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肺泡蛋白沉着症疾病

疾病别名:
PAP,Rosen-Castle-man-Liebow综合征,肺泡蛋白沉积,肺泡蛋白沉积症
就诊科室:
[内科] [呼吸内科]
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疾病介绍

肺泡蛋白沉着症(Pulmonary alveolar proteinosis,PAP)是一种原因未明的少见疾病。其特点是肺泡内有不可溶性富磷脂蛋白沉积,临床症状主要表现为气短、咳嗽和咳痰。胸部X线呈双肺弥漫性肺部浸润阴影。病理学检查以肺泡内充满有过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的蛋白样物质为特征。该病由Rosen于1958年首次报道。肺泡蛋白沉着症根据病因可有原发性、继发性和先天性之分。

病因

肺泡蛋白沉着症是由什么原因引起的?

(一)发病原因

肺泡蛋白沉着症病因未明。推测与几方面因素有关:如大量粉尘吸入(铝,二氧化硅等),机体免疫功能下降(尤其婴幼儿),遗传因素,酗酒,微生物感染等。而对于感染,有时很难确认是原发致病因素还是继发于肺泡蛋白沉着症。例如巨细胞病毒,卡氏肺孢子虫,组织胞浆菌感染等均发现有肺泡内高蛋白沉着。

虽然启动因素尚不明确,但基本上同意发病过程为脂质代谢障碍所致。即由于机体内、外因素作用引起肺泡表面活性物质的代谢异常。到目前为止,研究较多的有肺泡巨噬细胞活力,动物实验证明巨噬细胞吞噬粉尘后其活力明显下降,而病员灌洗液中的巨噬细胞内颗粒可使正常细胞活力下降,经支气管肺泡灌洗治疗后,其肺泡巨噬细胞活力可上升。而研究未发现Ⅱ型细胞生成蛋白增加,全身脂代谢也无异常。因此目前一般认为本病与清除能力下降有关。

(二)发病机制

1.肺泡蛋白沉着症的发病机制目前尚不完全清楚,有以下几种假设:

(1)表面活性物质清除障碍:电镜观察发现肺泡蛋白沉积物和全肺灌洗物在结构上与由Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的含有层状体的肺泡表面活性物质非常相似,提示肺泡蛋白沉积物可能与肺泡表面活性物质代谢障碍有关。目前大多数证据表明肺泡蛋白沉积物可能是由于肺泡表面活性物质清除障碍所致,而不是产生过多。正常情况下肺泡表面活性物质(SP)的产生与清除是一个复杂的动态过程,肺泡Ⅱ型上皮细胞不仅合成和分泌肺泡表面活性物质,而且还与肺泡巨噬细胞一道参与肺泡表面活性物质的清除,当某些因素如感染、药物等可使肺泡Ⅱ型细胞的功能发生改变,导致其对肺泡表面活性物质的清除能力降低,从而引发了表面活性物质在肺泡内的沉积。最近的研究还发现表面活性物质蛋白A(SP-A)不仅可调节表面活性物质的分泌而且还可调节肺泡Ⅱ型上皮细胞和肺泡巨噬细胞对肺泡表面活性物质的再摄取,其在PAP发病机制中的作用目前尚不清楚。

(2)肺泡巨噬细胞功能缺陷:许多学者发现肺泡蛋白沉着症患者的肺泡巨噬细胞存在着化学趋化活性低、吞噬功能和吞噬溶酶体活性下降等情况,Gonzalez等报道正常人的肺泡巨噬细胞与肺泡蛋白沉着症患者的肺泡灌洗液共同培养时,正常人的肺泡巨噬细胞就会丧失吞噬能力,提示肺泡蛋白沉着症患者的肺泡灌洗液中存在着抑制肺泡巨噬细胞的因子。最新研究表明肺泡巨噬细胞功能缺陷可能与粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)不足或与GM-CSF/IL-3/IL-5受体β链缺陷有关。

