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蕈样肉芽肿疾病

就诊科室:
[皮肤性病科] [皮肤科]
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疾病介绍

蕈样肉芽肿(Mycosis fungoides, MF),旧称蕈样霉菌病,属于皮肤T细胞淋巴瘤的一种。是原发性皮肤T细胞淋巴瘤中最常见的类型,占所有皮肤淋巴瘤的54%。其特征是经过斑片期、斑块期最后发展为肿瘤期,或是其他具有相似临床经过的临床病理变异型。


病因

  (一)发病原因

  大多数病例均为记忆辅助T细胞肿瘤。病因尚不明。以往普遍认为MF从一开始就是恶性肿瘤,但近年来愈来愈多的人认为本病开始时为一免疫性疾病,以后才发展为淋巴瘤。从血管免疫母细胞淋巴结病经常进展为免疫母细胞淋巴瘤这一事实证明了此种发展的可能性。此外以下的观察亦支持MF的免疫学起源:①正常人类淋巴细胞与高陆核丝分裂原或植物血凝素培养引起5%~11%细胞的外观与光镜下和电镜下所见的MF细胞或seary细胞不能区别,说明后者为受刺激的淋巴细胞的产物。②MF中的向表皮性(epidermotropism)和形成Pautrier微脓肿亦代表一种免疫现象,Langerhans细胞提呈抗原给T淋巴细胞,像接触性皮炎一样,导致淋巴细胞与Langerhans细胞并位。T淋巴细胞与Langerhans细胞交互作用,从而形成Pautrier微脓肿灶。此种过程比接触性皮炎慢这一事实提示其在处理抗原方面有缺陷,使一种尚未证实的抗原持续存在,并刺激淋巴细胞在慢性反应过程中发生恶变。③鉴于细胞浸润的单克隆性(momoclonalily)为恶性的标记,T细胞受体基因克隆重排南方斑点分析(southern blotting analysis)表明T细胞的单克隆性在早期斑块期并不明显,但在硬结性斑块进展为肿瘤期时,则可查到。此外病毒感染亦被涉及,有报告在315例MF患者中,发现36例(11.4%)有抗人类T细胞亲淋巴病毒1型(HTLV-1)的特殊抗体。

  (二)发病机制

  发病机制还不十分清楚,但对本病的发病机制提出以下的假说。本病的皮肤浸润经过3个阶段:

  1.不典型皮肤浸润阶段 虽然对本病的最初组织病理变化仍有争论,认为一开始为相互作用的T淋巴细胞和单核细胞的不典型浸润,以后可消退,局部持久存在或受不同影响发展成下个阶段。

  2.皮肤扩展阶段 上述不典型浸润细胞可以影响再循环T细胞,当后者进入其他部位皮肤时,引起同样的不典型相互作用或激发最初浸润的因素直接影响其他部位的皮肤,发生不典型多形性浸润。随着病变的发展,形成斑块或肿瘤时,浸润变得更单一,主要为T细胞性瘤细胞,甚至在此期已有极轻微的系统性免疫异常。

  3.系统性病变阶段 当皮损发展或累及血液、其他内脏时,单一形T细胞性瘤细胞浸润突出。患者细胞免疫明显异常。异常免疫反应可发生在各个方面,可因游走和再循环的异常方式、尚未明确的皮肤刺激的传递(持续性抗原、环境中变应原)、异常T淋巴细胞的反应或辅助或抑制成分的异常调节而在组织中发生淋巴细胞和巨噬单核细胞的聚集。MF的发生与环境因素(如接触石油工业品、工业废物、废气、放射性污染物、杀虫剂、农药以及其他变应原,如光线或病毒)、机体易感性、异常淋巴细胞­——单核细胞或淋巴细胞——Langerhans细胞相互作用,或异常抗原持续性刺激均有关系。根据上述假设和推理,他认为本病在早期为“反应性”,而后发展成恶性新生物性。

