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微小病变型肾病疾病

疾病别名:
激素敏感性NS,类脂性肾变病,类脂性肾病,微小病性肾小球肾炎或微小病变
就诊科室:
[内科] [肾病内科]
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疾病介绍

微小病变型肾病(minimal change nephrosis,MCN),既往称为类脂性肾病(lipoid nephrosis)。本病是一组以光镜下肾小球基本正常,近端肾小管上皮细胞脂肪变性,电镜下肾小球上皮足突细胞突起融合和消失。无系膜细胞增生、基质增宽和免疫沉积为特点的原发性肾小球疾病。

病因

微小病变型肾病是由什么原因引起的?

(一)发病原因

MCN可分为原发性和继发性两类,原发性病因未明,起病可能与感染及变态反应等因素有关,现多认为是由异常T-淋巴细胞克隆介导的一种与免疫反应有关的疾病。继发性的发病可能与抗原和人类主要组织相容性复合体有关,患者常为特异性高敏体质,如过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的人群发病率明显增高。继发性的常见因素有花粉、生物毒素、药物(青霉胺、非甾体类抗炎药物)等致敏原及淋巴瘤等,放射治疗也能引发MCN。与本病有关的可能病因见表1。

(二)发病机制

MCN的发病机制仍不清楚,一般认为与免疫机制有关,但其他因素亦可能参与。有人认为,异常的T-淋巴细胞群所产生的循环肾小球毒性淋巴因子引起MCN。因为MCN的患者患麻疹后,病情可缓解。患者易于发生链球菌感染,对环磷胺和糖皮质激素治疗敏感。MCN可能的免疫异常见表2。

1.体液免疫 患者容易感染,部分原因是由于血浆中IgG和IgA的下降。IgG的下降是由于尿中丢失IgG和CD4-淋巴细胞调节功能发生改变,导致B细胞的产生和成熟障碍所致。复发期间,血浆IgG和IgA下降,IgM升高,而缓解期这些变化恢复正常。MCN缓解后,IgG可持续维持低水平数年。体外研究提示,MCN患者的B淋巴细胞受抗原刺激后,抗体形成障碍。而且,MCN患者血液中,抗链球菌和抗肺炎球菌抗体滴定度较其他肾小球损害肾病患者的抗体滴定度低。补体激活试验和免疫复合物在MCN的病理过程中并不起作用,但在MCN患者体内的补体因子B、D和循环免疫复合物下降,激素治疗后上升,但仍低于正常人。MCN容易感染与低补体血症有关。

2.细胞免疫 MCN对于普通抗原引起的皮肤迟发性变态反应性下降。当病情缓解后,机体对抗原的反应恢复正常。多数的研究表明,相对于缓解病例,复发期T淋巴细胞有激活现象,伴有白细胞介素2受体(IL-2R)、CD69和转铁蛋白受体表达上升,IL-1和IL-2的产物增加。本病时总的T淋巴细胞(Leu4a /DR )及辅助性T淋巴细胞(Leu3a CD4)下降而抑制性T淋巴细胞(Leu2a/DR )上升。在某些患者,可以发现抑制性T淋巴细胞被过度激活。本病活动期血液及尿液中激活的淋巴细胞产物-可溶性IL-2受体浓度均上升,随着病情的缓解而恢复正常。已知IL-2受体是作用于下调T淋巴细胞的增殖反应,临床观察结果也证明在IL-2受体上调的同时,T淋巴细胞对有丝分裂原的反应下降。这说明本病时T淋巴细胞功能有缺陷。在肾间质内,经过复杂的细胞因子网络所激活的T淋巴细胞,使肾小球的通透性增加。在对激素有反应的肾病患者,体内可以发现有抑制作用的可溶性免疫抑制因子(SIRS),而对激素抵抗的肾病患者,体内却没有发现这种因子。SIRS由CD8 细胞产生,其分子量为100~150kDa,能抑制T淋巴细胞对抗原的反应和B淋巴细胞介导的免疫球蛋白的产生。激素可以抑制SIRS的产生。有报道认为,尿中Ⅰ型可溶性HLA抗原(sHLA-Ⅰ,一种由促有丝分裂原、抗原和淋巴因子刺激T和B淋巴细胞产生的物质)是预测MCN对激素治疗是否有效的指标。

3.其他体液因子 鉴于肾小球炎症的组织学改变以及对淋巴瘤进行治疗后,蛋白尿自行消失的事实,很多工作的重点放在寻找体液因子方面(表3)。人们研究了很多体液因子,如白介素、肿瘤坏死因子(TNF)和干扰素。一些报道认为,MCN患者体内,这些因子的含量上升。其他的研究发现了一些新的因子,其抑制作用与疾病的活动相一致。用促有丝分裂原刺激患者的中性粒细胞能产生一种叫做血管通透因子(VPF)的物质。将这种因子注射到豚鼠的皮下,可引起毛细血管通透性增加。在病情缓解期,中性粒细胞产生的VPF量较少。作为肿瘤细胞产生的相关蛋白,血管内皮细胞生长因子(VEGF)在体外具有促有丝分裂作用,在体内促进血管生长。在正常肾脏上皮细胞,可检测到该因子。向动物体内注射VEGF能引起蛋白尿。

在发作期,用促有丝分裂原刺激患者的中性粒细胞产生一种分子量为29kDa的蛋白因子,该因子能增加肾小球基底膜含硫成分的分解。含硫成分如硫酸多糖肝素,在肾小球基底膜含量非常丰富,从而发挥其电荷屏障作用。肾小球基底膜含硫成分的分解,使其阴电荷下降,屏障作用减弱导致肾小球通透性发生改变而出现蛋白尿。MCN缓解期,这种由中性粒细胞产生的介质并不具有活性。故尚未确定这种介质是否会导致动物产生蛋白尿。用MCN患者的淋巴细胞形成的T细胞杂交瘤能产生肾小球通透因子(GPF),能直接增加肾小球基底膜的通透性。将GPF注射到大鼠体内,可诱导出蛋白尿,造成足突细胞的足突消失。GPF能引起上皮细胞来源的肿瘤细胞坏死,其分子量在60~160kDa,与TNF相似,因此推论是肿瘤坏死样因子。

症状

微小病变型肾病有哪些表现及如何诊断?