(3)继发于其他疾病:临床上有些疾病特别是血液系统恶性肿瘤可发生肺泡蛋白沉着症,如髓白血病、淋巴瘤、Fanconi贫血以及IgG型免疫球蛋白病等。虽然文献报道血液系统恶性肿瘤发生继发性肺泡蛋白沉着症的平均发病率约5.3%,但急性髓白血病患者继发该病的发生率可高达10%。与原发性肺泡蛋白沉着症不同,继发性肺泡蛋白沉着症的病变往往呈局灶型,而且症状轻微,通常不需要行支气管肺泡灌洗治疗。

(4)吸入物的异常损伤 文献报道肺泡蛋白沉着症可能与某些理化因素和矿物粉尘吸入有关,如白消安、苯丁酸氮芥、矽尘和铝尘等。动物吸入矽尘颗粒也可引起肺泡蛋白沉着症这些都提示肺泡蛋白沉着症可能与某些理化因素和矿物粉尘吸入有关,但在人类,流行病学研究尚无直接证据表明肺泡蛋白沉着症与上述物质有关。

(5)基因突变:肺泡表面活性物质相关蛋白B(SP-B)基因突变已被证实与先天性肺泡蛋白沉着症(CPAP)有关,目前已经证实SP-B基因至少存在2个突变位点,一个是第121位碱基C被3个碱基GAA所替代,另一个是第122位点上缺失了1个碱基T,两种基因突变均可导致肺泡表面活性物质中SP-B缺失,但先天性肺泡蛋白沉着症的临床表现差异很大,提示可能还有其他位点或新的SP基因突变参与。

(6)GM-CSF及其受体异常:1994年Dranoff等发现在去除粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的小鼠肺泡有蛋白样物质沉积,之后有许多学者对此进行了研究。目前已证实肺泡蛋白沉着症患者存在着细胞因子调节平衡的失调,即IL-10表达升高和GM-CSF表达减少以及GM-CSF/IL-3/IL-5受体β链缺失的情况。

总之,肺泡蛋白沉着症的发病机制目前尚不完全清楚,上述任何一种病因均不能完全解释所有病例,需要今后进一步研究。

2.病理表现

(1)肉眼观察:肺大部呈实变,胸膜下可见弥漫性黄色或灰黄色小结节或小斑块,结节直径由数毫米到2cm不等,切面可见黏稠黄色液体流出。如不合并感染,胸膜表面光滑。

(2)光镜检查:肺泡及细支气管腔内充满无形态的、过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的富磷脂物质。肺泡间隔正常或肺泡隔数目增多,但间隔内无明显的纤维化。肺泡腔内除偶尔发现巨噬细胞外无炎症表现。

(3)电镜检查:肺泡腔内碎片中存在着大量的层状结构,由盘绕的3层磷脂构成,其结构类似肺泡表面活性物质。

症状

肺泡蛋白沉着症有哪些表现及如何诊断?

一.临床表现

男性多于女性,男女之比约2.5∶1,本病任何年龄均可发病,从婴儿到70岁老人,但30~50岁的中年人常见,约占病例总数的80%。

本病的临床表现差异很大,有的可无任何临床症状,仅在体检时发现,此类约占1/3;约有1/5的病人则以继发性肺部感染症状为首发表现,有咳嗽、发热、胸部不适等;另有约1/2的病人隐袭起病,表现为咳嗽、呼吸困难、乏力,少数病例可有低热和咯血,呼吸道症状与肺部病变受累范围有一定关系。体格检查一般无特殊阳性发现,肺底有时可闻及少量捻发音,虽然呼吸道症状与肺部病变受累范围有关,但临床体征与胸部X线表现不平衡是本病的特征之一。重症患者可出现发绀、杵状指和视网膜斑点状出血。极少数病例可合并肺心病。

肺泡蛋白沉着症患者合并机会感染的几率较大,约为15%左右,除了常见的致病菌外,一些特殊的病原菌如奴卡菌属、真菌属、组织胞浆菌、分枝杆菌及巨细胞病毒等

二.诊断

诊断需要协同临床表现、放射学体征及组织病理学和/或肺泡灌洗液细胞学检查方可确诊。诊断依据:①临床表现为活动后气促,偶有咳嗽,症状进行性加重,无感染及血液病的依据; ②胸部X线可表现为弥漫性小结节影、斑片状影或大片实变影, HRCT可见“地图样”或“铺路石样”的特征性改变; ③纤维支气管镜活检病理学检查示肺泡腔内充满PAS阳性的粗颗粒状物质,肺泡灌洗液可见大量无定形的碎片,常伴PAS染色阳性的巨噬细胞。

检查

肺泡蛋白沉着症应该做哪些检查?

