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惠普尔病疾病

疾病别名:
小肠脂肪营养不良,肠性脂质营养不良,肠原性脂肪代谢障碍,肠脂肪肉芽肿症
就诊科室:
[内科] [消化内科]
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疾病介绍

肠性脂质营养不良又称惠普尔病,是一种少见的系统性疾病,其临床特征为小肠吸收不良、发热、皮肤色素沉着、贫血、淋巴结肿大、关节炎、关节痛、胸膜炎、瓣膜性心内膜炎和中枢神经系统症状。

病因

惠普尔病是由什么原因引起的?

(一)发病原因

肠性脂质营养不良早先在淋巴结的组织切片上,用银染色法发现有“杆状菌”,但直至1960~1961年才在电镜下搞清此独特细菌的结构特征,大小为0.25µm(1.0~2.0)µm,该菌有易招致以吞噬细胞为特点的炎症反应。此后,人们一直设法在体外对该菌进行培养及分离,终于于2000年Raoult D等报道获得成功。1992年Relman等报告从5例患者组织中,用聚合酶链反应(PCR),从杆菌发现了一段由1321个碱基组成的16S核糖颗粒的rRNA,经种系基因分析,认为该菌为革兰染色阳性放射线菌,与任何其他已知菌的基因无关。初步认为此菌属于放线菌属的一个亚组,是一种放线杆菌(actinobacter),并暂时命名为Trophelyma whipplelii。另外,惠普尔病多半与HLA-B27有相关性。

(二)发病机制

T.Whipplelii菌侵入人体组织后,毒性较弱,故毒性损害较少,但能导致大量的吞噬细胞聚集,由于细菌及巨噬细胞的广泛浸润而出现临床症状。惠普尔病患者对于T.Whipplelii菌的易感性,可能与免疫缺陷有关。常继发于营养不良、小肠淋巴回流受阻抑或暂时性传染无反应;患者也可能对该菌免疫耐受,表现为体内单核细胞系统对摄人的抗原处理能力缺陷而致病。惠普尔病患者肠黏膜固有层中IgA浆细胞减少,治疗后患者的泡沫巨噬细胞减少,但IgA浆细胞数量恢复正常,表明在感染期间,IgA浆细胞移位或受抑制。细胞介导的免疫反应在惠普尔病中亦可能起重要作用,如外周血T淋巴细胞的应答性减低,小肠免疫反应的免疫化学研究显示,上皮内淋巴细胞数量增多,CD4/CD8比值增加,小肠巨噬细胞有缺陷。惠普尔病患者出现皮肤反应力过低,其他组织中淋巴细胞相对减少,单核细胞吞噬作用减低,降解细菌的能力减弱,CDllb表达细胞减少,提示有单核细胞和T淋巴细胞功能障碍。Marth等发现惠普尔病患者单核细胞产生白介素1 2、T细胞产生γ干扰素减少,体外试验发现用白介素12逆转的γ干扰素产生减少。这些资料支持这样一种假说:惠普尔病主要与单核细胞白介素12产生缺陷,导致T细胞产生γ干扰素减少有关。因此,干扰素可能对复发的惠普尔病患者有效,但需进一步证实。

惠普尔病的病理改变极具特征性,因而组织学检查常常是必要的。

1.小肠病变 病变多见于十二指肠及空肠,而远端小肠较少,胃和结肠很少波及。病变肠壁水肿、增厚,小肠绒毛变粗、变短或完全消失,极少有溃疡。黏膜下各层皆可见黄色脂质沉积,淋巴管有阻塞及扩张,组织学特征性变化是小肠黏膜PAS阳性巨噬细胞和黏膜下淋巴管扩张。黏膜固有层因大量泡沫巨噬细胞浸润,致绒毛增粗变形。Black Schaffe首先证实这种特有的泡沫巨噬细胞内含有一种PAS浓染的糖蛋白。由于这些巨噬细胞移位,患者黏膜固有层中浆细胞、淋巴细胞和嗜酸性细胞减少。