微小病变型肾病发病多急骤,常以水肿为最初表现,50%的患者有前期感染(以成人多见),部分患者有蜂叮及药物过敏等病史。患者不管年龄大小,均常表现为肾病综合征,尤其在幼儿,MCN占肾病综合征63%~93%。成人病例约1/3有镜下血尿,血容量过低时可引起急性肾衰。

水肿:明显水肿常为起病第一表现,患儿多为颜面水肿,成人则下肢水肿明显,且伴甲下水肿(甲床呈白色)、阴囊水肿、胸腔积液、腹水现象也常见。出现大量腹水或肺水肿时,患者出现呼吸困难和呼吸窘迫等症状。

蛋白尿:高选择性蛋白尿,以白蛋白为主。尿蛋白每天可多达10g以上,尿圆盘电泳检查呈选择性中分子蛋白条带。

低蛋白血症:血浆白蛋白常明显下降,个别可达10g/L以下,低蛋白血症与蛋白丢失量密切相关。血清蛋白电泳可见白蛋白及γ球蛋白下降,α1球蛋白正常或轻度增高,而α2及β球蛋白增高。免疫球蛋白IgG、IgA下降,IgM、IgE增加。由于血浆蛋白不同成分量的变化加上血脂的改变,患者血沉明显加速(大于70mm/h)。另外,低蛋白血症可引起血钙降低。血白蛋白每降低10g/L,血钙则降低8mg/L,但很少出现临床症状,且不伴低磷。

高血脂:MCN患者可出现脂质代谢紊乱,血浆胆固醇及三酰甘油明显升高,血清可呈乳糜色。伴随高脂血症的患者往往有脂质尿,另外还可出现假性低钠。

高血压、低血压:明显的低蛋白血症、有效循环血容量降低的患者可出现直立性低血压、脉搏细弱等。同时部分患者由于肾素血管紧张素活性增加,可出现暂时性高血压。

血尿:部分患者可出现镜下血尿(为20%~30%),多为一过性,罕见肉眼血尿。

肾脏功能:患者肾功能多正常。起病早期,由于肾血流量增加使血清肌酐清除率呈一过性升高,随尿量的增加可迅速恢复正常。水肿和严重血容量不足者,由于肾内尿素循环的增加及机体蛋白分解代谢的增加,可导致肾小球滤过率下降(为正常的80%~20%),出现少尿和肾前性氮质血症。但这种现象是可逆的,所以不影响预后。个别患者尤其年龄大者,可出现肾功能不全,其主要原因与强制性利尿,严重的间质水肿导致肾小管萎陷,以及上皮细胞损害引起肾小球滤过下降有关。由于继发于低蛋白血症的血液浓缩,患者血红蛋白及血细胞比容正常或增高,肾实质病变引起的肾功能低下常伴贫血。

本病主要临床特点是发病年龄小,起病较急,有典型肾病综合征的临床表现,即大量尿蛋白(≥3.5g/d),高度水肿,高脂血症,低血浆蛋白血症(≤30g/L)。一般无高血压、血尿及肾功能损害。蛋白尿具有高度选择性,对糖皮质激素治疗敏感,但容易反复发作。根据以上特点结合实验室检查可以作出诊断。个别病例诊断条件不充足,如有过度低蛋白血症,尿蛋白量可能达不到肾病综合征的诊断标准,应用肾活检病理检查可以确诊。

检查

微小病变型肾病应该做哪些检查?

实验室检查异常,主要原因是由于尿中大量的蛋白丢失及蛋白丢失后的代偿所致,也是并发症如高凝状态继发于丢失后的代偿机制。

1.低蛋白血症 本病患者血浆白蛋白通常低于25g/L。少数可达10g/L以下,当血浆白蛋白降到20g/L以下时,水肿更明显。血浆白蛋白的浓度是肝脏合成白蛋白与白蛋白代谢以及从胃肠道中丢失量取得平衡的结果。MCN白蛋白滤出量增加,推测白蛋白漏出后,被近端肾小管重吸收、代谢。正常情况下作为肝窦状隙胶体渗透压和黏滞度下降的反应,肝脏合成白蛋白的量可增加300%,大概12g/d,而患者白蛋白的代谢率增加,绝对代谢率却是下降的。不过,肝脏合成白蛋白的速度赶不上从尿中丢失的蛋白量加上肾脏对白蛋白的代谢量之和。部分是因为蛋白的摄入量不足。