1.血常规 多数患者血红蛋白正常,仅少数轻度增高,白细胞一般正常。血沉正常。

2.血生化检查 多数患者的血清乳酸脱氢酶(LDH)明显升高,而其特异性同工酶无明显异常。一般认为血清LDH升高与病变程度及活动性有关,其升高的机制可能与肺泡巨噬细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞死亡的增多有关。少数患者还可有血清球蛋白的增高,但无特异性。近年来,有学者发现肺泡蛋白沉着症患者血清中肺泡表面活性物质相关蛋白A(SP-A)和肺泡表面活性物质相关蛋白D(SP-D)较正常人明显升高,但SP-A在特发性肺间质纤维化(IPF)、肺炎、肺结核和泛细支气管炎患者也有不同程度的升高,而SP-D仅在IPF、PAP和结缔组织并发的肺间质纤维化患者中明显升高,因此对不能进行支气管镜检查的患者,行血清SP-A和SP-D检查可有一定的诊断和鉴别诊断意义。

3.痰液检查 虽然早在20世纪60年代,就有学者发现PAP患者痰中PAS染色阳性,但由于其他肺部疾病如慢性支气管炎、支气管扩张、肺炎和肺癌患者的痰液也可出现阳性,加之PAP患者咳痰很少,故痰的检查在PAP患者的使用受到很大限制。近年来,有学者报道,在PAP患者痰中SP-A浓度较对照组高出约400倍,此对照组疾病包括慢性支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、IPF、肺炎和肺癌患者,提示痰SP-A检查在肺部鉴别诊断中有一定意义,但需进一步研究证实。

4.动脉血气分析 示动脉血氧分压和氧饱和度降低,动脉二氧化碳也因代偿性过度通气而降低。Martin等报道PAP患者吸入纯氧时测得的肺内分流可高达20%,较其他弥漫性肺间质纤维化病人的8.9%明显升高。

5.X线表现 常规的胸部X线平片表现为双肺弥漫性细小的羽毛状或结节状浸润影,边界模糊,并可见支气管充气征。这些病变往往以肺门区密度较高,外周密度较低,酷似心源性肺水肿。病变一般不发生钙化,也不伴有胸膜病变或肺门及纵隔淋巴结肿大。

6.胸部CT检查 尤其高分辨CT(HRCT)可呈毛玻璃状和(或)网状及斑片状阴影,可为对称或不对称性,有时可见支气管充气征。病变与周围肺组织间常有明显的界限且边界不规则,形成较特征性的“地图样”改变。病变部位的小叶内间隔和小叶间间隔常有增厚。

7.肺功能检查 可呈轻度的限制性通气功能障碍,表现为肺活量和功能残气量的降低,但肺弥散功能降低最为显著,可能是由于肺泡腔内充满蛋白样物质有关。

8.经纤支镜肺活检和开胸肺活检 病理检查可发现肺泡腔内有大量无定型呈颗粒状的嗜酸性物质沉积,PAS染色阳性,奥星蓝染色及黏蛋白卡红染色阴性。肺泡间隔可见轻度反应性增厚和肺泡Ⅱ型上皮细胞的反应型增生。但由于经纤支镜肺活检的组织较小,病理阴性并不能完全排除该病。

9.支气管肺泡灌洗液检查 典型的支气管肺泡灌洗液呈牛奶状或泥浆样。肺泡蛋白沉积物的可溶性很低,一般放置20min左右,即可出现沉淀。支气管肺泡灌洗液的细胞分类对PAP诊断无帮助。BALF中可以以巨噬细胞为主,也可以淋巴细胞为主,CD4/CD8比值可以增高也可降低。BALF的生化检查如SP-A、SP-D可明显升高。将BAL液加福尔马林离心沉淀后,用石蜡包埋,进行病理切片检查,可见独特的组织学变化:在弥漫性的嗜酸颗粒的背景中,可见大的、无细胞结构的嗜酸性小体;PAS染色阳性,而奥星蓝(Alcian blue)染色及黏蛋白卡红染色阴性。

鉴别

肺泡蛋白沉着症容易与哪些疾病混淆?

