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前列腺癌疾病

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疾病介绍

前列腺癌在欧美是男性癌死亡的主要原因之一。发病率随年龄增长,80岁以上检查前列腺半数有癌病灶,但实际临床发病者远低于此数,前列腺癌发病有明显的地区和种族差异,据统计中国人最低,欧洲人最高,非洲和以色列居间,我国及日本等国家为前列腺癌低发地区,但无选择50岁以上男性尸检前列腺节段切片发现潜化癌病灶数与欧美相近,因此有人认为东方人癌生长比西方人缓慢,临床病例较少。另外前列腺癌与环境亦有关系。

病因

前列腺癌是由什么原因引起的?

(一)发病原因

病因尚未完全查明,可能与种族、遗传、性激素、食物、环境有关。根据来自北欧瑞典、丹麦和芬兰等国的研究,很大程度上(40%)源于遗传基因变异,最近的分子生物学研究也揭示多种染色体畸变。这些因素和环境致癌因子(占60%)之间复杂而相互依赖的关系,目前还不很清楚。

(二)发病机制

现在已知前列腺癌成癌机制的好几个重要步骤。大约9%的前列腺癌和45%的55岁以下的前列腺癌是由于一种遗传性的致癌基因。弄清楚这些基因无疑对于前列腺癌的成癌原理的理解是极有用的。最近美国Ohio的报道,他们发现16号染色体长臂23.2区段的等位基因不平衡可能是家族遗传性前列腺癌的抑癌基因(Paris等,2000)。另一设想是上皮细胞雄激素受体对雄激素反应的强度,反比于该受体基因5promotor助催化器区域的CAG微小重复区(micro satellite)的长度,长度越短,细胞对雄激素的反应就越强,细胞生长就越快。CAG的长度在黑人和患癌的白人均较对照组短。显然,雄激素受体CAG微小重复区的长度与前列腺癌的发展有潜在关系。

实体肿瘤生长的早期均有DNA甲基化的改变,前列腺癌也不例外,DNA的高度甲基化可导致许多肿瘤抑制基因的失活。比如,第17号染色体短臂的高甲基化(hypermethylation)失活,该区的肿瘤抑制基因有可能导致前列腺癌的发生。前列腺癌的生长取决于细胞的增生率和死亡率之间的平衡,正常的前列腺上皮的增生率和死亡率均很低,并且是平衡的,没有净生长,但当上皮细胞转化为高分级前列腺上皮内瘤(high gradeprostatic intraepithelial neoplasia,HGPIN)时,细胞的增殖已超过细胞死亡,在前列腺癌的早期细胞增殖是因为凋亡(apoptosis)受抑制而不是因为增加细胞分裂,进一步导致了基因异化的危险性的增加。前列腺癌前期病变和癌细胞中cdc 37基因表达增加,可能是癌变开始的重要步骤。

有人推测雄激素受体基因异化,可使雄激素受体对其生长因子起反应,比如胰岛素样生长因子Ⅰ(insulin-like growth factorⅠ)或角化细胞生长因子(keratinocyte growth factor)等。这些生长因子在癌肿细胞对雄激素不敏感后与雄激素受体结合而激活导致癌生长。雄激素促进前列腺癌生长是经过一个雄激素受体介导的机制增进了内源性基因变异的致癌物的活性,如雌激素代谢产物、雌激素引起的氧化物、前列腺癌产生的氧化物和脂肪等物质。此外,雄激素受体的甲基化与晚期对激素疗法不敏感的前列腺癌有关。

生长因子与表皮基质相互作用也与前列腺癌的发生有关。转化生长因子β(transfoming growthfactor-beta)、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子(platelet derived growth factor)以及神经内分泌肽等均已表明与前列腺上皮的增生、分化和浸润等有关。这些由上皮所产生的生长因子与组织基质相作用,使基质细胞产生生长因子,后者再作用于上皮细胞,比如,已表明骨细胞分泌能刺激前列腺上皮生长的生长因子,而前列腺上皮也产生能刺激骨形成的生长因子。这些就解释了为什么前列腺癌肿能选择性地转移到骨骼上。

症状

前列腺癌有哪些表现及如何诊断?