血清蛋白电泳可见α2及β球蛋白增加,α1球蛋白多正常或增高。γ球蛋白降低或取决于原发病。免疫球蛋白IgG、IgA水平明显下降,IgM、IgE变化不大或增加。补体C3、C1q、C8可下降;纤维蛋白原、第Ⅱ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ因子增加,可能与肝内合成增高有关。抗凝血酶Ⅲ(肝素相关因子)下降,可能因尿中排出增加所致。蛋白C及蛋白S水平正常或增高,但活性下降,此与形成高凝状态有关。第Ⅸ、Ⅺ、Ⅹ Ⅱ因子下降。纤溶酶原、抗纤溶酶及α1抗胰蛋白酶水平亦下降。尿中纤维蛋白降解产物(FDP)主要反应肾小球通透性,不一定反应肾小球内凝血。转运蛋白的变化:尿中微量金属结合蛋白——铜蓝蛋白、铁蛋白从尿中丢失,使血中携带重要金属离子(铁、铜、锌)的蛋白下降,血铜和铁浓度下降。红细胞内铁含量的减少,产生缺铁性小细胞低色素贫血。2/3的循环锌与白蛋白结合,故低白蛋白血症以及从尿中丢失锌,会导致血浆锌含量降低。血锌的减少,妨碍生长,导致免疫功能不全和伤口愈合延迟。与重要内分泌激素(甲状腺素、内皮素、前列腺素)相结合的蛋白及活性25-羟维生素D3(25-OH维生素D3)结合蛋白下降。

2.蛋白尿 尿液检查,可用试纸法检测粗略估计尿蛋白的量:+相当于30mg/dl,( )相当于100mg/dl,( )相当于300ml/dl,( )相当于1000mg/dl。有人用IgG(分子量为170kD)和铁蛋白(分子量为88kD)清除比率来判断其选择性。比率<0.1为选择性蛋白尿,提示小分子量的蛋白被优先漏出。比率>0.2,说明肾小球的分子屏障损害明显,导致大分子的蛋白漏出。高度选择性蛋白尿是儿童MCN的特征。成人患者与其他类型的NS有重叠现象,其价值不及儿童。近年来的工作证实,蛋白选择性并不具有肯定的临床价值,对治疗的反应以及对预后的判断并无指导意义,故临床上已少用。对于肾小球通透性来说,虽然尿中的视黄醛结合蛋白和β2微球蛋白无特异性,但在对激素抵抗的NS中,尿中这两种蛋白的排出量较对激素敏感的NS为高。尿中这两种蛋白排出量的增多,是近端小管受损害的标志,提示显著的肾实质损伤,从而对激素不敏感。23%的儿童MCN会出现镜下血尿。

近年来对蛋白尿,特别是持续性大量蛋白尿能加重肾损害已成共识,可是其致病机制长期未明。既往多强调其加重肾小球高滤过,促进肾小球硬化。目前的研究却表明,它主要通过造成肾小管-间质病变,加速肾损害进展。近端肾小管上皮细胞能通过胞饮或配受体结合途径,将肾小球滤过的多种蛋白重吸收入胞内。补体成分进入胞内后被氨激活,产生C3a、C5a及C5b-9。C3a及C5a系趋化因子,C5b-9能嵌入胞膜,刺激近端肾小管上皮细胞释放炎症介质白细胞介素-1及肿瘤坏死因子-α,并合成细胞外基质纤连蛋白,从而引起肾小管-间质损害。滤过的胰岛素样生长因子-1能通过受体介导途径进入近端肾小管上皮细胞,然后刺激其合成细胞外基质成分胶原Ⅰ及Ⅳ,损害肾小管-间质。与白蛋白结合的脂肪酸滤过后能被近端肾小管上皮细胞重吸收,其后脂质将重新释出胞外,发挥趋化因子作用,损害肾小管-间质。滤过的转铁蛋白-铁复合物在近端肾小管酸性环境中释放出铁,2价铁离子能使过氧化氢还原生成羟自由基,致脂质过氧化反应,损伤肾小管-间质。在近端肾小管上皮细胞的细胞器及胞浆被重吸收的蛋白高度填充后,近端肾小管上皮细胞被活化,进而释放多种炎症介质,如通过核因子κB生成单核细胞趋蛋白、内皮素,活化的细胞产生整合素αVβ5以及骨胶蛋白等。这些因子刺激近端肾小管上皮细胞合成基质,发挥趋化因子和黏附因子作用,加重肾小管-间质损伤。而且大量滤过蛋白被重吸收后,胞内溶酶体就将释放多种酶来降解这些蛋白,此过程可能损伤近端肾小管上皮细胞本身,造成细胞破坏及基底膜断裂,进而使肾小管腔及细胞内容物外渗,引起间质炎症反应。各种减少尿蛋白的措施都将延缓肾损害进展,保护肾功能。

3.高脂血症和脂尿 MCN复发期可出现高脂血症。病情缓解并停用激素后,高脂血症仍可持续一段时间。血脂可发生一系列紊乱(表4)。尿中丢失高密度脂蛋白和性质未明物质以及肝脏门静脉胶体渗透压下降,使肝脏合成β脂蛋白增多,导致高脂血症。MCN总是伴有高胆固醇血症。血浆白蛋白明显降低时,才会出现高脂血症。肾病患者常常有低密度脂蛋白(LDL)和级低密度脂蛋白(VLDL)的增高,有时中密度脂蛋白(IDLS)也增高。高密度脂蛋白(HDL)水平可正常,但其所含有的脂类及载脂蛋白成分也不正常。或由于产生脂尿而降低卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)的活性,使HDLs成熟障碍。溶血性卵磷脂一般结合在白蛋白上,抑制LCAT。尿中也丢失LCAT,这样,LCAT活性降低。使HDLs酯化、转移胆固醇减少,游离胆固醇增多,使脂蛋白脂酶活性降低。HDL/LDL比率下降。LDL和VLDL中脂化和非脂化的胆固醇含量增多。胆固醇合成增加。胆固醇血浆浓度与白蛋白及渗透压成反比,与肾脏白蛋白的除率成正相关。胆固醇生物合成过程中的限速酶-羟甲基戊二酰COA合成酶被诱导。输注白蛋白和葡聚糖能一过性增加渗透压,降低胆固醇水平。MCN缓解时,胆固醇逐渐正常。并不是所有的患者均有高三酰甘油血症。载脂蛋白蛋白A、B和E的合成增加。实验性肾病中,这些载脂蛋白的mRNA含量增加。乳糜微粒和VLDL中三酰甘油与白蛋白的比率增高。外周组织对乳糜微粒、VLDLs、IDLs和LDLs的清除率下降,VLDLs转化为LDLs发生障碍。由于抑制因子(自由脂肪酸)的增加和激活因子(糖胺聚糖、ApoCⅡ)的减少,脂蛋白脂酶活性下降。