2.肠外病变 除小肠黏膜外,在心、肺、脾、胰、食管、胃、后腹膜以及全身淋巴结均可侵犯,是一种全身性疾病。全身组织均可见到PAS阳性巨噬细胞。如引起心内膜炎、关节腔积液、胸膜炎、脑皮质萎缩、脑膜炎等。肝、脾包膜变厚。可有腹水,并呈乳糜性。

值得注意的是,凡仅胃、结肠黏膜见到PAS阳性巨噬细胞。并非属惠普尔病,因为该区域常有噬蛋白细胞及胃噬脂细胞。经治疗后,细菌消失快,但巨噬细胞消失慢。治疗一年后仍有明显的巨噬细胞浸润。神经病理主要表现为丘脑下部萎缩、胶质变性和镰状颗粒浸润,在腹内侧核浸润最严重,视前叶、室上束交叉部、背内侧核和室旁核浸润较轻。在电镜下,浸润部位可见“杆状菌”。

症状

惠普尔病有哪些表现及如何诊断?

1.胃肠道 为常见病变部位,以系统吸收不良为突出表现。初期消化道症状多变,且反复发作腹痛多位于上腹部,进食后可加重,亦可出现恶心、呕吐及厌食。体重下降和腹泻,以40岁以上患者多见,40岁以下患者少见。腹泻多为脂肪泻,或水泻,有时夜间发作,每天5~15次。Saracibar Serrador E等报道一例男性患者,首发症状为便秘及上消化道出血。因此,应该注意与其他的肠道疾病进行鉴别。患者腹泻加重时,可导致恶病质。腹膜后及肠系膜淋巴结肿大,可有腹部包块,亦可伴有肠梗阻及慢性发热。10%~25%的患者没有消化道症状,称之为“干性惠普尔病”。

2.心血管系统 可出现心内膜炎和心包炎。但临床表现不突出,部分患者有心尖部收缩期杂音、心包摩擦音,但很少有心力衰竭。有些患者形成瓣膜纤维化,引起狭窄或关闭不全,需进行主动脉瓣及左房室瓣置换。心脏纤维化少见。

3.呼吸系统 约50%的本病患者有慢性咳嗽,呼吸困难及胸痛亦常见。肺部表现和临床症状有时难与结节病(sarcoidosis)相区别,且可先于典型的惠普尔病的表现。肺活检有利于肺惠普尔病的诊断。

4.中枢神经系统 患者依据侵及中枢神经的不同部位而出现不同的症状,包括头痛、共济失调、耳聋、肌无力、昏睡、感觉缺失、视觉改变、进行性痴呆、癫痫样发作、人格障碍、蛛网膜炎,累及下丘脑引起失眠、烦渴或食欲亢进。所谓的“三联征”即痴呆、眼肌麻痹和肌阵挛。中枢神经系统受累可发生在无肠道表现时,或作为复发形式出现。

5.骨骼系统 发热和关节炎常早于胃肠道症状,约l/3的患者在确立诊断前5年就已存在。踝、膝、肩、肘腕及指关节均可累及,多呈间歇性游走性急性发作,持续数小时至几天。关节破坏不明显,不引起畸形。关节液检查无特殊异常。脊柱关节可涉及,多为骶髂关节炎,很少有强直性脊柱炎,有些患者仅有关节痛。半数以上有发热,一般为间歇发作的低热,但疾病严重者也可发生较高的间歇热。

6.皮肤及外周淋巴结 约1/3患者,除口腔黏膜外,皮肤有色素沉着,机制不明,常依此为诊断标准之一。约50%患者表浅淋巴结肿大,此亦为重要临床特征。淋巴结活检有助于诊断。

血清阴性的关节炎及复发性风湿症病人,如发生淋巴结肿大、中枢神经系统症状、玻璃体炎或腹泻时,应考虑到本病。根据病人出现的吸收不良综合征及其他器官系统受累的表现,淋巴结、小肠黏膜活检,以及典型的PAS染色阳性的巨噬细胞与小肠黏膜的病理特点,可以确诊本病。

检查

惠普尔病应该做哪些检查?

