毒性弥漫性甲状腺肿是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼可以单独存在而不伴有高代谢症。

Graves病是由什么原因引起的？

本病已肯定系一自身免疫疾病，但其发病机理尚未完全阐明，其特征之一是在血清中存在具有能与甲状腺组织起反应或刺激作用的自身抗体，这一抗体能刺激啮齿类动物的甲状腺，提高其功能并引起组织的增生，但它的作用慢而持久。因而最初取名为长效甲状腺刺激吻（LATS），以后由于采用不同测定方法，可有别的名称如人甲状腺刺激激素（HTS）、LATS保护物（LATSP），TSH置换活性物（TDA）、甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）或甲状腺刺激抗体（TSAb），可统称为TSH受体抗体（TSAb），为本病淋巴细胞分泌的IgG，其对应的抗原为TSH受体或邻近甲状腺细胞浆膜面的部分，当TSI与甲状腺细胞结合时，TSH受体被激活，以致甲状腺的功能受到刺激，引起甲亢和甲状腺肿，其作用与TSH作用酷似。现认为自身抗体的产生主要与基础缺陷相关的抑制性T淋巴细胞（Ts）功能降低有关。Ts功能缺陷导致辅助T细胞不适当致敏，并在白介素1和白介素2作用的参与下使B细胞产生抗自身甲状腺抗体。此外，本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应，甲状腺和球后组织均有明显的淋巴细胞浸润，说明还有细胞介导免疫参与。

单独免疫监护缺陷，尚不能解释某些特特异免疫病变，还需联系到基因型瀑布(idiotype cascade)机理。免疫球蛋白分子中重链和轻链的可变区具有抗原决定簇，根据该区中氨基酸的序列决定抗体的特异性。不同特异性的可变具有不同的抗原决定簇或基因型决定簇。例如家兔以单克隆人骨髓瘤蛋白免疫，所得的抗血清可和骨髓瘤免疫球蛋白的可变区中结构发生特异结合，这些结构称为基因型。将基因型抗独特型(idiotype/antiidiotype)原理扩大应用，可解释Graves病和重症肌无力等疾病时受体抗体的形成。如在重症肌无力，配体（乙酰胆碱）能和细胞表面受体及其相应抗体（抗-乙酰胆碱，即基因型）相结合，因而受体和抗体具有相同的可与配体结合的结构。同理，Farid等以抗人TSH抗体免疫家兔可获得抗-基因型抗体，后者在甲状腺培养细胞中，既能和TSH受体结合，也能刺激cAMP的合成，故其行为犹如Graves病中的LATS或TSAb。

Graves病中的自身抗TSH受体抗体(TRAb)是一组多克隆的抗体，作用在TSH受体的不同结合点。TRAb可分为兴奋型和封闭型。兴奋型中有一类与THS受体结合后，促进甲状腺素合成和释放入血，甲状腺细胞也受刺激增生，称为TSAb，为Graves病中主要的自身抗体，另一类与TSH受体结合后，仅促进甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺细胞肿大，但不引起激素的合成和释放，称为甲状腺生长免疫球蛋白（TGI），封闭型自身抗体与TSH受全结合后，阻断和抑制甲状腺功能，称甲状腺功能抑制抗体(TFIAb)和甲状腺生长封闭抗体(TGRAb)。少数Graves病患者虽有明显的高代谢症，但甲状腺肿大甚轻微，可能由于体内兴奋性抗体中，TRAb占优势所致。

自身免疫监护缺陷受遗传基因控制。本病发生有明显的家属聚集现象，在同卵双于儿患甲亢的一致性有50%。本病发生与某些组织相容性复体（MHC）有关，如DR4抗原或HLA-B8，B46等。精神因素，如精神创伤，盛怒为为重要的诱发因素，可导致Ts细胞群的失代偿，也可促进细胞毒性的产生。

近年来对感染因子与自身免疫性甲状腺病作了许多研究，提出细菌或病毒可通过三种可能机制启动自身免疫甲状腺疾病发病：①分子模拟（molecular mimicry），感染因子和TSH受体间在抗原决定部位方面有酷似的分子结构，引起抗体对自身TSH受体的交叉反应，例如在耶尔辛氏肠炎菌（Yersinia enterocolitica）中具有TSH受体样物质，在一本病患者中，72%含有耶尔辛抗体；②感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞，通过细胞因子，诱导二类MHC，HLA-DR在甲状腺细胞表达，向T淋巴细胞提供自身原作为免疫反应对象；③感染因子产生超抗原分子，诱导T淋巴细胞对自身组织起反应。