脂尿时尿中出现双折光脂肪体,可能系含有胆固醇成分的上皮细胞或脂肪管型。

4.其他 水潴留会造成血钠浓度降低。长期限钠或获得性肾上腺功能不全也会导致血钠浓度降低。高脂血症会造成假性低钠血症,应用新的实验方法后,由于高脂血症所造成的假性低钠血症已不多见。由于血小板能在体外释放钾离子,所以,血小板增多时也会造成假性高钾血症。由于甲状旁腺功能亢进和骨病,有些患者离子 钙浓度与低白蛋白血症不成比例。转运25(OH)维生素D3浓度可正常,也可下降。MCN骨病发生与否,与维生素D3-甲状旁腺(PTH)轴、发病年龄、病程长短、复发频率及使用激素有关。成人NS患者血浆甲状腺结合蛋白(FBG)、甲状腺素(thyroixine,T4)、三碘甲酰原氨酸(T3)、促甲状腺激素(FSH)一般是正常的。儿童患者较成人丢失更多的TBG和T3,血浆TBG和T4浓度降低,TSH浓度升高,但并不发生甲状腺功能减退。有1/3的儿童会出现一过性血尿素氮、肌酐升高。血管内容量的减少,可造成血细胞比容上升。白细胞及分类正常。血小板轻度增高。肾小球滤过率(GFR)轻度下降,一般较正常下降20%~30%。

肾活检:

1.光镜 光镜下肾小球很少有形态学改变。毛细血管腔可扩大,但无细胞增生。反复发作病例可有系膜细胞及基质的轻度增加,偶见个别废用的肾小球,但不伴明显的肾小管萎缩,间质或血管改变不明显。肾小管上皮细胞内可见双折光的脂肪滴,近曲小管上皮细胞可见空泡样改变。

2.电镜 电镜下脏层广泛上皮细胞肿胀,足突失去原有的散在栅形,融合成片状,滤孔闭塞,伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形态、蛋白吸收滴及溶酶体增加。这些改变并非本病所特有,且缓解期可以完全恢复正常。研究证实,皮细胞足突消失或突融合,是本病惟一的肾小球病理改变,这种改变是蛋白质大量滤出造成的。如给动物注射大量能通过基底膜的蛋白质,也可产生相同的足突改变。其他类型的肾脏疾病如有大量蛋白尿同样可见足突消失。

3.免疫荧光 免疫荧光检查多为阴性,偶见IgG和(或)IgM、IgA、C3沉着。多见于少数系膜扩张,而临床表明为激素依赖型的患者。

鉴别

微小病变型肾病容易与哪些疾病混淆?

1~6岁的儿童首先给予试验性治疗,而不行肾活检。对足量糖皮质激素不敏感的病例,尤其是成人,考虑为其他肾病时,须肾活检确诊并做出鉴别。尤其要与局灶节段硬化及膜性肾病早期相鉴别,FSGS早期,病变多局限于皮髓交界区,肾活检检查常因穿不到该部位而难以鉴别,必要时可重复进行肾活检,连续切片检查可提高诊断率。另外,诊断为MCN必须排除继发病因,要与狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、糖尿病肾病、淀粉样变及缩窄性心包炎等引起的肾脏损害相鉴别。而中老年人患者应除外淋巴瘤及其他实体肿瘤,在部分病例中MCN甚至是淋巴瘤最早出现的信号,应注意鉴别。

并发症

微小病变型肾病可以并发哪些疾病?

长期的低蛋白血症,患者多出现营养不良、继发感染等;高凝状态可导致血栓形成;不适宜的利尿和禁盐可出现低钠或低钾血症。

1.感染 在抗生素问世之前,感染是本病特别是小儿患者的常见死因,病原菌主要为肺炎双球菌、溶血性链球菌等引起腹膜炎、胸膜炎、皮下感染、呼吸道感染等,也可引起泌尿系统感染。尤其是在接受肾上腺皮质激素和(或)免疫抑制药治疗者,常加重细菌感染,对病毒感染的敏感性亦增加,如对疱疹病毒、麻疹病毒易感。本病易于发生感染的机制:①尿中丢失大量IgG;②免疫异常:本病可出现体液免疫及细胞免疫功能的异常,淋巴细胞合成IgG下降,T细胞介导IgM转化合成IgG下降,B因子(补体替代途径成分)的缺乏伴有免疫调理作用异常,T细胞活性受抑制;③营养不良;④低转铁蛋白及低锌血症:有试验证明转铁蛋白携带锌对于淋巴细胞的功能有重要作用,低锌血症可引起锌依赖胸腺激素产生不充分,均可致机体抵抗力下降。

2.血栓、栓塞性合并症 动脉和静脉血栓形成常见于肾病综合征患者,如肺动脉血栓栓塞及血栓形成、周围动脉和静脉血栓形成。肾静脉血栓大多数为亚临床型,但也可发生严重的蛋白尿、血尿甚至肾功能衰竭。股动脉血栓栓塞是本症的急症状态之一,如不及时溶栓治疗,可导致肢端坏死。此症的发生与低容量血液浓缩、血黏度增加、强利尿药及长期应用大量糖皮质激素等加重了高凝状态有关。

