应。异源性ACTH分泌肿瘤因肿瘤大量分泌ACTH,肾上腺皮质已处于持久的高兴奋状态,故对此试验也不起反应。

3.大剂量氟美松抑制试验 方法与小剂量氟美松试验相同,但第3~4天每6小时服氟美松2mg。服药后尿24小时17羟皮质类固醇排出量比服药前减少50%以上为阳性反应。异源ACTH分泌肿瘤、皮质腺瘤、皮质腺癌的分泌功能均是自主性的,对此试验均不起反应。而皮质增生者则可有明显抑制呈阳性反应。皮质增生伴小腺瘤或结节性增生者尽管ACTH兴奋试验可阳性,但大剂量氟美松却不能抑制其分泌(即兴奋得起,但抑制不下)。此时需作其它试验来区别是皮质肿瘤还是增生。

4.甲吡酮(双吡啶异丙酮、甲双吡丙酮、Su4885)试验 甲吡酮抑制11β-羟化酶而使11-去氧皮质酮转变为皮质酮及11-去氧皮质醇转变成皮质醇的过程受阻,使血浆皮质醇降低,从而反馈抑制减弱,促使垂体分泌大量ACTH。血浆ACTH增高(正常值上午8~10时

检查

库欣综合征应该做哪些检查?

1.糖皮质激素增高,昼夜的分泌节律消失。

(1)尿中17-羟皮质类固醇(17-OH)增高,大于20mg/24h,如超过25mg/24h,则诊断意义更大。

(2)尿中游离皮质醇(F)增高,超过110µg/24h。由于尿中F反映24h的皮质醇水平,受其他因素影响比血中皮质醇小,故诊断价值较高。

(3)血浆中皮质醇的基础值(早晨8时)增高,昼夜节律消失。正常人血浆中皮质醇的分泌有昼夜节律,一般早上8时分泌最高,下午4时为8时的一半,夜间12时为下午4时的一半。而库欣病患者下午4时与夜间12时的分泌量不减少,甚至更高,正常的昼夜分泌节律消失。当然在测定血中皮质醇时,要排除时差等因素对昼夜节律的影响,防止假库欣病。

2.血浆中的ACTH测定  可鉴别ACTH依赖型库欣病与非ACTH依赖型库欣病。ACTH也有昼夜分泌节律,早上8时最高(空腹基础值10~100pg/ml),晚上最低;库欣病病人ACTH的昼夜节律消失。肾上腺增生和异位ACTH综合征时,血浆中的ACTH测定值高于正常,特别是后者更加明显,通常大于200pg/ml;而肾上腺腺瘤或腺癌,由于自主地分泌皮质醇,对垂体的ACTH有明显的反馈抑制,其血浆中ACTH的测定值低于正常。ACTH测定值有时不太稳定,因ACTH为脉冲式分泌,血浆浓度变化大,且易受温度影响而被肽酶破坏,并易吸附在玻璃管壁上,所以要用带有肝素的塑料管收集血标本,低温送至实验室,还必须尽快分离血浆,冻存待测或尽早测定。ACTH增高有临床意义,ACTH低时则要排除操作时的影响因素。

3.小剂量地塞米松抑制试验

(1)午夜1mg法地塞米松抑制试验:午夜1次口服地塞米松1mg,次晨8时测血中的游离皮质醇(F),如比对照日下降50%,称可以抑制;不能抑制的,库欣综合征可能性较大。此法能鉴别出大部分的“库欣”与“非库欣”,而且方法简便,常被作为库欣综合征的筛选试验;假阳性反应可见于那些服过苯妥英钠、苯巴比妥、利福平等加速地塞米松代谢药物的病人,那些接受雌激素治疗或他莫昔芬(tamoxifen,可增加皮质醇结合蛋白)等的病人,以及患有内源性压抑的病人。因为存在假阳性,也有的医院做午夜1.5mg地塞米松抑制试验。

(2)2mg地塞米松2天法抑制试验(Liddle试验):连续2天口服地塞米松0.5mg,每6小时1次或0.75mg,每8小时1次,每天分别测服药后的血中游离皮质醇(F)与24h尿中的F,如果服药后血中的F,24h尿中的F比服药前降低50%以上,称可以抑制,则排除“库欣”的诊断;反之,可确诊为库欣综合征,再进一步做库欣的病因鉴别诊断。Liddle试验也存在15%~20%的假阳性反应,必须与24h尿中的F等结合在一起分析,以提高诊断的准确率。