肺泡蛋白沉着症表现是非特异性的,应与以下疾病相鉴别: ①特发性肺间质纤维化; ②肺泡癌; ③粟粒性肺结核; ④肺实质性疾病如病毒性肺炎、支原体肺炎及衣原体肺炎。

PAP的胸部X线表现需与肺水肿、肺炎、肺霉菌病、结节病、肺部结缔组织病、矽肺、卡氏肺囊虫肺炎及IPF等相鉴别。

并发症

肺泡蛋白沉着症可以并发哪些疾病?

常易并发细菌感染如奴卡菌属、真菌属、组织胞浆菌、分枝杆菌及巨细胞病毒等。还可并发肺部感染和呼吸衰竭等。

预防

肺泡蛋白沉着症应该如何预防?

1、避免感染分支杆菌病、卡氏肺囊肿肺炎、巨细胞病毒等;

2、 注意锻炼身体,提高免疫力。

治疗

肺泡蛋白沉着症治疗前的注意事项

(一)治疗

由于部分肺泡蛋白沉着症患者的肺部浸润可以自行缓解,因此对于症状轻微或无临床症状的患者,可以不马上进行治疗,适当观察一段时间,当病人症状明显加重或病人不能维持正常活动时,可以考虑进行治疗。

1.药物治疗 对于症状轻微或生理功能损害较轻的患者,可以考虑使用溶解黏液的气雾剂或口服碘化钾治疗,但效果均不可靠。有人曾试用胰蛋白酶雾化吸入,虽然可使部分病人症状有所改善,但体外试验发现胰蛋白酶并不能消化肺泡蛋白沉着症患者的肺泡内沉积物,加之胰蛋白酶雾化吸入疗程长,可引起支气管痉挛、发热、胸痛、支气管炎等副作用,因而逐渐被临床放弃。糖皮质激素对肺泡蛋白沉着症无治疗作用,而且由于本病容易合并感染,糖皮质激素的使用可能会促进继发感染,所以临床上不提倡使用糖皮质激素。

2.全肺灌洗 全肺灌洗是治疗肺泡蛋白沉着症最为有效的方法。虽然到目前为止尚无随机对照研究,但有足够的证据表明全肺灌洗可以改善病人的症状、运动耐受能力、提高动脉血氧分压、降低肺内分流,改善肺功能。近年来还有学者证实全肺灌洗可以改善肺泡巨噬细胞功能,降低机会感染的发病率。

(1)全肺灌洗的适应证:只要病人诊断明确,日常活动受到明显限制,均可认为具有全肺灌洗的指征。Rogers等提出的指征是:①诊断明确。②分流率>10%。③呼吸困难等症状明显。④显著的运动后低氧血症。

(2)全肺灌洗需在全身麻醉下进行,病人麻醉后经口插入双腔气管插管,在确定双腔管的位置正确后,分别向支气管内套囊(一般位于左主支气管内)和气管套囊充气,以确保双侧肺完全密闭,然后用100%的纯氧给双肺通气至少20min,以洗出肺泡内的氮气。病人可取平卧位,也可取侧卧位。在用100%的纯氧给双肺通气20min后,在呼气末,夹闭待灌洗侧肺的呼吸通路,接通灌洗通路,以100ml/min左右的速度向肺内注入加温至37℃的生理盐水,当肺充以相当于功能残气量(FRC)的生理盐水后,再滴入大概相当于肺总量(通常500~1200ml)盐水,然后吸出同量的肺灌洗液。这个过程可反复进行,直至流出液完全清亮,总量一般20~40L。灌洗结束前,应将病人置头低脚高位进行吸引。