3.高脂血症 长期高脂血症,特别是LDH升高而HDL降低。可能会引起冠心病及动脉硬化。研究证实系膜细胞上存在低密度脂蛋白受体,低密度脂蛋白受体可引起系膜细胞增生和系膜基质增加,从而加重肾小球进行性硬化。

4.肾功能损伤

(1)急性肾功能损伤:本症患者出现严重血容量下降时临床表现出少尿、无尿、尿钠减少、四肢厥冷、血压下降、脉压小、血细胞比容上升等急性肾功能衰竭的特征,此属肾前性少尿,易于用血浆或血浆蛋白纠正。

有时在有大量蛋白尿而无血容量减少的患者,也可以发生急性肾功能衰竭,与肾小球滤过率显著下降、间质水肿压迫肾小管、蛋白尿管型阻塞肾小管等因素有关。

(2)肾小管功能损害:引起肾病综合征的基础疾病均可出现肾小管的损伤,大量尿蛋白致肾小管萎缩和间质纤维化,尤以近曲小管功能障碍为主,表现为低钾血症、肾性糖尿、氨基酸尿、酸中毒等。

预防

微小病变型肾病应该如何预防?

本病预防的关键是加强锻炼,增强体质,提高机体免疫力,儿童要注意减少去公共场所,避免交叉感染。如有感染要及时选用有效的、敏感的且肾毒性小的抗生素治疗,如有明显感染灶要抓紧去除,以免感染扩散。同时,要避免接触各类有毒有害物品,减少变态反应性疾病的发生。已患病人应积极治疗原发病,控制并发症的发生和发展,对已出现的并发症要积极治疗,力争使病情逆转或减缓发展。

治疗

(一)治疗

本病治疗目的是尽快诱导缓解,减少药物的不良反应,即用产生最小不良反应的剂量药物,尽可能使患者的缓解状态维持较长时间。使用糖皮质激素治疗90%以上的病人有效,一般在疗程的7~28天内蛋白尿逐渐缓解并消失,临床症状减轻。发作期患者应住院治疗。出院后应进行多次随访。对激素的潜在不良反应,如体重增加、痤疮、生长缓慢、毛发生长、高血压和行为习惯的改变等,应向患者及家属解释清楚。MCD治疗方案。

1.一般治疗

(1)休息与活动:发作期应卧床休息为主。卧床可增加肾血流量,有利于利尿,防止交叉感染。应保持适当床上活动,以防止血管血栓形成。病情缓解后,可逐步增加活动,有利于减少并发症,降低血脂。如活动后尿蛋白增加(恢复期常出现活动后蛋白尿),则应减少活动。

(2)饮食治疗:患者常伴有胃肠道水肿及腹水,影响消化吸收功能。应进食易消化、清淡、半流质饮食。水肿时应进低盐饮食。每天摄取食盐2~3g,禁用腌制食品,每天钠的摄入量应控制在1~2g,以利减轻水肿,降低发生高血压的危险性。在MCN早期与极期,给予正常量优质蛋白饮食1~1.5g/(kg•d),热量要保证充分,有助于缓解低蛋白血症及随之引起的一些合并症。由于高蛋白饮食增加肾小球高滤过,易加重肾脏病变的进展,故目前一般不再主张应用。

慢性患者应摄入优质低蛋白饮食,每天摄入蛋白0.65g/kg。如有氮质血症,应进一步减少蛋白的摄入量。应控制脂肪的摄入量,饮食中胆固醇含量应低,以富含不饱和脂肪酸和鱼油以及可溶性纤维,如燕麦、米糠等,有利于降低血脂。对于持续蛋白尿和高血脂的患者,应考虑给予3-羟基-3-甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制药。

饮食控制和药物治疗可减少心血管并发症发生的危险性,特别是对于那些具有缺血性心脏病危险因素的患者。适当补充微量元素,如铜、锌、铁等元素,严重食欲不振者,可选择健脾利湿、消食健胃中药治疗。如果食欲亢进明显,必须控制热卡摄入量,以避免过度肥胖。为预防激素对骨骼方面的副作用,每天应摄入1500mg钙和400~800U维生素D(通过饮食和额外给予)。小儿应按年龄作出适当的调整。另外,对长期应用激素的成人,应该进行骨密度的检查,必要时给予激素替代治疗(如降钙素)。

经过一般治疗,包括休息、饮食、卧床休息,1周后利尿消肿不明显的可加用利尿药,病情严重者,可应用低分子右旋糖酐或甘露醇,尽量不使用人血白蛋白。因反复使用人血白蛋白可引起肾小管损害,并导致特发性肾病综合征反复发作,增加难治性肾病的复发率。另外,对高凝状态明显的患者可采用抗凝治疗, 加 肝素、双嘧达莫(潘生丁)及复方丹参等。

(3)利尿治疗:应用利尿药必须慎重,因为容易造成血容量降低,氮质血症加重。一般可给予噻嗪类利尿药,常用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)25~50mg,2~3次/d,效果不好可加用保钾利尿药,如螺内酯(安体舒通)、氨本喋啶等。效果仍不好可改用襻利尿药,一般以速尿20~120mg/d,或布美他尼(丁尿胺)1~5mg/d(同量时作用为速尿的40倍),分次口服或静注。严重水肿应给予渗透性利尿药,常用不含钠的右旋糖酐40(低分子右旋糖酐)或羟乙基淀粉代血浆(706代血浆)250~500ml静脉点滴,隔天1次。该药配合襻利尿药效果良好。但对少尿病人(尿量<400ml/d)应慎用此药,预防其管型形成,阻塞肾小管,导致肾小管上皮细胞变性、坏死,诱发渗透性肾病,导致急性肾衰竭。