1.血常规及血沉 几乎所有病人都有贫血,可为低血色素或正色素性贫血,也可为巨幼红细胞性贫血。约35%的病人血红蛋白低于70g/L,平均为79g/L。1/3的病人有白细胞增多,多数病人血沉增快。

2.大便检查 部分病人隐血试验阳性。由于脂肪泻,大便苏丹Ⅲ染色呈阳性。

3.生化学检查 多数病人有低血钙、胆固醇降低、胡萝卜素下降。当有继发性肾上腺皮质功能不全时,24h尿中17-羟皮质酮、17-酮皮质醇下降,血钾上升,血钠下降。多数病人可有低白蛋白血症。

4.免疫学检查 可有IgG、IgM、IgA下降,E-玫瑰花结形成数降低,淋巴母细胞转化率下降,类风湿因子阴性,LE细胞阴性,抗核抗体阴性。

5.脑脊液检查 本病累及神经系统时,可对脑脊液涂片行PAS染色,若有阳性发现即可确诊。此外,Maiwald M等报道,对脑脊液中Whipplelii菌进行培养获得成功。

1.消化道钡餐检查 显示十二指肠及空肠黏膜皱襞增粗(plicae circulares)。由于腹后壁淋巴结肿大,可引起十二指肠襻增大,胃及输尿管移位。超声、CT及MRI可显示腹部肿大的淋巴结及肠黏膜的粗大皱襞。CT及MRI亦可用于检查中枢神经病变,脑部受累时,可显示有占位性稀疏区。胸片有时可见纵隔或肺门淋巴结肿大阴影,肺纤维化,少数患者有肺叶实变及胸水。关节多示正常,偶有骨侵蚀、关节腔变窄,而关节僵直者少见,有时可显示骶髂关节炎,脊柱炎者少见。

2.内镜检查 在十二指肠和空肠黏膜上可见黄白色小结节或颗粒,大小为2~3mm,黏膜脆性增加,类似于白色念珠菌感染。这些结节是由充满巨噬细胞的粗大绒毛集聚而成。十二指肠或空肠黏膜活检,如发现有PAS阳性颗粒的巨噬细胞浸润,可确立诊断。

3.电镜检查 对患者的活检组织进行电镜检查可见到巨噬细胞内有小棒状菌,呈杆状,有三层膜,大小为(1~2)µm×0.2µm,即Whipplelii菌,是确诊的金标准,电镜还可以观察到巨噬细胞内细菌的退化。

鉴别

惠普尔病容易与哪些疾病混淆?

1.盲襻综合征 从吸收不良综合征的角度看,本病易与盲襻综合征混淆。但后者常有腹部手术史或其他肠病,无关节症状及发热。若胃肠钡餐检查发现肠瘘、粘连、小肠短路等。则有助于本病的鉴别。

2.原发性吸收不良综合征 本病与原发性吸收不良综合征相比,二者虽在顽固性消化道症状、吸收不良所致的营养缺乏、维生素不足等方面相似,但原发性吸收不良综合征无淋巴结肿大、关节炎、发热及心肺改变。小肠黏膜活检标本无惠普尔病PAS染色阳性的巨噬细胞。胃肠钡餐检查也有明显的区别。

3.淋巴瘤 当淋巴瘤表现为发热、淋巴结肿大、腹泻和关节症状时,容易与惠普尔病相混淆。但前者小肠黏膜活检标本无PAS染色阳性巨噬细胞。胃肠钡餐检查也无惠普尔的X线表现,故很容易将二者区别开来。

4.系统性硬化症 有时以吸收不良、腹泻、腹痛为主要临床表现,酷似惠普尔病,但无色素沉着,对抗生素治疗也无反应,皮肤病理改变为硬皮病的典型特征。小肠黏膜及淋巴结活检标本也无PAS染色阳性的巨噬细胞。

5.阿狄森病 惠普尔病出现继发性肾上腺皮质功能不全时,应注意与原发性阿狄森病相鉴别。二者虽都有色素沉着、低血压、电解质失调,但后者无消化道症状,无前者特征性病理改变和小肠X线异常,也无关节炎、淋巴结肿大和心肺表现。

并发症

惠普尔病可以并发哪些疾病?