在进行全肺灌洗过程中应密切监测病人的血压、血氧饱和度及灌洗肺的液体平衡。一侧肺灌洗之后,是否立即行对侧肺灌洗,需取决于病人的当时情况而定。如果病人情况不允许,可于2~3天后再行另一侧肺灌洗。全肺灌洗的主要优点是灌洗较为彻底,患者可于灌洗后48h内症状和生理指标得到改善,一次灌洗后可以很长时间不再灌洗。其缺点是所需技术条件较高,具有一定的危险性。全肺灌洗的主要并发症是:①肺内分流增加,影响气体交换。②灌注的生理盐水流入对侧肺。③低血压。④液气胸。⑤支气管痉挛。⑥肺不张。⑦肺炎等。

3.经纤维支气管镜分段支气管肺泡灌洗 经纤维支气管镜分段支气管肺泡灌洗具有安全、简便、易推广使用、可反复进行以及病人易接受等优点。某医院也曾对7例肺泡蛋白沉着症的患者进行了经纤维支气管镜分段支气管肺泡灌洗,除一例效果不好,改用全肺灌洗外,其余6例的临床症状均明显好转,劳动耐力增加,肺部浸润影明显减少,肺一氧化碳弥散量由治疗前的54.23%±15.81上升到90.70%±17.95,动脉血氧分压由治疗前的6.95±0.98kPa上升到10.52±0.3kPa。灌洗液一般采用无菌温生理盐水。每次灌洗时,分段灌洗一侧肺,每一肺段或亚段每次灌入温生理盐水100~200ml,停留数秒钟后,以适当负压将液体吸出,然后反复进行2~3次,再进行下一肺段灌洗。全肺灌洗液总量可达2000~4000ml。每次灌洗前应局部给予少量2%利多卡因以减轻刺激性咳嗽,吸引时可拍打肺部或鼓励患者咳嗽,以利于液体咳出。由于整个灌洗过程较长,可给予患者鼻导管吸氧。灌洗后肺部常有少量细湿?音,第2天常可自动消失。必要时可适当使用口服抗生素,以预防感染。经纤维支气管镜分段支气管肺泡灌洗与全肺灌洗相比,前者对肺泡蛋白沉积物的清除不及后者,因而常需反复多次灌洗。

4.新的治疗方法展望 GM-CSF替代疗法:由于在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因缺失的小鼠肺脏出现了与人类肺泡蛋白沉着症类似的改变,所以有学者试用GM-CSF、治疗肺泡蛋白沉着症。到目前为止,国外使用GM-CSF共治疗了约12例患者,其中有6例反应良好,表现在呼吸困难症状明显改善,动脉血氧分压上升,运动耐力增加。胸部X线检查:双肺浸润阴影明显吸收,其余6例反应不好,考虑可能与GM-CSF/IL-3/IL-5受体β链缺陷或体内存在抗GM-CSF抗体有关。故这种新疗法的疗效尚需更多临床实验证实。

5.基因治疗 由于肺泡蛋白沉着症可能与SP-B基因突变、GM-CSF、表达低下以及GM-CSF/II-3/IL-5受体β链缺陷等有关,因而存在着基因治疗的可能性。目前已有学者将正常SP-B基因、GM-CSF基因通过病毒载体转入动物体内,并且成功表达,今后能否用于临床治疗也尚需进一步研究。

(二)预后

20%~25%的肺泡蛋白沉着症患者可以自行缓解,大部分患者需要进行治疗。肺泡灌洗使肺泡蛋白沉着症患者的预后有了明显改善。有60%的患者经灌洗治疗后,病情可以改善或痊愈。有少数患者尽管反复灌洗,病情仍呈进行性发展,最终可发展为肺间质纤维化。影响肺泡蛋白沉着症预后的另一重要因素是肺部继发感染,由于肺泡蛋白沉着症患者肺泡巨噬细胞功能障碍、肺泡表面活性物质异常导致下呼吸道防御功能降低以及肺泡腔内蛋白样物质沉积易于细菌生长等因素共同存在,使得肺泡蛋白沉着症患者发生肺部感染,尤其是机会感染的几率大大增加,是导致死亡的重要因素。

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