4.大剂量地塞米松抑制试验(DST)

(1)8mg地塞米松2天法:连续2天服用地塞米松(2mg,每6小时1次),服药后的血中F和24h尿中的F与对照天相比下降50%.以上,为可以抑制,为增生型库欣,反之为不抑制,考虑为肾上腺皮质腺瘤或腺癌。异位ACTH综合征和某些结节性增生患者,可结合其他化验、试验,进一步鉴别。

(2)过夜8mg地塞米松抑制试验(DST)法:过夜8mg法为简化的大剂量DST,对库欣病的诊断敏感性为88%,而特异性略低,约60%。如果在服药前的8:00,8:30,9:00和服地塞米松后次晨7:00,8:00,9:00及10:00取血测ACTH及皮质醇,可改良过夜8mg DST,使敏感性提高。

5.CRH兴奋试验 对用大剂量8mg DST不能鉴别的病人,可做CRH兴奋试验。

方法:用皮下埋管法开放静脉,先取血测ACTH作对照,然后注射CRH 1µg/kg或100µg/次,分别于注射前15min,注射后0、15、30、60min采血,测ACTH,结果如图1。腺瘤病人由于能自主分泌大量的血中F,反馈抑制垂体,故测定基础值低于正常人,注射CRH后无明显兴奋,即没有高峰。异位ACTH综合征时,血中ACTH不受CRH影响,故ACTH测定基础值很高,也没有兴奋高峰。而肾上腺皮质增生的病人,不论是垂体微腺瘤引起双侧肾上腺弥漫性增生,还是结节性增生,其基础ACTH都较高,且能被CRH兴奋,注射CRH后ACTH有高峰值。

Kay等总结CRH兴奋试验的结果后提出:峰值比基值升高的百分率:ACTH>50%,血中的F>20%为阳性反应,提示垂体性库欣病,而ACTH升高

鉴别

库欣综合征容易与哪些疾病混淆?

库欣综合征应和其他疾病,如单纯性肥胖、高血压、糖尿病、多囊性卵巢综合征等相鉴别。主要与单纯性肥胖相鉴别,根据临床表现及实验室检查多可明确诊断。国外近期报道用极大剂量地塞米松抑制试验,即32mg法诊断价值明显优于8mg法,并用24h尿游离皮质醇为检测指标,结果更敏感,且副作用不大。

一、单纯性肥胖及2型糖尿病:可有肥胖、高血压、糖代谢异常、月经紊乱、皮肤白纹等,血尿皮质醇及其代谢产物增高,但可被小剂量地塞米松所抑制,皮质醇及ACTH节律正常。

二、假性Cushing综合征:酒精性肝脏损害时,不仅各种症状及激素水平类似本病,且对小剂量地塞米松给药无反应或反应减弱,但戒酒即可恢复。

三、抑郁症:虽增高的激素及其代谢物不受地塞米松小剂量给药抑制,但无Chushing综合征的临床表现。

并发症

库欣综合征可以并发哪些疾病?

1.高尿钙和肾结石 皮质醇促进尿钙排出,使尿钙明显增多,久病者可形成肾结石伴尿路结石症候群和异位钙盐沉积等表现。

2.高血压和低血钾 长期高血压可导致左心衰竭、脑动脉硬化、脑卒中等。

3.少年儿童时期发病的库欣综合征患者,生长停滞,青春期迟延。

有研究报道此病可并发多囊卵巢综合征及心理障碍等疾病。

预防

库欣综合征应该如何预防?

早期诊断,早期治疗,预防并发症。

【病情观察]

1.肥胖状态,

高血压。

2.皮肤干燥、皮下出血、痤疮、创伤化脓、四肢末梢紫绀、水肿、多毛、肌力低下、乏力、疲

劳感、骨质疏松与病理性骨折等。

3.尿量,尿性状血尿、蛋白尿、尿糖。

4.精神症状失眠、不安、抑郁、兴奋。

5.感染症状发热。

6.女性患者月经异常等。

【对症护理】

1.预防感染,保持皮肤清洁,勤沐浴,换衣裤,保持床单位的平整清洁。做好口腔、会阴

护理。

2.观察精神症状与防止发生事故。患者烦躁不安,异常兴奋或抑郁状态时,要注意严

加看护,防止坠床,用床档或用约束带保护患者,不宜在患者身边放置危险品,避免刺激性言

行,耐心仔细,应多关心照顾。

3.肾上腺癌化疗的患者观察有无恶心、呕吐、嗜睡、运动失调和记忆减退。

4.每周测量身高、体重,预防脊柱突发性压缩性骨折。

5.正确无误做好各项试验,及时送验。

[一般护理]

