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埃莱尔-当洛综合征疾病

疾病别名:
埃莱尔-当洛综合症,埃勒斯-当洛综合征,艾-荡综合征,全身弹力纤维发育异常症
就诊科室:
[皮肤科] [皮肤性病科] [血液内科] [内科]
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疾病介绍

埃莱尔-当洛综合征(Ehlers-Danlos syndrome,简称EDS)又称全身弹力纤维发育异常症。临床以皮肤及关节过度伸展,组织易于损伤,脆性增加及创伤不易愈合,血管脆性增加,眼部异常及内脏器官异常为特征,是结缔组织主要蛋白质之一的胶原先天性代谢异常症。

病因

埃莱尔-当洛综合征是由什么原因引起的?


(一)发病原因


本病病因目前尚不十分清楚,一般认为是中胚层细胞发育不全致胶原蛋白转录和翻译过程缺陷或翻译后各种酶缺陷使其合成障碍而引起。


(二)发病机制


本病发病机制目前还不十分清楚。多有家族史,发病多符合常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传,部分符合X连锁隐性遗传。


近年来,由于分子生物学及蛋白化学的发展,细胞外基质蛋白的主要成分及相应的多种基因突变已被确定。新技术的应用,如用转基因动物模型观察基质基因产物的基本功能,包括转录因子、生长因子、分化因子和细胞因子等,使发病机制的研究更加深人。目前的难点是认识特殊基因突变与临床表现型的关系,突变的病理机制等以便制定合理的临床治疗策略。


1.胶原生物合成的分子调控与临床疾病


(1)胶原的结构与功能:胶原保持某些器官正常的结构及功能,如眼、心肌、心瓣膜、骨骼肌、韧带、肌腱、肾、关节、软骨等。原胶原由3条多肽链(alpha链)组成,其氨基酸顺序为GLY-X-Y,GLY为甘氨酸,占1/3,X多为脯氨酸,Y常为羟脯氨酸占1/4,3条链之间由氢键相连成3螺旋,在两端有N及C末端前肽。目前已确认的胶原分19型,编码30个基因,分布于12条染色体上。由于转录不同的基因剪切片段,或用不同的引物转录的不同RNA,使蛋白的排序多样化。胶原蛋白被小胶原(minor collagen)或非胶原蛋白调控,原始蛋白被特殊的或小胶原修饰,组装成适应一些特殊需要的结缔组织,如抗牵拉、抗压力及屏障作用。细胞外基质蛋白(ECP)合成缺陷导致相关疾病。


(2)结缔组织的功能:


①Ⅰ型胶原家族的作用:Ⅰ型胶原家族的作用是保持皮肤,肌腱,韧带的张力。在Ⅰ型胶原纤维内有小量Ⅴ型胶原;Ⅶ型胶原分布在纤维束的表面,Ⅵ型分布在基质内,有助于间质胶原的固定。这些组织与非胶原蛋白之间的相互作用形成胶原家族结构的多样性。基质的蛋白多糖中的核心蛋白聚糖(decorin)附着于胶原,功能是固定变形的生长因子-β分子到纤维表面。非胶原基质蛋白如磷酸蛋白及骨钙素(osteocalcin)使骨坚固。Ⅲ型胶原蛋白是内脏平滑肌细胞的结缔组织。Ⅰ型胶原与弹力组织的相互作用可约束血管壁。


②抵抗压力作用:Ⅱ型胶原是软骨的主要组成部分。其纤维由Ⅺ胶原及Ⅸ型胶原调控。特殊的软骨组织如肥大软骨细胞,由Ⅹ型胶原产生;Ⅵ型胶原分布在软骨,使之与周围结构固定,Ⅱ型胶原分布于关节面、鼻、耳、眼玻璃体。


③各型细胞间的屏障及相互沟通作用:结缔组织的另一功能是维持各型细胞间的屏障机制及相互沟通。此功能主要靠基底膜的滤过作用,基底膜主要由Ⅳ型胶原组成。Ⅶ型胶原的功能是将基底膜固定在临近组织。Ⅷ型胶原主要出现在血管,神经组织。这3种胶原保证多种组织如角膜、血管内皮、肾小球的基底膜等的功能正常。