临床表现

在前列腺癌的早期,由于肿瘤局限大多数前列腺癌病人无明显症状,常在体检时偶然发现,也可在良性前列腺增生手术标本中发现。

随着肿瘤不断发展,前列腺癌将会出现多种不同症状,主要有3方面的表现:

1.阻塞症状 可以有排尿困难、尿潴留、疼痛、血尿或尿失禁。

2.局部浸润性症状 膀胱直肠间隙常被最先累及,这个间隙内包括前列腺、精囊、输精管、输尿管下端等脏器结构,如肿瘤侵犯并压迫输精管会引起患者腰痛以及患者侧睾丸疼痛,部分患者还诉说射精疼。

3.其他转移症状 前列腺癌容易发生骨转移,开始可无病状,也有因骨转移引起神经压迫或病理骨折就医时始发现前列腺癌。

前列腺癌98%为腺癌,2%左右为鳞癌。75%起源于外周带,20%起源于移行带,5%起源于中央带。前列腺癌分期如下:

T1:T1a临床阴性,TUR标本癌占总体积5%以下;T1b临床阴性,TUR标本癌占总体积5%以上;T1c临床阴性,PSA>4μg/L,活检证实癌。

T2:T2a局限于2叶;T2b局限于2叶。

T3:T3a穿破包腔;T3b侵犯精囊。

T4:侵犯周围组织。

N:N0淋巴结无转移;N1盆淋巴结转移;N2远处淋巴结转移。

M:M0远处未见转移;M1远处器官转移。

前列腺癌根据腺体分化、多形性、核异常分级,现常用Gleason分级,将癌细胞分化分为主要和次要两个级,每个级分1~5分。两个级的分数相加,总分2~4分属分化良好癌、5~7分属中等分化癌、8~10为分化不良癌。

前列腺癌大多数为雄激素依赖型,其发生和发展与雄激素关系密切,非激素依赖型仅占少数。前列腺癌可经局部、淋巴和血行扩散、血行转移以脊柱、骨盆最为多见。

诊断

1.早期无症状,体检时可发现前列腺硬结,质硬如石,表面不平。

2.晚期出现前列腺肥大的症状,如尿频、尿痛、尿流变细、排尿困难等,可能与同时伴有前列腺肥大有关。但此时行直肠指检可发现腺体质硬而与周围组织固定,活动性差,对临床诊断非常重要。也可出现转移症状如腰背部疼痛、血尿、伴消瘦、乏力、食欲不振等。

3.前列腺特异性抗原(PSA)血清测定患者血清PSA水平可增高,游离PSA与总PSA的比值降低;有转移时血清酸性磷酸酶可能增高。二者合并检查诊断符合率较高。

4.B超检查前列腺内低回声结节,但须与炎症或结石相鉴别。

5.核素骨扫描较X线拍片常能早期显示转移病灶。

6.CT或MRI检查可显示前列腺形态改变、肿瘤及转移。

7.前列腺穿刺活检,可作为确诊前列腺癌的方法。未能穿刺取出肿瘤组织不能否定诊断。

检查

前列腺癌应该做哪些检查?

实验室检查

①血清前列腺特异性抗原(PSA)升高,但约有30%的患者PSA可能不升高,只是在正常范围内波动(正常范围<4.0ng/ml)如将PSA测定与直肠指诊(DRE)结合使用会明显提高检出率。

②血清酸性磷酸酶升高与前列腺癌转移有关,但缺乏特异性。近年用放射免疫测定可提高其特异性。前列腺酸性磷酸酶单克隆抗体,前列腺抗原测定有待提高其特异性。C期前列腺癌20%~70%有酸性磷酸酶升高,有淋巴结转移亦升高,如果持续升高则肯定有骨转移。血清酸性磷酸酶,前列腺酸性磷酸酶升高者在手术后下降,是预后较好的象征。在包膜内的前列腺癌酸性磷酸酶由前列腺细胞分泌,经前列腺导管排泄,前列腺癌时,癌细胞产生的酸性磷酸酶无导管排出或导管被癌病变梗阻,酶吸收入血循环,以至酸性磷酸酶升高。