症状

  MF原发于皮肤,但最终淋巴结和内脏常受累。

  1.临床表现和组织病理分期 典型病例在临床上和组织病理上可分3期,即红斑期、斑块期和肿瘤期。3期可互相重叠,因而3期损害可同时出现。

  (1)红斑期:皮疹呈斑片状,通常扁平面不萎缩,但有些患者则表现萎缩。扁平非萎缩型斑片常有鳞屑附着,类似银屑病或湿疹,后者呈圆形、卵圆形,亦可呈环状、多环状或弓形。萎缩型斑片表面光亮,易皱缩,正常沟嵴消失,毛细血管扩张,色素减退或色素增深。临床上。呈血管萎缩性皮肤异色症,大斑块型副银屑病或斑驳性副银屑病。扁平非萎缩性斑片通常数月数年后继发浸润,也可出现内脏损害,而扁平萎缩性斑片则只有12%的患者演变为侵袭性MF,其余患者保持现状无改变。

  (2)斑块期:由红斑期进展而来,或在正常皮肤上发生,呈不规则性,界限清楚略高起的斑块,颜色黄红色、暗红色至紫红色不等。可自行消退,亦可融合为大的斑块,边缘呈环状、弓形或匍行性,颜面受累时褶皱加深形成“狮面”。斑块可互相融合成广泛性,但有散在的正常皮肤存在。损害进一步发展可发生疼痛性表浅溃疡。此期常发生淋巴结肿大,无触痛,性质坚实,可自由推动。

  (3)肿瘤期:可发生于原有斑块上或正常皮肤上。皮损为大小不等,形状不一的褐红色高起结节,倾向早期破溃,形成深在性卵圆形溃疡,基底被覆坏死性淡灰白色物质,溃疡边缘卷曲,好发于躯干部,但亦可发生于任何部位,甚至口腔和上呼吸道,一旦肿瘤发生,患者通常在数年内死亡。此外MF可见红皮病型亚类,呈全身性剥脱和皮肤潮红,毛发稀少,甲营养不良,掌跖角化,有时全身性色素增深。偶亦见毛囊性黏蛋白病,色素减退损害与MF伴发。

  MF为一种恶性淋巴瘤,除皮肤外,淋巴结受累最常见,其他依次为脾、肺、肝、骨髓、肾、舌或会厌、心脏和甲状腺。内脏受累的患者存活期约1年。

  2.MF分期标准

  (1)T指皮肤受累:

  T1皮肤受累低于10%。

  T2皮肤受累高于10%。

  T3肿瘤。

  T4红皮病。

  (2)N指淋巴结受累:

  N0淋巴结临床上及病理学上均末受累。

  N1淋巴结肿大,但病理学上为非MF。

  N2淋巴结不肿大,但病理学上为MF。

  N3淋巴结肿大,病理学上为MF。

  M0内脏未受累。

  M1内脏受累。

  (3)MF分期如下:

  ⅠA为T1,N0,M0 。

  ⅠB为T2,N0,M0 。

  ⅡA为T1~2,N1,M0 。

  ⅡB为T3,N0~1,M0 。

  ⅢA为T4,N0,M0 。

  ⅢB为T4,N1,M0 。

  ⅣA为T1~4,N2~3,M0 。

  ⅣB为T1~4,N0~3,M1 。

  主要根据临床上的特点与组织学的指征,早期诊断一般均需作活检确定。因此当临床上怀疑为本病时,应及时做活检,且往往需连续切片方能找到特异性病变。Farber曾提出用“削片法”连续切片观察表皮病变。我们建议早期浅表病变可用锐利的刀片仅削取病变处的表皮,连续切片寻找Pautrier微脓肿,同时作细胞涂片检查。此法比较简单,对患者损伤较少,不需要缝合,有利于反复取材。但即使如此,有时仍不易确诊,故早期诊断方法仍有待于进一步研究。因此对本病诊断应慎重,应临床与病理及免疫组化结果密切结合,必要时密切随访,多次取材,切不可主观片面,草率从事。目前,下列诊断指征可供参考:

  1.临床方面

  (1)皮疹多形,而且同时存在,以致临床上往往既像某一病,又像另一病;或者既不完全符合某一病,也不完全符合另一病。换言之,这些皮疹表现很难用一种皮肤病来解释或概括。例如在一患者身上有些损害类似皮肤异色症,而另一些损害又像鱼鳞病。如为红斑损害,则常带暗红色或棕红色。既增生肥厚,又伴有萎缩。而且常有色素异常、色素沉着与色素减退并存。皮疹边缘不规则,形态也不一致,分布又无规律。这些都是本病的特点。