新分类的胶原分子如ⅩⅤ及ⅩⅦ型胶原可能有细胞与细胞外环境之间通道的作用。细胞外基质可通过细胞膜受体接受信号,合成所需要的成分,以适应组织生长及修复。


(3)胶原生物合成与临床疾病:由Ⅰ型胶原合成途径缺陷导致的疾病的研究成为所有原纤维胶原突变的例证,有助于对更复杂的突变进行更深入的研究。由于胶原基因突变,或由于介导翻译后的胶原蛋白及细胞外基质代谢的酶缺陷所致的疾病有多种,如成骨不全(osteogenesis imperfacta)、软骨发育不全(achondroplasia)、埃莱尔-当洛综合征(Ehlers-Danlos syndrome)、X-连锁.Alport综合征(Alports syndrome)、大疱性表皮裂解(epidermolysis bullosa)等。


(4)胶原合成(图1):






①胶原基因在不同细胞中的多种表达:Ⅰ型胶原基因大而复杂,分布于50或51个内含子范围。胶原基因的表达水平取决于其所含的对转录因子有不同反应的DNA原件(element)上的启动子(promotor)。这些原件定位于基因编码区的远端(5上游)及内含子序列内。主要在骨组织表达的DNA原件与在肌腱,血管平滑肌,皮肤的不同,说明一个单个基因在不同细胞中的多种表达。


②转录:原始胶原信使RNA(mRNA)的转录是含内含子,外显子基因的完全复制。Ⅰ型胶原的杂合二聚体(heterodimer)[α1(Ⅰ)]2α2(Ⅰ),从每个基因成倍转录。转录后的核mRNA进入加工程序,移出内含子。因为内含子序列会改变RNA阅读框架或使不适合的氨基酸进入编码蛋白以及使一些异常产物保留在细胞核内并被降解,使正常的mRNA产物减少,故内含子必须移出。此过程是在内含子,外显子交接点出现识别序列(为一组小的核RNA(nuclear RNAS)),经剪切,将全部内含子序列移出,使相邻外显子连接。mRNA到达粗内质网后胶原被翻译成多肽α(alpha)链。mRNA原始序列的异常,如终止密码的1个碱基改变,或阅读框架的移位都会使蛋白产物减少。


③加工及链装配:胶原mRNA被加工,某些脯氨酸残基羟化、赖氨酸羟化、糖基化形成胞质mRNA。羟化的脯氨酸残基使胶原三螺旋在生理温度条件下更稳定。脯氨酸羟化酶已被克隆,其活性与胶原合成的速度平行,赖氨酸的羟化使骨组织形成稳定的中间链及交叉连锁(cross-links)。基因突变可导致的过量赖氨酸羟化会影响三螺旋形成。


④胞质mRNA从多肽C端向N端自我装配成三螺旋,形成细胞内前胶原。并分泌到细胞外,此过程在高尔基体进行


在细胞外,C及N端的多肽从装配好的细胞内前胶原(intracellular procollagen)移出,形成细胞外胶原(extracellular collagen)。所有胶原α链C端都有一高度保守区,对链装配非常重要。此区分子突变会使异常链进入三螺旋,导致胶原形成减少。GLY-X-Y三体的第1位的甘氨酸残基其功能是使多肽链保持紧的结构,如发生点突变可导致的甘氨酸替换,影响三螺旋形成,装配慢,分泌差,对组织蛋白酶敏感,影响正常功能。


⑤微纤维(microfibril)形成及交叉连锁,形成成熟的胶原:形成成熟的胶原纤维的最后步骤是个体分子进入胶原多聚体,随后,分子间交叉连锁使分子内稳定,此过程由赖氨酸氧化酶启动,由三螺旋外露区的信息指导,最后形成不溶性的胶原(insoluble collagen)。微纤维的正常排列对赖氨酸氧化酶启动交叉连锁至关重要。突变导致的微纤维排列紊乱,使胶原交叉连锁发生缺陷,会弱化结缔组织。阻断交叉连锁的形成的物质如青霉胺会增加组织脆性致骨弯曲,动脉瘤等。赖氨酸氧化酶基因已克隆,定位在5号染色体。交叉连锁的形成的遗传缺陷尚无报道。放射免疫法测定这些前肽,对估价一些疾病的胶原合成率,对激素治疗的反应有临床价值。