影像学检查

1.B超检查前列腺内低回声结节,但须与炎症或结石相鉴别。

2.核素骨扫描较X线拍片常能早期显示转移病灶。

3.CT或MRI检查可显示前列腺形态改变、肿瘤及转移。前列腺癌的主要CT表现为增强扫描时癌灶呈现增强不明显的低密度区,被膜显示不规则,腺体周围脂肪消失,精囊受侵犯后可表现出精囊境界模糊,膀胱精囊角消失或精囊增大;当肿瘤侵犯膀胱或前列腺周围器官时,盆腔CT均可出现相应的改变,当盆腔淋巴结有肿瘤转移后,CT可以根据盆腔淋巴结群体大小的改变,判断有无转移发生。

前列腺癌的MRI检查主要选用T2加权序列,在T2加权像上,如高信号的前列腺外周带内出现低信号的缺损区,如前列腺带状结构破坏,外周带与中央带界限消失时应考虑前列腺癌。

4.前列腺穿刺活检,可作为确诊前列腺癌的方法。未能穿刺取出肿瘤组织不能否定诊断。

血清酸性磷酸酶升高与前列腺癌转移有关,但缺乏特异性。近年用放射免疫测定可提高其特异性。前列腺酸性磷酸酶单克隆抗体,前列腺抗原测定有待提高其特异性。C期前列腺癌20%~70%有酸性磷酸酶升高,有淋巴结转移亦升高,如果持续升高则肯定有骨转移。血清酸性磷酸酶,前列腺酸性磷酸酶升高者在手术后下降,是预后较好的象征。在包膜内的前列腺癌酸性磷酸酶由前列腺细胞分泌,经前列腺导管排泄,前列腺癌时,癌细胞产生的酸性磷酸酶无导管排出或导管被癌病变梗阻,酶吸收入血循环,以至酸性磷酸酶升高。

鉴别

前列腺癌容易与哪些疾病混淆?

前列腺癌是一种恶性疾病,应早期发现,早期治疗,因此必须与一些疾病相鉴别,以明确诊断。

(1)应与前列腺增生症相鉴别:二者一般容易鉴别。但在增生的前列腺腺体中,有的区域上皮细胞形态不典型,可被误认为癌。区别要点是:增生腺体中腺泡较大,周围的胶原纤维层完整,上皮为双层高柱状,细胞核较前列腺癌患者的小,并居于细胞基底部,腺体排列规则,形成明显的结节。

(2)与前列腺萎缩相鉴别:前列腺癌常起始于腺体的萎缩部,应注意鉴别。萎缩腺泡有时紧密聚集,萎缩变小,上皮细胞为立方形,核大,很象癌变。但这类萎缩改变多累及整个小叶,胶原结缔组织层仍完整,基质不受侵犯,其本身却呈硬化性萎缩。

(3)与前列腺鳞状上皮或移行上皮化生相鉴别:常发生于腺体内梗死区的愈合部,鳞状上皮或移行上皮分化良好,无退行性变或分裂相。化生的最突出特征是缺血性坏死或缺乏平滑肌的纤维结缔组织基质。

(4)肉芽肿性前列腺炎:细胞大,可聚集成片状。具有透明或淡红染色胞浆,小的泡状细胞核,很象前列腺癌,但实为巨噬细胞。另一类细胞则呈多形性,细胞核固缩,呈空泡状,体积小,成排或成簇排列,有时可见一些腺泡。鉴别时应注意肉芽肿性前列腺炎的腺泡形成很少,病变与正常腺管的关系无改变,常可见退行性变的淀粉样体和多核巨细胞。而前列腺癌的细胞呈低柱状或立方形,有明确的细胞壁,致密嗜酸性的胞浆,细胞核较正常大,染色及形态可有变异,分裂不活跃。其腺泡较小,缺乏曲管状,正常排列形态完全丧失,不规则地向基质浸润,胶原结缔组织层已不存在。腺泡内含有少量分泌物,但很少有淀粉样体。前列腺癌如发生明显的退行性变,则组织结构完全消失,毫无腺泡形成的倾向。

(5)另外,前列腺癌应与前列腺结核、前列腺结石相鉴别,详见有关部分。

并发症

前列腺癌可以并发哪些疾病?

