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丙酮酸激酶缺乏症疾病

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疾病介绍

中文名:丙酮酸激酶缺乏症 英文名:pyruvate kinase deficiency 丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)缺乏症是发生频率仅次于G-6-PD缺乏症的一种红细胞酶病。现已证实PK缺乏症是由PK基因异常所致,主要是PK基因点突变 小部分患者表现为缺失或插入ATP缺乏是PK缺乏症导致溶血的因素 PK活性测定是诊断本病的主要手段。本病尚无特异性治疗方法

病因

丙酮酸激酶缺乏症是由什么原因引起的?

(一)发病原因

1.生化变异型 PK是一分子量为60kD由完全相同或基本相同的亚单位组成的四聚体,在哺乳动物组织中有4种异构酶:L、R、M1和M2。R型异构酶(R-PK)只存在于成熟的红细胞。R-PK用聚丙烯酰胺凝胶电泳后分成两种成分,Rl-PK为一同源四聚体(L2L2),R1-PK主要存在于原始红细胞和网织红细胞,而R2-PK则主要存在于成熟红细胞。L-型PK存在肝脏,与R-PK非常相似但不完全相同,M1型存在于肌肉、心脏和脑,M2-PK存在于白细胞和血小板,幼稚细胞中也有M2-PK。在PK缺乏症的某些患者的红细胞已发现有M2-PK的存在,PK突变型的异质性可以解释PK缺乏表型的大范围变异性。“古典”的PK缺乏,除酶活性减低外其余酶的特性均无异常。起先认为仅只是结构正常的酶产生过少而已,但进一步研究证明存在有仅影响催化活性的酶分子结构改变。显然,大部分PK突变都伴有结构异常蛋白,而这些蛋白在电泳速度、残留活性、底物亲和度、动力学特征、热稳定度、核苷酸特异性、ATP抑制、变构激活或最适pH方面均不同。

2.遗传方式 PK缺乏症为常染色体隐性遗传。但偶有呈常染色体显性遗传家系的报道。一般来说,只有纯合子或复合杂合子才会出现溶血性疾患。杂合子患者尽管红细胞中有葡萄糖中间产物改变,但无贫血表现。PK缺乏症杂合子的检出率为0.24%~2.20%。大部分PK缺乏症患者为复合杂合子,真正的纯合子很少。

3.分子生物学 M2型PK基因定位于15q22 -qter,L型和R型PK基因定位于1q21。L和R型为异构调节,由用两个组织特异性启动子的同一个基因所转录编码的L型和R型仅只在前2个外显子有差异;M1和M2也是由同一基因所编码,由于剪接的不同而产生两种分别翻译成这种PK的mRNA。最近,Kanno等克隆了人的R型PK基因的cDNA,由2060bp组成,编码1个574个氨基酸组成的蛋白。PK缺乏症是由于PK基因点突变。迄今已发现130余种不同的突变,主要为错义突变,小部分患者表现为缺失或插入。

(二)发病机制

PK缺乏患者的确切溶血机制现尚不清楚。PK缺乏时,ATP生成减少。ATP缺乏是PK缺乏症导致溶血的主要因素,因为ATP缺乏时,引起红细胞内K 和水的丢失,红细胞皱缩成棘细胞,该细胞变形性降低而在脾中阻留,被破坏,导致槠血性贫血的发生。PK缺乏红细胞二磷酸腺苷(ADP)和氧化型辅酶Ⅰ(NAD )合成受损,ADP和NAD 会加剧由于PK缺乏导致的葡萄糖代谢量的减低,由此而加重PK,缺乏患者的溶血。此外PK缺乏症红细胞中2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)积聚,而2,3-DPG是己糖激酶的抑制物。这样亦加剧PK缺乏引起的葡萄糖代谢量的减低,ATP生成量进一步减少使PK缺乏症患者的溶血加重。

症状

丙酮酸激酶缺乏症有哪些表现及如何诊断?

主要是慢性溶血及其合并症的表现。病情轻重不一,可以是严重的新生儿黄疸,少数患者直到成年或年老才发现贫血,还有的因骨髓功能完全代偿,平时可能没有明显的贫血和其他表现。但查体时常有黄疸和脾大。一般贫血或黄疸首次发生于婴儿或儿童时期,不像G-6-PD缺乏的患者,PK缺乏症婴儿出现黄疸时总是伴有贫血且常有脾大,贫血程度通常比遗传性球形红细胞增多症患者更严重,常常需要输血。

诊断依赖于红细胞PK的活性测定在考虑PK缺乏症的诊断时要注意:①筛选PK活性的荧光斑点试验的标准化;②除外继发性PK缺乏的可能,以下为PK缺乏的诊断标准。

1.PK活性测定的正常参考值

(1)荧光斑点法PK活性筛选试验:

①PK活性正常:荧光在25min内消失。

②PK活性中间缺乏值(杂合体值):荧光在25~60min消失。

③PK活性严重缺乏值(纯合体值):荧光在25min不消失。

(2)PK活性定量测定[国际血液学标准化委员会(ICSH)]推荐的Blume法:

①正常值:(15.0±1.99)U/gHb(37℃)。

②低底物浓度(PEP)正常值:正常活性的14.9%±3.71%(37℃)。

③低PEP+PDP刺激后的正常值:正常活性的43.5%±2.46%(37℃)。

④纯合子值为正常活性的25%以下,杂合子值为正常活性的25%~50%。

(3)中间代谢产物正常值(37℃):

①ATP:(4.23±0.29)μmol/gHb,PK缺乏时较正常降低2个标准差以上。

②2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG):(12.27±1.87)μmol/gHb,PK缺陷时较正常增加2倍以上。