2.现将埃莱尔-当洛综合征分类归纳于表1。






Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅷ、Ⅺ型为常见染色体显性遗传。临床研究证明,胶原蛋白Ⅰ的α-1和α-2基因定位于7号染色体。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白即问质胶原蛋白,由基因组合显示,沿着三螺旋区域的进化保守位置有大量相对小的外显子,使其Ⅰ型胶原的可溶性增加,超微结构示胶原纤维直径增加,交联异常。前胶原肽酶缺损,可能是因胶原的一级结构异常或代谢异常所引起。常染色体隐性遗传者,其皮肤或大动脉等组织中无Ⅲ型胶原,即使在成纤维细胞培养时也无Ⅲ型胶原合成,因此认为可能是由于与Ⅲ型胶原相关基因异常所引起。1990年Zafarullah等证实了在三螺旋531位氨基酸密码子GCT(丙)→ACT(苏)的改变,其丙氨酸等位基因的频率为0.68。Ⅲ型胶原同Ⅰ型胶原一样几乎遍布全身,尤其是动脉中层、大动脉内膜和肺泡隔等间质处,主要由Ⅲ型胶原构成。根据其分布部位分析,Ⅲ型胶原可能与某些组织弹性的稳定性有关。另外,对纤维形成起作用的Ⅰ型胶原也有很大影响。因此,Ⅲ型胶原缺损可出现因血管和各种脏器强度减弱而引起的各种临床症第Ⅳ型通常为常染色体显性遗传,但也有常染色体隐性遗传或性连锁隐性遗传。本型胶原蛋白基因定位于164q21~q31。1988年Superti-Furga等证明成纤维合成了正常大小的和缩短的Ⅲ型胶原链,在三螺旋区域内,其基因和中部有一大的缺失即编码区外显子16缺失。1991年Richards等发现缬氨酸替换甘氨酸910的G→T突变。1992年Kontusaari等发现COL3-AⅠ基因的单个碱基替换,将1018位的甘氨酸密码子转变成天冬氨酸密码子,由于甘氨酸的突变,使其皮肤成纤维细胞分泌到介质中的Ⅲ型胶原蛋白量显著降低。在有些病例其成纤维细胞可以合成Ⅲ型胶原前质,但其全部胶原前质向细胞外的分泌障碍。


第Ⅴ型为性连锁隐性遗传,Ⅴ型胶原蛋白基因定位于2q24.3~q31。本型胶原蛋白有3个链的变异体,它有特异性细胞周围的分布,通常位于基底膜和间质之间,可能有助于大直径纤维的定向。在真皮成纤维细胞培养合成的胶原易溶,同时在细胞与培养液中的赖氨酰氧化酶活性降低。此种酶与胶原及弹性蛋白的交联形成有关,故此酶缺乏可使正常胶原纤维交联形成受抑制,导致胶原纤维形成障碍。


第Ⅵ型为常染色体隐性遗传,本型胶原蛋白基因定位于2q27.3。病人皮中羟赖氨酸残基减少,尿中羟赖氨酸排泄亦减少。另外,成纤维细胞培养时,赖氨酸羟化酶活性降低。羟赖氨酸对Ⅰ型胶原的交联形成有特别重要的作用,它的缺损可致富有Ⅰ型胶原的皮肤胶原缺乏交联,从而减弱皮肤弹性的稳定性,引起各种临床症状。该亚型主要因Ⅰ型胶原酶缺损所引起。


第Ⅶ型多为常染色体隐性遗传,本型胶原蛋白基因定位于3p21.3。Ⅶ型胶原蛋白有1个三螺旋区域,它较Ⅰ型蛋白的三螺旋区长一半,并以二硫键稳定的二聚体分布于基底层之下的真皮-表皮基底膜区,造成胶原前质异常堆积于皮肤等结缔组织中,使正常胶原成熟发生障碍。Ryynanen等1992年证实Ⅶ型胶原蛋白在真皮-上皮基底膜区表达,在人类皮肤发育过程中可能是该型胶原蛋白的主要细胞来源。Ⅶ型胶原蛋白仅局限于分层的鳞状上皮之下的基底膜区。在该皮肤基底膜区内,本型胶原蛋白位于上部乳头真皮的致密层和亚致密层区域内。免疫定位证实本型胶原蛋白是锚定纤维的主要胶原组成成分。在对真皮氨基酸进行分析证明,其胱氨酸显著增加,甘氨酸、羟脯氨酸减少,非胶原成分增加,患者成纤维细胞的氨基端胶原前质肽酶活性明显下降,表明该酶缺损可使胶原前质合成过多而引起相应的临床症状。