1.卧床休息,轻者可适当活动。

2.饮食宜给予高蛋白、高维生素、低脂、低钠、高钾的食物,每餐不宜过多或过少,要均

匀进餐。

【健康指导】

1.指导患者在日常生活中,要注意预防感染,皮肤保持清洁,防止外伤,骨折。

2.指导患者正确地摄取营养平衡的饮食,给予低钠、高钾、高蛋白的食物。

3.遵医嘱服用药,不擅自减药或停药。

4.定期门诊随访。

治疗

库欣综合征治疗前的注意事项

一、手术疗法

1.垂体肿瘤摘除 适用于由垂体肿瘤所致的双侧肾上腺皮质增生,尤其伴有视神经受压症状的病例更为适宜。但手术常不能彻底切除肿瘤,并可影响垂体其它的内分泌功能。如手术切除不彻底或不能切除者,可作垂体放射治疗。如出现垂体功能不足者应补充必要量的激素。由垂体微腺瘤引起的双侧肾上腺皮质增生可通过鼻腔经蝶骨借助于显微外科技术作选择性垂体微腺瘤切除。手术创伤小,不影响垂体功能,而且属病因治疗,故效果好。此法已被广泛采用。如微腺瘤切除不彻底,则术后病情不缓解;如微腺瘤为下丘脑依赖性的,术后可能会复发。

2.肾上腺皮质肿瘤摘除 适用于肾上腺皮质腺瘤及肾上腺皮质腺癌。如能明确定位,可经患侧第11肋间切口进行。如不能明确定位,则需经腹部或背部切口探查双侧肾上腺。肾上腺皮质腺瘤摘除术较简单,但肾上腺皮质腺癌者常不能达到根治。由于肿瘤以外的正常肾上腺呈萎缩状态,故术前、术后均应补充皮质激素。术后尚可肌注ACTH20r/d,共2周,以促进萎缩的皮质功能恢复。术后激素的维持需达3个月以上,然后再逐步减量至停服。

3.双侧肾上腺摘除 适用于双侧肾上腺皮质增生病例。其方法有①双侧肾上腺全切除:优点是控制病情迅速,并可避免复发;缺点是术后要终身补充皮质激素,术后易发生Nelson症(垂体肿瘤+色素沉着)。②一侧肾上腺全切除,另一侧肾上腺次全切除:由于右侧肾上腺紧贴下腔静脉,如有残留肾上腺增生复发,再次手术十分困难,故一般作右侧肾上腺全切除。左侧残留肾上腺应占全部肾上腺重量的5%左右。残留过多,则复发率高。残留过少或残留肾上腺组织血供损伤,则出现肾上腺皮质功能不全或Nelson症。故术中应注意勿损伤其血供。由于肾上腺血供是呈梳状通向其边缘,故残留的组织应是边缘的一小片组织。有的作者采用一侧肾上腺全切除加垂体放疗,但常无效或有复发。

在作肾上腺手术时,应注意以下几点:①切口的选择:可经第11肋间切口进行,但术中需更换体位,部分肾上腺皮质腺瘤病人误诊为肾上腺皮质增生时,则发生困难。病人肥胖,经腹部探查双侧肾上腺较困难。比较合适的是病人全麻下取俯卧位,经背部八字切口(Nagamatsu切口(图1),或经第11肋切口探查。一般先探查右侧,如发现右侧肾上腺增生(双侧肾上腺增生)或萎缩(左侧肾上腺皮质腺瘤),则需再探查左侧肾上腺。如发现右侧肾上腺皮质腺瘤则可作腺瘤摘除,不需再探查左侧。巨大的肾上腺腺癌可选用胸腹连合切口进行手术(图2)。②皮质激素的补充:皮质醇症患者体内皮质醇分泌处于一高水平,术后皮质醇水平骤降易导致急性肾上腺皮质功能不足所致的危象。其临床表现为休克、心率快、呼吸急促、紫绀、恶心呕吐、腹痛、腹泻、高热、昏迷甚至死亡。故于术前、术中和术后均应补充皮质激素以预防。一旦危象发生,应快速静脉补充皮质激素,纠正水电解质紊乱以及对症处理。情绪波动、感染以及某些手术并发症可诱发危象发生,并有时会混淆诊断(如气胸、出血等),应予注意避免发生。