2.特殊治疗

(1)糖皮质激素:微小病变型肾病应用糖皮质激素治疗,绝大多数患者有效,且反应快,但易复发。为了减少复发,开始治疗用量要足,诱导时间宜长,减量速度要慢,减量幅度要小。常用激素治疗方案为中长程治疗方案,初始治疗多采用此方案。

糖皮质激素是治疗微小病变肾小球肾病的基本药物,尽管该药有不良反应,也不能治愈该症,但对初发患者,仍是首选药物。一般应用激素的原则和方案是:①起始足量:即开始治疗时,每天治疗剂量宜大,常用药物为泼尼松(强的松),儿童剂量为60mg/(m2•d),或1mg/(kg•d)(最大剂量80mg/d)分3~4次口服,连用4~6周,必要时可延长到8~12周。另一方案为以上剂量连用4周,改为40mg/(m2•d),再连用4周;再一方案为以上剂量每天1次晨起顿服,直到尿蛋白转阴3天,如用4周无效,应考虑激素抵抗,如疗效满意即可转入间歇用药法。②缓慢减药:足量治疗后,每1~2周按原用量10%递次减量,待减至20mg/d左右时,症状易复发,应更加缓慢减量。③长期维持:此期一般以泼尼松(强的松)10mg/d的最小剂量维持半年到1年或更长。激素服用可采用全日量顿服或维持期两天量隔天一次顿服,以减轻药物不良反应。

根据病人对激素的反应,可将其分为“激素敏感型”(即用药8周内症状缓解)、“激素依赖型”“减药过程中即复发”和“激素抵抗型”(激素治疗无效)三类。各自的治疗措施有所不同。运用大剂量激素冲击治疗,能迅速、完全地抑制一些酶的活性,并使激素特异性受体达到饱和,在短时间内发挥激素抗炎的最大效应;另一方面大剂量激素的免疫抑制及利尿效应,一般比常规剂量更为明显,所以可用来治疗对常规激素无效的难治性肾病综合征,部分病人肾病可得以缓解。目前临床运用最多的是意大利学者Ponticelli治疗特发性膜性肾病的治疗方案。

如果激素副作用大,甲泼尼龙(甲基强的松龙)冲击治疗后续以小剂量激素治疗比长期大剂量激素治疗更为适用。但其治疗效果一般不如常规剂量激素治疗。减药阶段应于尿蛋白<0.5g/d或转阴后,一般每周减量1次。

还有一种方案为泼尼松(强的松)60mg/(m2•d),最大至80mg/d顿服,持续4周;接着泼尼松(强的松)40mg/(m2•d),每7天中服用3天再维持4周。欧洲合作组(APN)建议第2个4周治疗为隔天1次给药,似能更有效地预防复发。这两个方案在1组有48%复发率的患者中做随机试验,接受泼尼松(强的松)隔天治疗的患者与接受7天内服用3天的患者相比,可减少年50%的复发机会,这种区别只发生在6个月内,在这之后的复发率相似。但仍说明第2疗程隔天给药的方案较优越。

另有APN试用了长程首剂激素治疗新方案,即每天服用1次泼尼松(强的松),连续6周;继以泼尼松(强的松)隔天1次,连用6周。此方案与标准方案比较,证明长程治疗方案维持缓解的患者是常规治疗的2倍,且复发明显减少。即使初始治疗激素的总量大于常规方案,激素的副作用并未增加。因为复发减少,以后的激素用量也减少。大多数病人从开始到缓解平均时间为2周,治疗2周后尿蛋白可转阴,8周结束时,约95%的患者可获得缓解。本病治疗中儿童容易复发,约80%的患者反复发作,但对激素治疗仍然有效。有的患者变为激素依赖。研究发现,经初始8周的常规治疗病情完全缓解,且缓解期持续6个月的儿童罕有复发病例。而在6个月内复发的病例,预期后3年复发率高。经8周治疗未能缓解的儿童,有21%发展至肾功能不全;因此,对于治疗反应差的儿童,应进行强化治疗,减少复发率。总之,该病复发率随患者年龄增大而减少,进入青春期后大多数患者不再复发。初治3个月内复发者,多见于激素依赖和激素抵抗患者。

本病40%的成人患者可自然缓解,无症状的患者给予低盐饮食和利尿药即可。如一般对症治疗无效,可给予泼尼松(强的松)60~80mg/d顿服,或100~200mg/d,隔天1次。每天疗法8周的缓解率为60%,24周的缓解率为80%。成人可能需要10~16周的治疗方能进入缓解期。每天给药2~3个月的患者较隔天给药治疗1年的患者容易复发。所以每天用药者,累积的剂量更多。逐渐停药有助于防止复发,也有利于内源性激素的产生。10%~15%的成人患者应用激素治疗16周无效时应考虑为激素抵抗。本病一般随着年龄的增大,激素治疗无效的比例也增大。对于反复发作者,最好加大剂量,如病情在激素治疗缓解后复发或在减量过程中反复,原则上再回到初始用量或改隔天为每天服药。难治性肾病综合征可采用大剂量、长疗程间歇治疗,泼尼松(强的松)1.5~2.0mg/kg隔天晨顿服,疗程1/2~3年,然后逐渐减量,0.5~1mg/kg隔天服,持续3~5年,有的全部疗程近10年方可达临床完全或部分缓解。