淋巴转移 前列腺癌最先侵犯的淋巴结是闭孔-髂内链,实际上在闭孔处的淋巴结一般不受侵犯。临床上常将髂内淋巴结称为闭孔淋巴结,位于髂外静脉内侧,沿髂内血管走行是最重要的应清除淋巴结。

淋巴结转移的诊断近年依靠CT及MR,但不能发现小病灶。淋巴造影可发现70%~90%的转移。但假阴性和假阳性较高,近年较少应用。最有价值的诊断的改良的淋巴结清除术,即切除髂内外血管与闭孔间的淋巴结,作为分期比较精确,可以避免既往清除髂血管,闭孔、盆壁、髂前淋巴结后所造成淋巴漏、淋巴肿、下肢肿等并发症,因为即使广泛的清扫并不能阻止已有的扩散。

远处转移 静脉泌尿系造影发现输尿管梗阻时,说明肿瘤已侵犯精囊、膀胱颈和淋巴结,并有远处转移的可能。

骨转移常见,仅次于淋巴结。全身同位素扫描增强而平片正常应想到是转移。肺x线照相可发现肺转移,常为淋巴管扩散,结节状少见。

预防

前列腺癌应该如何预防?

预后

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤,由于早期症状轻,确诊时年龄较大(平均年龄为72岁),故疾病发展致晚期或已转移的可能性加大,如早期诊断和治疗,预后尚可,晚期则预后不佳。

治疗

前列腺癌治疗前的注意事项

前列腺癌主要有以下预防措施:

1.普查 目前普遍接受的有效方法是用直肠指检加血清PSA浓度测定。

用血清PSA水平检测40~45岁以上男性公民,并每年随访测定一次。这一普查方法经济有效,如PSA超过4.0ng/ml再做直肠指检或超声波检查,如果阳性或可疑再做针刺活检。这一方法能十分有效地查出早期局限性前列腺癌。瑞典的一个人群为基点的普查发现从血清PSA浓度增加高于3ng/ml到临床诊断为前列腺癌的时间跨度为7年。因此对人群做PSA普查可以早期诊断前列腺癌并早期治疗。因为PSA血浓度随年龄的增加而增加,日本Gunma大学医学院的研究发现60~64岁,65~69岁,70~74岁,75~79岁及80岁以上男性的血PSA年龄纠正的正常值高限应分别为3.0,3.5,4.0和7.0ng/ml。这些正常值范围的敏感性、特异性及有效率分别为92.4%,91.2%和84.3%。奥地利的研究45~49岁及50~59岁男性血清PSA浓度正常高限分别为2.5ng/ml和3.5ng/ml。不少研究对于血清PSA 4.0~10ng/ml者可以用游离PSA百分数来增加PSA测定的敏感性。一般来说游离PSA增加见于前列腺良性增生,游离PSA在前列腺癌病人中则减少。因此如果游离PSA>25%的病人很可能(小于10%的概率)没有前列腺癌,如果<10%,病人则很有可能(60%~80%的概率)患有前列腺癌,这个时候做前列腺活检就很有意义。

2.避免危险因素 这方面很难做到。因为明确的危险因素有多种,遗传、年龄等是无法避免的,但是潜在的环境危险因子如高脂饮食、镉、除草剂及其他未能确定的因子则可能避免。现已知大约60%的致前列腺癌的因素来自生存环境。来自瑞典研究表明职业因素与前列腺癌有关,有统计学上显著危险性的职业为农业、相关的工业性制皂和香水及皮革工业,所以农民、制革工人和这些行业的管理工作人员均有显著的发病率增加。此外接触化学药品、除草剂、化肥的人员均增加前列腺癌的危险。据新西兰的报道,食物中含有抗氧化物的鱼油能保护并降低前列腺癌的危险。台湾报道饮水中的镁含量能预防前列腺癌。另外坚持低脂肪饮食、多食富含植物蛋白的大豆类食物、长期饮用中国绿茶、适当提高饮食中微量元素硒和维生素E的含量等措施也可以预防前列腺癌的发生。

3.化学预防 根据药物的干涉方式化学预防可分为以下几种主要类别,如肿瘤发生抑制剂、抗肿瘤生长的药物以及肿瘤进展抑制剂等。由于前列腺癌的发生、发展是一个长期的过程,因此我们可以用药对前列腺癌的发生和发展进行化学预防或药物抑制。例如非那甾胺可以抑制睾酮转变成对前列腺作用大的活性物――双氢睾酮,因此其有可能抑制睾酮对前列腺癌细胞的促生长作用,目前这一作用仍在临床研究观察中,有待证实。其他药物如视黄醛等具有促进细胞分化、抗肿瘤进展的作用,也正在临床研究中,有可能成为潜在的化学预防用药。

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