眼和神经系统可并发结膜炎、角膜炎、色素膜炎、玻璃体炎、核上性眼肌麻痹与进行性脑病等。循环系统可合并细菌性心内膜炎。当出现继发性肾上腺皮质功能减退时,可伴发低血压、低钠血症、高钾血症和低血糖等。有时也可发生胸膜炎,伴有胸腔积液。个别病人可出现非特异性腹膜炎,低蛋白血症性腹水,肝、脾、淋巴结肿大。

预防

惠普尔病应该如何预防?

1.消除和减少或避免发病因素,改善生活环境空间,养成良好的生活习惯,防止感染,注意饮食卫生,合理善食调配。

2.注意锻炼身体,增加机体抗病能力,不要过度疲劳、过度消耗,戒烟戒酒。

3.早发现早诊断早治疗,树立战胜疾病的信心,坚持治疗。

治疗

惠普尔病治疗前的注意事项

(一)治疗

1.抗生素治疗 抗生素应用之前,惠普尔病的病死率很高。最常用的抗生素是四环素,可以单独使用,也可于肠道外应用青霉素、链霉素之后使用。一般7~21天后,大多数患者的临床症状会有明显改进,但中枢神经系统、心内膜、心包、肺受累时,症状改善需要的用药时间较长。重度中枢神经系统受累,对抗生素治疗不敏感,有学者应用利福平治疗,疗效较佳。抗生素治疗后,8%~35%的患者l~4年后复发,若没有神经系统症状,抗生素治疗疗效仍佳,神经系统症状的出现提示预后不良,病死率较高。复发大多发生于治疗不足6个月的患者,但事实上,抗生素的正确选择比治疗时间更为重要,有学者证实治疗1年和2年以上,复发率没有明显差别。甲氧苄胺嘧啶磺胺甲基异恶唑(TMP—SMZ)的应用,可以减少复发率。Relman(1997)建议治疗初发惠普尔病,先用青霉素G 120万单位,肌注,每天1次,并加链霉素1g,肌注,每天1次,14天后,改用TMP-SMZ 160~800mg,口服,每天2~3次,连用1年。

2.γ干扰素 虽经充分抗生素长期治疗,惠普尔病仍有一定的复发率,提示人们对其免疫机制的进一步探索,免疫细胞可以吞噬和清除细胞内细菌,因而,它们在惠普尔病的发病中可能起一定作用。Schneider等通过γ干扰素辅助抗生素治疗难治性惠普尔病,3周后,临床症状恢复,6个月后,脑脊液中Whipplelii菌DNA和PAS阳性细胞转阴。用量为γ干扰素100µg,皮下注射,每周3次,6个月后,改为150µg,皮下注射,每周3次,总计1.5年。

3.支持治疗 患者应食用富含钙、镁、蛋白质、维生素的食品。有严重的营养不良者应予纠正,可实施全胃肠道外营养。若存在水电解质、酸碱平衡紊乱也做相应治疗。贫血患者可适当给予铁剂、叶酸,有脂肪泻则注意补充维生素D及钙剂。伴有手足抽搐,可肠外给予钙、镁制剂。

4.止泻药 患者腹泻严重时可以应用止泻药,但要慎用减少肠蠕动的止泻药。

5.肾上腺皮质激素 仅用于伴有肾上腺皮质减退及重症患者,不宜常规使用。

(二)预后

有效抗生素应用后,预后大为改观,很少死于本病的报道。经有效抗生素治疗以后,预后良好,有人报道经10年抗生素治疗,可使PAS阳性的巨噬细胞从空肠活检中消失。因此,巨噬细胞的存在并不意味Whipple处于活动期,但只有巨噬细胞消失,才能说明治疗是可靠的。有效的治疗,可使胃肠道症状在一个月内缓解,而肠道外症状,如发热和关节炎在几天内消失。然而,治愈后复发率高,仍是临床面临的一大难题。对复发者继续治疗,可很快缓解胃肠道症状,但对神经系统症状的缓解,效果较差。

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