图1 背部第11肋及八字形切口探查肾上腺


图2 胸腹联合切口探查肾上腺巨大肿瘤

以上补充的皮质激素量虽已超过正常生理分泌量,但由于术前患者皮质醇分泌处于一很高水平,故部分病例仍可发生危象。由于术后危象大多发生于手术后2天之内,故我院于术日及术后2天再静脉补充氢化可的松100~200mg/d, 从而使危象的发生大大减少。如疑有危象或有手术并发症,均应加大皮质激素用量。皮质激素的长期维持量是醋酸可的松25~37.5mg/d(为正常生理需要量)。腺瘤患者一般需维持3~6个月后停药,双侧肾上腺全切除者需终生服药。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手术时,应增大激素用量。如有腹泻及不能进食时,应改成肌注用药。病人应随身携带诊断书,随时供医生参考。肾上腺腺瘤及肾上腺大部切除患者在病情稳定后可逐步停药。停药前如需测定体内皮质醇分泌水平,可停服醋酸可的松,改服氟美松(0.75mg氟美松相当于25mg醋酸可的松)1~2周,再测24小时尿17羟、17酮的排出量。因氟美松不影响尿中17羟、17酮类固醇的测定,故所测得的17羟、17酮类固醇表示体内皮质醇的分泌水平。如已接近正常,则可逐步减量停药。如水平极低,则仍继续改服醋酸可的松维持。有作者报道将切除的肾上腺切成小块,埋植在缝匠肌或肠系膜中治疗手术后肾上腺皮质功能低下,获得一定疗效。经放射性核素标记胆固醇扫描证明移植区确有放射性浓集,尿17-羟类固醇排出量也有升高,部分病例可停服或减少皮质激素的维持量。如有皮质功能亢进者,可局部作一较小手术切除之。由于肾上腺动脉细小,带血管的自体肾上腺移植有一定困难。③Nelson症的处理:肾上腺全切除后,垂体原有的腺瘤或微腺瘤可继续增大,压迫视神经,引起视力障碍。垂体分泌的促黑色素激素引起全身皮肤粘膜色素沉着,甚至呈古铜色。垂体腺瘤摘除术可以挽救视力,垂体局部放疗可以抑制肿瘤的生长。中医中药对缓解色素沉着也有一定疗效。

二、非手术疗法

1.垂体放射治疗 有20%病例可获持久疗效。但大多数病例疗效差且易复发,故 一般不作首选。垂体放疗前必须确定肾上腺无肿瘤。

表2 皮质激素常规补充方案

氢化可的松(静脉)醋酸可的松(肌肉) 醋酸可的松(口服)

术前2天 5 0mg,8小时1次

术后第1天(手术日) 100mg,(术中) 50mg,8小时1次

术后第2天 50mg,8小时1次

术后第3天 50mg,8小时1次

术后第4~5天 50mg,8小时1次

术后第6天 25mg,8小时1次

术后第7天 25mg,每日3次

术后第8~9天 25mg,每日2次

术后第10天起 12.5mg,每日3次

2.药物治疗 副作用大,疗效不肯定。主要适用于无法切除的肾上腺皮质腺癌病例。①二氯二苯二氯乙烷(O,P´DDD,dichlorodiphenyldichloroethane):可使肾上腺皮质网状带和束状带细胞坏死。适用于已转移和无法根治的功能性或无功能性的皮质癌。但有严重的胃肠道和神经系统的副作用,并可导致急性肾上腺皮质功能不足。治疗剂量4~12g/d,从小剂量开始渐增到维持量,并根据病人忍受力和皮质功能情况调节。②甲吡酮(metyrapone,Su4885):是11β-羟化酶抑制剂。可抑制11-去氧皮质醇转化为皮质醇、11-去氧皮质酮转化为皮质酮,从而使皮质醇合成减少。副作用小,主要为消化道反应。但作用暂时,只能起缓解症状的作用。一旦皮质醇分泌减少刺激ACTH的分泌,可克服其阻断作用。③氨基导眠能(aminoglutethimide):可抑制胆固醇合成孕烯醇酮。轻型肾上腺皮质增生症服1~1.5g/d,严重者1.5~2g/d可控制症状。但需密切随访皮质激素水平,必要时应补充小剂量的糖皮质激素和盐皮质激素,以免发生肾上腺皮质功能不足现象。④赛庚啶(cyproheptadine):是血清素(serotonin)的竞争剂,而血清素可兴奋丘脑-垂体轴而释放ACTH,故赛庚啶可抑制垂体分泌ACTH。适用于双侧肾上腺增生病例的治疗。剂量由8mg/d逐渐增加到24mg/d。在双侧肾上腺全切除或次全切除术后皮质功能不足的情况下,一方面补充皮质激素,一方面服用赛庚啶能减少垂体瘤的发生机会。其它尚报告溴隐亭、腈环氧雄烷(trilostane)等药物亦有一定疗效。