  (2)虽然瘙痒在本病开始或病程中并非必有的症状,但不少病例均有瘙痒。特别是皮疹泛发而有顽固性剧痒,用一般药物难以控制者,应怀疑有无本病的可能性。

  (3)本病虽然部分皮疹可以自然消退,但总的来看,皮疹不断增多,浸润逐渐加重,因此呈慢性进行性的过程,病程往往较长,也是其特点之一。

  2.病理方面

  (1)亲表皮现象:真皮内浸润细胞往往侵入表皮甚至毛囊上皮,即所谓亲表皮现象,侵入表皮的单一核细胞,周围有晕,并有聚集形成Pautrier微脓肿的趋势。这种现象为本病诊断的重要依据之一。这种亲表皮现象与一般湿疹、皮炎所见的细胞外移不同,后者往往伴有海绵水肿,细胞多为中性粒细胞、淋巴细胞混杂在一起,而MF则无明显水肿,全部为单一核细胞。

  (2)MF细胞:斑块期开始真皮内即可出现相当比例的MF细胞,核深染、形态不规则,甚至大小不一,细胞周围有透明晕,对诊断有价值。

  (3)浸润形态:呈T细胞模式。早期浸润多限于真皮上部,多呈带状,伴有基底细胞液化,类似皮肤异色病的表现者,往往要考虑本病。

检查

  1.血象 早期血红蛋白正常,晚期可有轻度贫血。偶或为溶血性贫血。有些病例白细胞增加。嗜酸粒细胞和单核细胞增加,淋巴细胞减少,这在泛发性斑块和肿瘤期患者中尤为常见。提示预后较差。我们的病例大多为Ⅰ~Ⅱ期,27.5%有嗜酸粒细胞增加,47.5%有单核细胞增加,76%有淋巴细胞减少。文献报道约20%病例(我们70.8%的病例)血中可找到异常淋巴细胞,占有核细胞数的6%~35%,大多在20%以下。

  2.骨髓象 一般正常,偶见浆细胞增加。我们检查9例,6例嗜酸粒细胞和浆细胞增加,2例巨噬细胞增生,6例见异常淋巴细胞,占有核细胞数2%~3%。

  3.外周血 电解质正常,我们测定20例血钙均正常。尿酸可增加。晚期血清白蛋白减少,α1球蛋白和α2球蛋白增加。循环辅助T细胞减少,对PHA刺激的反应性降低,无效细胞增加,单核细胞趋向性降低,单核细胞抑制因子减少,血清IgG和IgE增加。

  4.红细胞沉降率 测定70例,其中60例(80.5%)有不同程度的增快(15~30 mm/h)。

  5.免疫测定 ①细胞免疫反应(包括结核菌素试验、DNCB试验、链素反应以及淋巴细胞转换率测定)呈阴性或低于正常。40例DNCB试验,其中22例(53.84%)为阴性;50例OT试验,其中32例(64.28%)为阴性;20例LTT,其中15例(78.58%)低于正常。②荧光检查示血管壁中有IgG、IgA、IgM和IgD沉积。

  6.其他 如肝脏累及时,血清碱性磷酸酶值增加,其他肝功能测定也异常。肺脏受累时,X线摄片示肿瘤样阴影,但无特征性。

  1.组织病理

  (1)红斑期:早期诊断困难,常仅在真皮上部见非特异性炎症浸润。但即使在早期,也时常可见亲表皮现象(epidemotropism),即表皮内出现散在单个的单一核细胞,与周围角质形成细胞之间有一透明间隔或将其分开。偶亦见几个单核细胞聚集一起,周围有一晕样间隔,提示为小的Pautrier微脓肿。此种亲表皮现象,常提示为早期MF,与通常各种皮炎中常见的细胞外渗(exocytosis)不同之处在于蕈样肉芽肿通常无或很少有海绵水肿。

  (2)斑块期:在大多数病例中,本期组织学有诊断价值。真皮上部出现带状多形性细胞浸润,包括淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和相当比例的MF细胞(核深染、外形不规则的T淋巴细胞)。在真皮下部也能见到斑片状浸润。表皮内出现亲表皮现象及pautrier微脓肿为本病有诊断价值的特征。与红斑期的区别在于斑块期表皮内的单核细胞,有些是MF细胞,而且不仅在表皮,在附属器上皮,特别是毛囊也可见散在单个核细胞侵入。