③磷酸烯醇式丙酮酸(PEP):(12.2±2.2) μmol/LRBC,PK缺陷时较正常增加2个标准差以上。

④2-磷酸甘油酸(2-PG):(7.3±2.5) μmol/LRBC,PK缺陷时较正常增加2个标准差。

2.红细胞PK缺陷的实验诊断标准

(1)PK荧光斑点试验属严重缺乏值范围。

(2)PK荧光斑点试验属中间缺乏值范围,伴有明确家族史和(或)2,3-DPG含量有2倍以上的升高或有其他中间产物变化。

(3)PK活性定量属纯合子范围。

(4)PK活性定量属杂合子范围:伴有明确家族史和(或)中间代谢产物变化。

符合上述4项中任何1项,均可建立PK缺陷的实验诊断。如临床上高度怀疑为PK缺乏症,而PK活性正常时,应进行低底物PK活性定量测定,以确定有无PK活性降低。

3.PK缺乏症所致溶血性贫血的诊断标准

(1)红细胞PK缺乏症所致新生儿高胆红素血症:①生后早期(多为1周内)出现黄疸,成熟儿血清总胆红素超过205.2μmol/L(12mg%),未成熟儿超过256.5μmol/L(15mg%),主要为间接胆红素升高;②溶血的其他证据(如贫血、网织红增多、尿胆原增加等);③符合PK缺陷的实验诊断标准。具备上述 3项,又排除了其他原因所致的黄疸者,可确诊;不具备上述2项和(或)有其他原因并存者,应疑诊为红细胞PK缺陷所致的溶血。

(2)PK缺乏症致先天性非球形细胞性溶血性贫血(CNSHA):①呈慢性溶血过程,有脾大、黄疸、贫血;②符合PK缺陷的实验诊断标准;③排除其他红细胞酶病及血红蛋白病;④排除继发性PKD。符合以上4项方可诊断为遗传性PKD所致先天性非球形红细胞溶血性贫血。

PK值低于正常的疾病还有急性白血病、MDS、难治性铁粒幼细胞性贫血和化疗后状态。获得性酶缺陷症的原因可能是多因素的,在某些情况下,可能是伴有蛋白质合成异常的骨髓干细胞受损,而在另一些情况下,可能是酶的翻译后修饰所致。

检查

丙酮酸激酶缺乏症应该做哪些检查?

1.外周血 血红蛋白一般在50~60g/L以上,网织红细胞计数大多在2.5%~15.0%,切脾后可高达40%~70%,外周血中可以见到棘形红细胞和有核红细胞。自身溶血试验为非特异性的,现在不再用此试验作为对红细胞酶病的实验诊断手段。红细胞中糖酵解途径的某些中间产物有特征性改变,如2,3-DPG呈现2倍以上的升高,ATP减少,3-PG增高等。

2.PK底物活性测定 方法有荧光斑点法、PK活性筛选试验和国际血液学标准化委员会推荐的Blume法PK活性定量测定。PK荧光点试验的原理是还原产生还原型辅酶Ⅰ(NADH)在紫外光下可以发出荧光。进行试验时,磷酸烯醇式丙酮酸、NADH和乳酸脱氢酶(LDH)同加在滤纸上的被检血液混合孵育后检测其荧光强度。如果血样PK缺乏,NADH就不被利用,丙酮酸就不会产生,荧光持续45~60min。正常血样,15min后荧光消失。输血后可导致假阳性。在应用PK荧光斑点试验时,首先应使该试验标准化,即用定量法校正筛选法的结果,这样的结果才比较可靠。PK活性定量测定是通过标准温度、pH和底物浓度下用分光光度计定量测定NADH转化成NAD的量来确定。在进行红细胞PK活性测定时,一定要尽可能地清除白细胞,因为白细胞中含有M1和M2型PK酶,白细胞中PK活性为正常红细胞的300倍,若检测样品中存在有白细胞则会导致假阳性,因此一般要求白细胞含量

鉴别

丙酮酸激酶缺乏症容易与哪些疾病混淆?

PK缺乏症应与其他红细胞酶病如G-6-PD缺乏症及血红蛋白病相鉴别。白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征,化疗后都可以引起继发性PK缺乏,因此遗传性PK缺乏症(通常是杂合子)应与继发性PK缺乏症相鉴别,但有时此二者的鉴别相当困难,因为二者红细胞PK活性都是轻至中度降低,一般都没有明显的溶血表现,有时需要进行随诊和仔细分析。

并发症

丙酮酸激酶缺乏症可以并发哪些疾病?

1.胆石症为较常见的并发症。

2.较少见的并发症有胆红素脑病、慢性腿部溃疡、继发于胆道疾病的急性胰腺炎、脾脓肿、髓外造血组织的脊髓压迫和游走性静脉炎等。

3.急性感染或妊娠可以使慢性溶血过程加剧,甚至出现“溶血危象”,此时可能需要输血。

预防

丙酮酸激酶缺乏症应该如何预防?

常染色体隐性遗传在北欧血统的人群中高发。在日本 此病与G-6PD缺乏症的人数大致相等 但越来越多的证据表明此病亦呈现全球性分布。由于PK缺乏症所致的溶血已见于葡萄牙、意大利、近东、澳大利亚 新西兰、中国 委内瑞拉、菲律宾 墨西哥等地区和国家 我国香港地区3%的新生儿为PK变异型杂合子 在德国和美国PK缺乏症杂合子约为1% 我国1984年胡亚美首次报道2例,至今国内报道的PK缺乏症所致溶血性贫血共10例。

治疗

丙酮酸激酶缺乏症治疗前的注意事项

预防:做好遗传咨询,检查致病基因携带者,并就生育问题给予医学指导。

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