第Ⅷ型为常染色体显性遗传,本型胶原蛋白基因定位于在3q12~q13.1。在胶原蛋白中,该型胶原蛋白因其组织分布和生物合成性质而可能是独特的。Ⅷ型胶原蛋白-N-原肽酶裂解位点和正常时参与胶原纤维内共价分子间交联的一个赖氨酸残基的丢失,致使在内皮细胞基底膜的主要成分减少。


第Ⅸ型、Ⅹ型为常染色体隐性遗传,前者胶原蛋白基因定位于6q12~q14,后者则定位于6q21~q22.3。Ⅸ型胶原蛋白含有半胱氨酸残基的短非胶原肽,为软骨特异性胶原蛋白。Ⅹ型是软骨的一短链次要胶原蛋白,在长骨的生长和发育期间,软骨细胞依次经过增殖期、肥大期和变性期,形成了软骨发育不良和软骨性的其他疾病,大部分可有血小板功能的改变。


此外,由于胶原蛋白亚型的不断出现,其新的分型和基因定位也相继被标明,如Ⅻ型胶原蛋白基因定位于6q12~q24;ⅩⅤ型胶原蛋白基因定位于9q21~q22;ⅩⅥ型胶原蛋白基因定位于1q34~q13;ⅩⅦ型胶原蛋白基因定位于6号染色体,Ⅷ型胶原蛋白基因定位于21a22.3。通过连锁分析,胶原蛋白的三核苷酸结构重复序列不稳定,有可能导致诸如无法解释的胶原性疾病或可疑性胶原病。


3.病理:利用组织学、组织化学和电镜检查患者皮肤及其他器官的弹力纤维,We-schler发现胶原纤维量减少,弹力纤维减少。Gulkumen观察病人的皮肤胶原束排列紊乱,其大小也有改变,而且弹力纤维交织网增多。


血管病变严重的病例,可见有动脉弹力纤维破裂成碎片及黏液性水肿性退行性变。总之,不同报道者报道的病理改变亦不相同。

症状

埃莱尔-当洛综合征有哪些表现及如何诊断?


常为早产儿,多伴有胎膜早期破裂,婴儿则表现为肌张力低下。


1.本综合征的共同特征有


(1)皮肤和血管脆弱,皮肤轻度损伤即易撕裂,伤口愈合慢,皮下血管脆性增加,轻伤也易形成瘀斑。


(2)皮肤过度伸展,可牵引出很长的皮襞,老年时皮肤松垂,尤以肘部为著,全身皮肤变薄。


(3)关节活动范围过大,髌、肩、髋、锁骨及颞颌关节易脱位,幼儿关节活动过度则易摔跤,患者可以自动或被动伸展。


(4)束臂试验阳性。


(5)常伴有继发感染。


(6)有时合并心脏畸形如二尖瓣脱垂,主动脉弓异常,双瓣型主动脉瓣,肺动脉狭窄,房、室间隔缺损,法洛四联症等。


(7)其他:可发生各种疝,如脐疝、腹股沟斜疝、裂孔疝等,肺部病变如肺破裂、气胸、肺气肿等,龋齿或牙周炎也可发生。


2.本综合征及其11个亚型分别介绍如下


(1)第Ⅰ型:又称Gravis型,最多见,也称重症型。早产儿多见,由于胎膜主要来自胎儿,其结缔组织的脆性增加,故胎膜早期破裂。新生儿可有先天性髋关节脱位,幼儿时由于关节活动过度难以控制,经常摔跤。随着小儿的生长发育,可发生选择性关节习惯性脱位、关节腔积液、足畸形、腰椎畸形。常发生静脉瘤。