关于类固醇不同用法的治疗效果和不良反应问题,一般认为治疗效果是:每天分次服用>每天顿服>隔天顿服,不良反应与之相似,每天分次服用>每天顿服>隔天顿服。胃肠道不良反应以分次服用为小。微小病变者接受首次激素治疗的强度决定了之后的复发率。首剂激素的最佳剂量要考虑其累积毒性、复发率、复治率。

在长期激素治疗中,应注意其副作用的发生如库欣综合征、负氮平衡、骨质疏松、糖尿病、水钠潴留、消化道症状、神经精神症状、诱发感染发生或播散,且有对抗生长激素作用,影响儿童生长发育。

(2)环磷酰胺(CTX)或苯丁酸氮芥:该类烷化药可诱导复发性肾病获得较长时间或完全缓解,并减少复发。但有明显副作用,如白细胞减少、脱发、肠胃道反应、出血性膀胱炎、性腺损害等。性腺毒性引起男性不育,人体抵抗力降低易诱发肿瘤等。如患者无水痘感染史,还易发生水痘。故在疗程及剂量上要慎重掌握。如必须重复使用,至少要间隔1年。

①环磷酰胺(CTX):是临床常用药,一般在应用泼尼松(强的松)的基础上实施,该药适用于复发或经常复发和激素依赖型患者。剂量为2mg/(kg•d),口服8~12周,总量不超过0.2~0.25g/kg。对于激素依赖型患者,建议疗程延长至12周。Grlkas等报道采用冲击治疗,每次0.5~0.75g/m2,每月1次,6~12次为一疗程,治疗日给予水化疗法,以保持足够尿量排出环磷酰胺(CTX)代谢产物,水化疗法时应适当补充氯化钠。有报道如疗程达8~12周,75%患者至少2年内可保持无蛋白尿。

本病患者尤其儿童10%~20%将会经历3~4次激素治疗;其中约一半的患儿会经常复发或变成激素依赖型。重复或延长激素的使用,给经常复发者或激素依赖者带来明显副作用,如生长延缓、骨质疏松、肥胖和白内障等。研究发现环磷酰胺(CTX)对经常复发的微小病变的儿童有效。以环磷酰胺(CTX)加泼尼松(强的松)联合应用又比单纯泼尼松(强的松)治疗有明显的优越性。在一个前瞻性研究中,激素依赖者接受环磷酰胺(CTX)治疗12周的累积缓解率达67%,而接受治疗8周的累积缓解率仅为22%。接受环磷酰胺(CTX)治疗12周的患儿比治疗8周的患儿年龄大,也许正因为这个年龄差异使前者的预后较好,目前对此尚无结论。

②苯丁酸氮芥:对预防复发、延长缓解也有肯定疗效。副作用有白细胞减少、性腺损害较大等,故应用以小剂量为好。剂量每天为0.15mg/kg,连用8周,总量不超过10mg/kg。应用本药8周后,一般获得比环磷酰胺(CTX)更平稳的缓解期,甚至在一些环磷酰胺(CTX)抵抗的患者中有效。氮芥对性腺抑制较轻,用法为隔天快速静滴或缓慢静推。首次用量1mg或2mg,以后每次递增1mg,直至最大用量0.1mg/kg,10~20次为一疗程,副作用以胃肠道反应较显著,有时发生注射部位静脉炎,故应选择较大静脉给药。

(3)环孢素(CsA):适用于激素依赖型和激素抵抗型患者,儿童剂量为环孢素(CsA) 6mg/(kg•d),成人为 5mg/(kg•d)。用于频繁复发及激素依赖病例时,初始剂量也可按每天0.1~0.15g/m2(5~7mg/kg),然后调整剂量达血中谷浓度在100~200mg/L,6~12个月后,每2个月减量25%,测定其最小有效量持续两年后逐渐停药;也可与小剂量激素同时或单独使用。使用中应特别注意其肾毒性,该药可致血肌酐及肾间质改变、肝功能损害、高血压、多毛症、齿龈增生、高钾低镁等副作用。

环孢素(CsA)治疗可以减少复发,减小激素的总量,是在20世纪80年代末研究发现的。后期非对照的研究还发现激素依赖和经常复发型肾病综合征可以得到完全缓解病情,因此一些儿童可以停服激素。

对于激素依赖型肾病,环孢素(CsA)延长缓解期不如烷化剂有效。把儿童与成人随机地分配到接受环磷酰胺(CTX)与环孢素(CsA)治疗的2个组中,都同样能使激素依赖型及经常复发型肾病得到缓解,环磷酰胺(CTX)组缓解期更长。

在最近一个非对照的回顾性研究中发现,在激素依赖型和激素抵抗型肾病儿童中,尤其某些局灶节段性硬化患者,使用环孢素(CsA)开始剂量2.5~5.0mg/(kg•d)有较好疗效。大约有1/2激素依赖型患者和约1/4激素抵抗型患者恢复对激素治疗的反应。激素依赖型肾病经过7.5年后,激素抵抗型肾病经过5年后血肌酐无明显变化,但不包括一些局灶节段性硬化者。小部分患者肾活检发现间质纤维化和肾小管萎缩,提示环孢素(CsA)毒性,但肾功能无变化环孢素(CsA)是有效的辅助治疗药,但有远期肾毒性。

另一个关于激素依赖型肾病综合征和经常复发患者的随机对照实验比较了环磷酰胺(CTX)2.5mg/(kg•d)持续8周,和环孢素(CsA)6mg/(kg•d)(成人)持续12个月的疗效。环磷酰胺(CTX)能非常有效的延长缓解期,患者经2年治疗后63%的患者仍处于缓解期,而接受环孢素(CsA)治疗的仅有25%处于缓解期。另外要注意环孢素(CsA)的长期肾毒性,特别是成人,有肾小管间质病变接受环孢素(CsA)治疗的患者,肾功能损害至终末期肾衰的进展速度更快。