  (3)肿瘤期:可见两种组织学表现。有些患者为类似斑块的多形性浸润,但大多数病例中浸润伸展到皮下脂肪层,表皮可呈典型的亲表皮性或不受侵,甚至在真皮上层出现无浸润带。另一些患者则浸润呈单形性,几乎完全由肿瘤细胞构成,亲表皮性已不再是特点。在同一患者身上可见到由亲表皮性过渡到非亲表皮性两种组织学表现。

  2.提示MF诊断的主要组织学特点 基底细胞层有单个或小群淋巴细胞;淋巴细胞亲表皮性与表皮海绵形成轻微之间不成比例;MF表皮内淋巴细胞比正常炎症性皮肤病时所见者更多;表皮内淋巴细胞较真皮内者大;角质层和颗粒层可见淋巴细胞;真皮乳头层纤维化,胶原束平行排列;淋巴细胞明显亲毛囊性(folliculotropism)特别是伴发毛囊内黏蛋白沉积(毛囊性黏蛋白病follicular mucinosis)。

  3.提示炎症性皮肤病诊断的主要组织学特点 真皮上部和真皮乳头水肿;表皮海绵形成明显;表皮内炎症细胞旱细颈瓶状聚集,其顶端开口于角质层。

  4.免疫组织化学 对诊断MF价值有限。MF细胞以CD4 ,但丧失CD7抗原为特征,亦即MF为CD4 CD7-。此种表现型对非恶性T细胞很少见,因而对评价周周血淋巴细胞是有价值的。免疫组化较难应用于只有少数肿瘤细胞的早期损害,因为在大多数良性病的炎症性浸润中也是由辅助T细胞构成,而早期MF有正常辅助T细胞,因此用免疫组化学检查并不能对二者进行鉴别。另外,DNA分子杂交或南方斑点试验常在不能确定的病例中进行检查,以发现T细胞受体(TCR)的克隆重排,但对这些资料必须小心解释;克隆并不能证实恶性肿瘤诊断。良性病亦可含有克隆TCR重排。早期MF浸润细胞的数目对检查到克隆可能不足,因此阴性结果并不能排除MF诊断。类似的技术亦可应用,以检查MF患者的淋巴结。淋巴结受累亦可通过这些分子学方法查出,而常规组织学检查可能正常。较慢性期疾病很可能在其淋巴结中存在克隆,而克隆的存在则预示患者存活时间较短。

  5.其他特征性免疫表现型为CD-,CD2 ,CD3 ,CD5 ,CD45Ro ,CD8-,CD3-。罕见病例亦有报告表达CD3 ,CD4-,CD8 成熟T细胞表现型者。此外肿瘤期丧失T细胞抗原。

鉴别

  在鉴别诊断方面,因本病可类似很多皮肤病,故不能一一叙述,可结合临床与病理所见分别加以排除,必要时需要观察病程,不同时期多次取材,才能加以鉴别。

  电镜观察MF细胞的形态,发现此种细胞胞质很少,但有相对大的核,核膜有许多皱折,结果核质形成指状突起,从立体来看,核呈脑回状。异染色质颗粒致密聚集在核膜上,并聚集成块,散布于整个核内。MF细胞与Sézary细胞(甚至大斑片型斑片状副银屑病中的浸润细胞)在电镜表现上有很大类似之处,故无鉴别诊断意义。为了诊断的目的,曾试用电镜测量皮肤活检中淋巴细胞的核外形,有报告在早期MF与良性炎症性皮肤病的平均核外形指数(NCI)等有显著差异,MF细胞NCI常大于7.1~7.5,从而使95%以上的病例可以区别。

  李杰等曾测量13例MF细胞,单项指标为:淋巴样细胞平均核外廓指数(mNCI)≥5.66;平均核形态指数(mNSI)≤0.44;NCI>6.0的细胞数≥30%,最大NCI(NCImax)>9.0,而NSI为0的淋巴样细胞的百分率<19%。经电子计算机判断分析,最大NCI值结合NSI为0的细胞百分率是最佳判断指标,对早期诊断MF颇有帮助。

并发症

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预防

主要还以预防为主,及时发现治疗。

治疗

  (一)治疗

  以增强患者免疫力为主。许多疗法可使疾病获得时间不等的缓解。局部皮质类固醇激素治疗,局部氮芥治疗或卡莫司汀(卡氮芥)和PUVA可用于分期ⅠA,ⅠB和ⅡA。全身皮肤电子束治疗可用于分期ⅡA,ⅡB。单剂化疗或光免疫化学疗法可用于早期治疗Ⅲ期患者。系统性化疗,维A类,光化学免疫疗法和α干扰素可用于Ⅵ期治疗。