(2)第Ⅱ型:又称Mitis型。本型为第Ⅰ型的轻型,关节活动过度多见,还可有手掌的皮肤松弛,足底常有皱褶,皮肤脆性增加,创伤后伤口愈合慢。本型较Ⅰ型症状轻。


(3)第Ⅲ型:本型又称良性过度活动型。该型以关节活动过度为其特征,主要表现于髌、肩、髋、锁骨等关节异常,合并慢性脱位。皮肤骨骼畸形较轻。


(4)第Ⅳ型:为皮下出血型、动脉型或称Sack型,无皮肤过度伸展,但皮肤菲薄,可以透见皮下的网状静脉,易于出血。常因动脉破裂或消化道穿孔而死亡,很少活到20岁。有时可合并多种先天性心血管系统异常,包括法洛四联症、房间隔缺损、肺动脉和主动脉异常等。此型病人可形成主动脉夹层动脉瘤,而且血管瘤易于自发性破裂,也可出现主动脉根部扩张,而造成主动脉瓣反流。


(5)第Ⅴ型:皮肤过度伸展症状同第Ⅰ型,但其关节过度活动性较轻且局限,常有骨关节畸形及关节血肿。身材多矮小,易合并先天性心脏病,尤以二尖瓣脱垂为多见。


(6)第Ⅵ型:除有本综合征上述的共同特征外,尚有圆锥角膜、晶体脱位、视网膜剥离、蜘蛛状指、脊柱侧弯等马方综合征样症状。因此,本型也称马方样过度活动综合征。


(7)第Ⅶ型:亦称多关节松弛型,以多关节松弛为其主要临床表现。可出现反应迟钝。


(8)第Ⅷ型:为牙周炎型,本型患者皮肤脆性增加,易创伤后出血,关节活动过度仅限于手指,临床表现以牙周炎为其特征。


(9)第Ⅸ型:本型多表现为智力低下,除皮肤过度伸展和皮肤脆性增加外,多有严重的智力低下,并有疝的形成,如脐疝、腹股沟斜疝等。


(10)第Ⅹ型:为血小板功能障碍型,本型除埃莱尔-当洛综合征共有的特征外,其特异性表现为血小板聚集功能障碍。


(11)第Ⅺ型:为关节松弛型,本型以关节活动过度为其特征,尤以肩关节脱臼为常见。


现将各型的临床特征归纳于表2。










除上述症状外,埃莱尔-当洛综合征还可出现神经肌肉症状。中枢神经系统症状主要由脑内动脉瘤引起,如脑动脉瘤破裂引起严重的蛛网膜下腔出血,颈内动脉海绵窦瘘造成的压迫症状,视网膜血管迂曲、扩张引起的增生性视网膜炎或视网膜剥离及癫痫大发作等。肌肉症状可见有肌肉发育不良伴肌无力,也可见有肌萎缩。


根据皮肤和血管脆弱,皮肤过度伸展,关节活动范围过大3大主症,即可诊断为本综合征,再结合其他器官或系统的异常发现,可具体确定其亚型。

检查


埃莱尔-当洛综合征应该做哪些检查?


1.血液学检查 多次消化道出血者,可有不同程度的贫血、血小板减少、某些凝血因子异常及束臂试验阳性。


2.免疫学检查 常见有IgA、IgG或IgM降低及E-玫瑰花结形成数降低。


X线检查。


1.显示 皮下有散在的小圆形钙化结节,且两侧常呈对称性排列,最常见于肢体伸侧。下肢的结节可见于内、外侧,结节中心为透光区,四周环绕浓密阴影,也可为弥漫性或斑点状钙化。


2.肘、膝关节间隙增宽 半脱位或脱位,骨质疏松,甚至可有肢端骨质溶解。骨骼发育和颅骨骨化延迟。


3.骨骼其他异常 有尺骨茎突长,尺桡骨骨性联合,第5指近节指骨短,畸形足,多余齿,脊椎后凸以及各种胸部异常等。


4.心血管造影 可显示主动脉狭窄、主动脉瓣闭锁不全、二尖瓣关闭不全、动脉主干自发性破裂、夹层主动脉瘤、动静脉瘘及其他先天性心脏畸形。


鉴别

埃莱尔-当洛综合征容易与哪些疾病混淆?