(4)左旋咪唑:抗虫药左旋咪唑有免疫调节作用,曾用来治疗癌症等疾病。左旋咪唑单独或联合其他药物可治疗儿童的微小病变似能增加缓解率。左旋咪唑的耐受性较好,副作用包括中性粒细胞减少、皮疹、肝损害。近年来该药在肾病治疗中的应用已少有报道。

(5)激素抵抗型肾病的治疗:对于激素抵抗型微小病变应再活检排除局灶节段性硬化,给予环磷酰胺(CTX)2mg/(kg•d)持续12周,或环孢素(CsA)6mg/(kg•d)(儿童),5mg/(kg•d)(成人),但疗程尚不确定。

激素抵抗型微小病变者是最难治疗的。这些患者不仅要受激素毒性之苦,还因为肾病未能缓解而增加了脓毒血症、营养不良、生长发育迟缓和血栓形成等并发症的发生率。此外,该类患者也增加了肾损害以致发展到终末期肾病的可能性。

经常复发、激素依赖和激素抵抗型微小病变患者应首选烷化药治疗,环孢素(CsA)应留待烷化药治疗失败后再用。特别是一些不能耐受激素副作用,或青春期生长发育不宜使用激素的病例。由于环孢素(CsA)经验较少,仍难以保证不复发,许多患儿在环孢素(CsA)撤药时再度复发。另外,与血肌酐升高不成比例的慢性CsA肾毒性需要反复做肾活检。长期使用环孢素(CsA)治疗的患者应扩张血容量,尽量减少剂量,并严密控制环孢素(CsA)浓度,肾毒性或可以避免。

另一种方法为在使用标准的泼尼松(强的松)中长程疗法的同时,加用中药北芪、刺五加,北芪应用时剂量宜大,应用中药辅助治疗,既无副作用又可提高疗效。研究显示北芪、刺五加治疗难治性INS能纠正患者原发和继发的血清皮质醇水平低下,防止激素治疗中的副作用;纠正T淋巴细胞增殖和功能异常;恢复机体对糖皮质激素的免疫调节功能,故可使消肿、利尿等症状缓解加快,肾病达到缓解时间缩短,同时使部分激素耐药病例肾病获得缓解。

3.抗凝治疗

此类药物可改善肾小球毛细血管内凝血,是抗凝药物治疗中的主要药物;通过抗凝血酶和抗血小板凝集有抑制补体活性及血管舒缓素的作用,起到消肿、利尿作用,通过改善微循环,使肾功能好转,除抗凝作用外,尚可达到溶解纤维蛋白的作用。每天用肝素100~200U/kg静滴,4个月后改用华法林, 1~2mg/d,口服6个月;注意监测凝血酶原,并要控制在2倍以内。小剂量肝素皮下注射也可达到良好效果。低分那屈肝素钙、达肝素钠),其半衰期长、可皮下注射,使用方便,每天1次皮下用药,该药疗效好,且出血危险性低,为抗凝治疗开辟了新的途径。双嘧达莫(潘生丁)抑制血小板凝集,具有抗血栓、改善肾小球微循环作用,可常规使用。

(1)溶解血栓:血栓溶解药能完全迅速地使血栓溶解。发生肾静脉血栓时,可先给予华法林(苄丙酮香豆素钠),然后给予肝素静脉治疗。

(2)感染和免疫:应用激素前必须做PPD(结核菌素)试验。如果患者血浆中没有水痘抗体,应在接受大剂量泼尼松(>20mg/m2)或烷化药治疗前96h注射水痘带状疱疹免疫球蛋白,剂量为125~625U/10kg。如果患者正在使用大剂量激素或烷化剂时发生水痘或带状疱疹,应给予阿昔洛韦(acyclovir)治疗。如果患者接触了麻疹患者,应该检查NS患者的免疫状态,并给予隔离,注射γ-球蛋白。如怀疑有腹膜炎,应给予青霉素或头孢菌素治疗。有人认为预防接种可促进疾病的缓解,例如给予冻干卡介苗。但关于这方面的治疗尚需进一步研究。每天大剂量应用泼尼松(>20mg/m2)或烷化药的患儿,不应接种活疫苗。对于患儿的兄弟或家庭成员,也不应该给予脊髓灰质炎活疫苗接种。成人和>2岁的MCN患者,在不用激素期间,可给予肺炎双球菌和流杆嗜血杆菌疫苗。因为,尽管开始时肺炎双球菌和抗体是高的,但50%的患者1年后抗体下降到不足以发挥其保护作用的水平。静脉使用免疫球蛋白没有标准。当成人IgG低于6g/L、低天然抗体、对预防接种反应不良、对感染的病原菌无保护作用时,可以使用人血丙种球蛋白静脉注射。

(二)预后

本病以自然缓解和反复发作为特点,在激素和抗生素使用前病死率很高。目前10年存活率可达95%,但激素不能改变其病变发展过程,仅接受一般支持疗法的患者,自然缓解率为10%~75%,而抗生素有效减低了患者的残废率,激素治疗则诱导缓解、防治复发。少数患儿死于MCN本身或死于治疗并发症,本病大多预后良好,60岁以上的老年患者预后较差,死因包括血栓形成、败血症、无尿和心血管疾病。本病随着年龄的增大,复发概率减少。6岁前患病的儿童,10岁前的复发率为5.5%,成人复发的频率有所下降,接受CTX治疗的成人患者复发率较低,其中部分患者能缓解10年以上,大约5%的病例进入终末期肾病。

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