理想的治疗应达到:①纠正高皮质醇血症,使之达正常水平,既不过高也不过低;②解除造成高皮质醇血症的原发病因。病因不同,库欣综合征的治疗方法有不同的选择。

1.库欣病 肾上腺切除术是库欣病治疗的比较古老的方法。早期国外多采用双侧肾上腺全切术,可明确解除高皮质醇血症的各种临床表现,但术后出现肾上腺皮质功能低下,需终生补充肾上腺皮质激素。手术危险性较大,手术死亡率较高。另外,本法并未解决垂体ACTH分泌亢进的问题,相反,约有8%~40%的病人术后会出现Nelson综合征,即:垂体瘤增大,血ACTH水平明显升高及严重的皮肤黏膜色素沉着。无Nelson综合征的患者血ACTH浓度也会显著升高,并有不同程度的色素沉着。我国过去多采用肾上腺次全切除术,即一侧全切,另一侧大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的缓解,但切多切少很难掌握,因而术后仍会有相当多患者出现肾上腺皮质功能低下或库欣病复发。肾上腺次全切加垂体放疗可以使疗效有所改善,但难以解决根本问题。双肾上腺全切术加肾上腺自体移植术在国内报道较多,有程度不等的效果,但远期疗效不肯定,移植的肾上腺组织成活率低。

垂体瘤手术开始于Cushing本人,为经额垂体瘤手术,已有60多年历史。但经额手术困难大,风险多,无法切除鞍内肿瘤,所以未获推广。20世纪70年代初,Hardy开创了在手术显微镜的帮助下,行经鼻经蝶窦垂体瘤摘除术,取得了满意的疗效。此法很快获得推广。近20余年来在先进国家已成为库欣病治疗的首选。开始报道的是垂体瘤选择性摘除术,由于疗效不满意,决定扩大切除范围。现一般认为除了找到并切除垂体瘤外,还应将腺垂体叶切除3/4~4/5。术后血皮质醇应降至正常以下。根据世界上若干中心较大系列的报道,本法治疗库欣病的治愈率在80%以上,术后复发率约在10%左右,多数患者术后出现一过性的垂体-肾上腺功能低下。出现低下者的复发率远低于术后肾上腺皮质功能正常者。常见的手术并发症为一过性尿崩症、脑脊液鼻漏、出血等,发生率不高,极少有因手术引起死亡者。北京协和医院于20世纪70年代后期首先将本法引进国内,并作了若干改进,至今已积累了300例以上的经验,目前,手术治愈率、并发症发生率等均已达到了国际先进水平。现在国内已有不少医院能开展这一手术。对于手术效果不好或术后复发的病例,可进行再次经蝶窦垂体手术,也可加垂体放疗或药物治疗,或肾上腺手术。北京协和医院对这类术后效果不好或复发病人进行垂体放疗,有80%的病人获得了满意的效果。

垂体放疗对于库欣病是一种重要的辅助治疗。60Co或直线加速器均有一定效果。约有50%~80%的病人出现缓解,出现疗效的时间在放疗后6个月至数年不等,多数在2年之内。如果放射治疗时设计一种特制的头部模型,使定位更为准确,改2个放射野为3个放射野,则可明显改善垂体瘤放疗的效果。近年来有人应用γ刀或X刀于垂体瘤,由于经验尚不多,至今未见大宗的病例报道。英国有些专家把垂体放疗列为首选之一,尤其是对儿童患者。