必须与下列疾病加以区分:


1.马方(Marfan)综合征 大多同时出现骨骼异常如肢体细长、蜘蛛指等,眼部异常可出现晶体脱位、青光眼及高度近视等,心血管系统异常可出现升主动脉进行性扩张,伴主动脉瓣关闭不全、肺动脉突出等。另外尚可有特殊面容,即长方头、狭长脸、上腭弓形高耸等。虽有关节松弛过伸,但无皮肤脆弱过伸症状。


2.弹性假黄瘤病 对称性分布于皮肤皱褶部位,呈簇状或网状小的淡黄色斑块或小结节皮损,以及皮肤松弛、四肢血管供血不全、脉搏异常、心肌炎与主动脉炎等心血管异常,眼底有血管样色素纹特征性改变,但无关节松弛表现。


3.皮肤松弛症 本病主要表现为皮肤松弛,尤其在大皱襞处可见松弛的皮肤明显悬垂或早老现象,一般无关节活动过大。此症皮肤用手捏起再放松时,其回缩力很差。本病与埃莱尔-当洛综合征的Ⅸ型较难区别,均有赖氨酸氧化酶缺乏,但二者遗传方式不同,本病多见于常染色体显性遗传。


并发症

埃莱尔-当洛综合征可以并发哪些疾病?


1.第Ⅰ型 可并发选择性关节习惯性脱位、关节腔积液、足畸形、腰椎畸形。常发生静脉瘤。


2.第Ⅲ型 可并发,髌、肩、髋、锁骨等关节异常,合并慢性脱位。


3.第Ⅳ型 可并发出血。常因动脉破裂或消化道穿孔而死亡。


4.第Ⅴ型 可并发骨关节畸形及关节血肿,易合并先天性心脏病,尤以二尖瓣脱垂为多见。


5.第Ⅸ型 多并发严重的智力低下,并有疝的形成,如脐疝、腹股沟斜疝等。


预防


埃莱尔-当洛综合征应该如何预防?


本病病因目前尚不十分清楚,一般认为是中胚层细胞发育不全致胶原蛋白转录和翻译过程缺陷或翻译后各种酶缺陷使其合成障碍而引起。


治疗

埃莱尔-当洛综合征治疗前的注意事项


一级预防:遗传病的预防,除了从整个人群的角度做好流行病学调查、携带者检出、进行人群遗传监护和环境监护,开展婚姻和生育指导,努力降低人群中遗传病发生率,提高人口素质之外,针对个体,必须采取有效的预防措施,避免遗传病后代的出生(即实行优生)和遗传变异的发生,采取通常的措施包括:婚前检查、遗传咨询、产前检查和遗传病的早期治疗。


二三级预防 从遗传病预防学角度看,遗传病的治疗属于二级和三级预防的范畴。遗传病的治疗的关键是:尽早发现、尽快治疗。治疗时机的掌握主要有以下几种:①出生前确诊(产前诊断)后,可进行产前治疗(宫内治疗)或产后立即治疗。宫内治疗方法有孕妇给药疗法和直接治疗胎儿两类。只要所使用的药物能通过胎盘,孕妇给药法就方便、安全易被接受。如孕妇服用生物素、维生素B12肾上腺皮质激素、洋地黄等,可分别治疗胎儿的生物素依赖性羧化酶缺乏症维生素B12依赖性代谢性酸中毒、先天性肾上腺皮质增生症和先天性室上性心动过速。对不能通过胎盘的药物,可直接注入羊膜腔,让胎儿在吞咽羊水过程中将药物一并吞食。如甲状腺素直接注入羊水可治疗遗传性甲状腺肿。胎儿外科手术治疗,现也有成功的报道;②典型症状出现前予以确诊(症状前诊断)确诊后给予尽早治疗。例如苯酮尿症患儿可在出生后吃奶72h后用Guthrie血斑滤纸细菌抑制法进行早期确诊给予低苯丙氨酸饮食治疗,可以防止患儿智力损伤;③各种症状都出现后才被确诊。此时器官组织的损害都已出现,治疗方法便不多而且疗效欠佳。可采取外科手术(病损器官切除、修补替换等)和内科对症疗法来改善症状。


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