  1.局部皮质类固醇激素疗法 早期(斑片期T1和T2)可用高强皮质类固醇乳剂外用。T1患者完全缓解为63%,总有效率为94%。T2患者完全缓解率仅25%,总有效率为82%。治疗停止后易复发。

  2.局部氮芥疗法 100mg氮芥溶于60ml自来水中外用全身(阴部除外),每天1次,应用数月。80%ⅠA患者,68%ⅠB患者,61%ⅡA患者,49%ⅡB患者,60%Ⅲ期患者显效。约10%患者可获得长期缓解8年以上。主要副作用为皮肤过敏;应用软膏基质可减轻反应,但疗效较水剂差。治疗停止后,至少1/2患者复发,再治疗仍有效。

  3.局部卡莫司汀(卡氮芥)治疗 配制每毫升含2mg卡莫司汀的乙醇液,每天用此种原液5ml加水至60ml。每天1次外用全身(皱襞部、阴部及手足部如无皮损,可不用)。皮损局限时,可仅外用于患部。平均疗程8~12周。如经3~6个月治疗无效,则可将药物浓度加倍,重复治疗12周。小片及顽固性皮损,可直接用原液外用治疗。患者对卡莫司汀(卡氮芥)的耐受性较氮芥好,接触过敏少见。但应用低浓度卡莫司汀(卡氮芥)患者中,少于10%的患者可发生骨髓抑制。长期应用卡莫司汀(卡氮芥)治疗者可发生持久和严重的毛细血管扩张。

  4.紫外线疗法 约75%斑片期患者,用UVB治疗可完全缓解。PUVA应用更广,由于其较深的穿透性,更适合真皮内损害。限局性斑片或斑块损害的患者中,88%的患者损害完全缓解,损害广泛者,52%患者可完全缓解。肿瘤期患者无效。红皮病患者对PUVA耐受性差。PUVA治疗缓解期短,平均约1年,因此需经常维持治疗。亦可用维A类和干扰素α与PUVA联合应用。

  5.体外光化学疗法 治疗前患者服用补骨脂素,然后将血细胞抽出用PUVA在体外处理。约20%的MF皮损完全缓解,20%患者部分缓解。红皮病患者总有效率为80%。本疗法费用昂贵,应先考虑其他更经济的治疗方法。

  6.放射疗法 全身电子束治疗,剂量超过3000Gy对MF的治疗很有效。分期T1患者98%可完全缓解;T27l%;T336%;T464%。T1患者50%可长期缓解;T2患者20%可长期缓解。红皮病型耐受性差。常见副作用为红斑,水肿,损害加重,秃发和甲脱落。

  7.生物反应改变剂 α干扰素对MF治疗有效率约60%,19%可完全缓解。可有发热、寒战、白细胞减少和抑郁等毒副作用。干扰素疗法可与维A酸疗法联合应用。

  8.维A酸类 维A酸(异维甲酸)和阿维A酯(依曲替酯)治疗MF44%有效。开始剂量1mg/(kg·d),根据患者耐受剂量可增至3mg/(kg·d)。维A酸类对IB(T2)患者,Ⅲ期患者有效。对Ⅳ期患者可减轻症状。Targretin为一种合成性维A酸,能与RXR受体优先结合,引起许多肿瘤细胞凋亡,对MF亦有效。

  9.系统性化疗 系统性化疗用于晚期MF治疗,常用单一制剂。氨甲蝶呤5~125mg/周,对T3患者治疗有效。41%的患者可达完全缓解,17%患者部分缓解,总有效率为58%。平均存活率为8.4年,69%患者可存活5年。环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、长春新碱和泼尼松龙(CHOP)联合化疗可用于晚期患者。

  10.熔毒疗法 DAB 389IL-2为融合白喉毒素于白介素-2的重组体。此制剂可选择性地与表达白介素-2受体的细胞接合,导致该细胞死亡。该制剂治疗表达白介素-2受体的MF病例,有效率为37%,其中完全缓解者为14%。副作用为发热、寒战、低血压、恶心和呕吐。大剂量应用时可引起血管渗漏综合征(vascular-leak syndrome)。

  (二)预后

  一旦肿瘤发生,患者通常在数年内死亡。

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