药物治疗对于库欣综合征(包括库欣病)也是一种辅助治疗,主要用于手术前的准备。手术后疗效不满意时用药物可达到暂时的病情缓解。药物有两类,一类针对肾上腺皮质,通过对皮质醇生物合成中若干酶的抑制以减少皮质醇的合成。另一类针对下丘脑-垂体。常用药物见表3。


表中所列各药物中除赛庚啶外均作用于肾上腺皮质,抑制皮质醇的合成酶,用药后有可能出现肾上腺皮质功能不全,对此,可以通过补充地塞米松和将药物减量来克服。米托坦对肾上腺皮质细胞有直接破坏作用,因而作用持久,被称为“药物性肾上腺切除”,适用于各种病因的库欣综合征,尤其适用于肾上腺皮质癌的治疗。其他药物对皮质醇合成酶的抑制都是短暂的,停药后,血皮质醇水平很快上升。由于用药后库欣病患者的ACTH分泌明显增加,ACTH对皮质醇分泌的促进作用会抵消物对皮质醇的抑制作用,从而使药物不再有效。国内可以生产的是氨鲁米特(氨基导眠能)和酮康唑。前者用得比较多,后者因对肝功能的影响较大,个别可出现急性肝黄萎缩而用得少。赛庚啶国内也易获得,但疗效不肯定。

总之,库欣病治疗由于经鼻经蝶窦垂体显微手术的开展而取得了巨大进步,但仍然存在很多问题,有些病人治疗相当困难,需要因人而异,采取多种方法综合治疗,以提高疗效,提高病人的生活质量。

2.异位ACTH综合征 手术切除异位分泌ACTH的肿瘤可达很好的效果。凡体积小,恶性程度低的异位ACTH瘤,如支气管类癌手术切除可获得痊愈。即使局部有淋巴结转移,切除这些淋巴结,加局部放疗,疗效仍良好。若肿瘤较大,和周围粘连紧密,也应将原发肿瘤尽量切除,术后加局部放疗,可获得库欣综合征的缓解,延长病人寿命。如肿瘤已无法切除,或已有远处转移,或高度怀疑异位ACTH综合征,但找不到ACTH分泌瘤,则应考虑做肾上腺切除术,以缓解严重威胁病人生命的高皮质醇血症。针对皮质醇合成的药物治疗对降低皮质醇也有帮助。

3.肾上腺皮质腺瘤 将腺瘤摘除,并保留已经萎缩的腺瘤外肾上腺,即可达到治愈的目的。手术一般采用腰部切口入路。近年来,有人报道用腹腔镜方法。腹腔镜方法创伤小,术后恢复快,但技术要求比较高。腔镜可经腹腔或经腹膜后2种办法。凡有腹部手术史或心肺功能差者,腹膜后腹腔镜更适合。肾上腺皮质腺瘤一般为单侧,尚未见术后有复发的病例。腺瘤摘除后患者会有一过性的肾上腺皮质功能低下,需补充小量糖皮质激素,约半年至1年可逐渐撤去。由于肾上腺皮质激素水平突然下降,即使已补充生理量的糖皮质激素,患者在头几个月内仍然有乏力、食欲减退、恶心、关节肌肉疼痛等不适。极个别病人双侧都有肾上腺腺瘤,应予注意。

4.肾上腺皮质腺癌 早期诊断,争取在远处转移前将肿瘤切除,可获得良好的效果。如已有远处转移,手术切除原发肿瘤的效果显然不佳。药物治疗中首选为米托坦。肾上腺皮质腺癌恶性程度较高,肿瘤体积大,周围浸润比较严重,常常在早期即有重要脏器(如肝、肺、脑)转移,因而总的预后不好。

5.肾上腺大结节增生 一般应做双侧肾上腺切除术,术后长期用糖皮质激素替代治疗。也有人报道切除一侧肾上腺也有效。

(二)预后

持续地糖皮质醇分泌过多将引起心脑血管病、血栓栓塞、感染等严重并发症,其中心力衰竭发生率27%,脑血管意外发生率13%。高血压的严重程度不一,50%以上患者舒张压超过13.3kPa(100mmHg)。病程长者,高血压的发生率增加,其严重程度亦成比例增加。长期高血压可导致心、肾、视网膜的变化,如不进行病因及抗高血压治疗,40%死于心血管并发症。在经过适当治疗后,血压可下降或恢复正常。久病者常伴肾小动脉硬化,因而治疗后血压仍不能降至正常。异源性ACTH综合征或肾上腺癌已转移者则预后极差。

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