Graves病有哪些表现及如何诊断？

典型病例的诊断一般并不困难。轻症患者，或年老和儿童病例的临床表现少而不典型，诊断常须借助实验室检查。

（一）具有诊断意义的临床表现  特别注意怕热、多汗、激动、纳亢伴消瘦、静息时心率过速、特殊眼征、甲状腺肿大等。如在甲状腺上发现血管杂音、震颤，则更具有诊断意义。

（二）甲状腺功能试验 表现不典型的疑似患者，可按下列次序选作各种试验（详细请见实验室检查），以助诊断。

1.血总甲状腺素（总T4）测定

2.血总T3、总T4。

3.反T3（rT3）的测定

4.游离T4（FT4）和游离T3（FT3） 

5.甲状腺摄131I率

6.T3抑制试验 

7.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验 

8.TSAb或TSI 

9.抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）

在通常情况下，甲亢患者T3、rT3和T4血浓度增高，尤其是FT3和FT4更为可靠，T3的升高较T4为明显，因而在早期时，T4尚未增高超过正常时，T3和rT3已有明确的增高。TSH低于正常仅在较灵敏的免疫放射测定中见到。甲状腺摄131I率常用于T3抑制试验中。

Graves病应该做哪些检查？

1.血总甲状腺素（总T4）测定，在估计患者甲状腺激素结合球蛋白（TBG）正常情况下，T4的增高（超过12ng/dl）提示甲亢。如怀疑TBG可能有异常，则应测定I125-T3结合比值（正常时为0.99±0.1，甲亢时为0.74±0.12）并乘以T4数值，以纠正TBG的异常，计算出游离甲状腺指数（FT4I），本病患者结果增高。如正常，应争取作进一步检查。

2.血总T3正常值100～150mg/dl，本病时增高，幅度常大于总T4。

3.反T3（rT3）的测定，血rT3正常均值为50ng.dl，甲亢时明显增高。

4.游离T4（FT4）和游离T3（FT3）  FT4和FT3的测定结果不受前述TBG的影响，能较总T4和T3总的结果更正确地反映T4功能状态。正常值：FT4为10.3～25.7pmol/L，FT3为2.2～6.8pmol/L。甲亢患者结果明显高于正常高限。

5.甲状腺摄131I率，如摄碘率增高，3小时大于25%，或24小时大于45%（近距离法），峰值前移可符合本病，但宜作T3抑制试验，以区别单纯性甲状腺肿。

6.T3抑制试验  方法见前述。正常及单纯甲状腺肿时第二次摄131I率明显下降，达50%以上。本病及浸润性突眼患者中，TSH对甲状腺的刺激已为TSAb所取代，且不受T3和T4所抑制，故在眼用T320μg每8小时一次一周后，第二次摄131I率不被抑制或小于50%。此法对老年有冠心病者不宜采用，以免引起心律紊乱或心绞痛。

7.促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋试验  有兴奋反应患者正常，如TSH接近于零，或用灵敏感度较高的免疫测量分析（immunometric asay）结果TSH低于正常，且不受TRH兴奋，可提示甲亢（包括T3甲亢）。本试验意义与T3抑制试验相似，且可避免摄入T3影响心脏，加重症状等缺点，惜试剂供应尚未能普及。

8.TSAb或TSI  本病患者阳性率约80%～90%，经治疗病情缓解后TSAb的活性明显下降或转正常，有利于随访疗效和鉴定治疗后复发可能。临床上也常以此估计抗甲状腺药物停服合适时间。

9.抗甲状腺球蛋白抗体（TGA）和抗甲状腺微粒体抗体（MCA）  在本病中TGA和MCA均可阳性，但其滴度远不如桥本甲状腺炎高。

Graves病容易与哪些疾病混淆？

鉴别诊断时须考虑：①单纯性甲状腺肿。除甲状腺肿大外，并无上述症状和体征。虽然有时131I摄取率增高，T3抑制试验大多显示可抑制性。血清T3，rT3均正常。②神经官能症。③自主性高功能性甲状腺结节，扫描时放射性集中于结节处：经TSH刺激后重复扫描，可见结节放射性增高。④其他。结核病和风湿病常有低热、多汗心动过速等，以腹泻为主要表现者常易被误诊为慢性结肠炎。老年甲亢的表现多不典型，常有淡漠、厌食、明显消瘦，容易被误诊为癌症。单侧浸润性突眼症需与眶内和颅低肿瘤鉴别。甲亢伴有肌病者，需与家族性周期麻痹和重症肌无力鉴别。

Graves病可以并发哪些疾病？

1.甲状腺机能减退：这是131碘治疗后较为突出的并发平。据国外一系列的研究，常量组，即每克甲状腺投131碘3.7MBq(100μCi)治疗后第一年甲减发生率约5%～10%，此后每年增加2%～3％至治后10年以上可达30%～70%。近年来国内随访较长期的资料中，甲减的发生率也明显提高，这是因为开展了血清TSH放射免疫测定后，对甲减的诊断灵敏度提高所致。根据我院随访958～1980年间64例，131碘治疗后期甲减发生率2～5年为25%，6～10年为50%，16～20年为83.5%，总的甲减发生率52.08%。

甲减的可能原因有三种推测：一是131碘治疗剂量过大，破坏甲状腺组织过多。第二种推测可能是电离辐射使细胞核受到了损伤，以致不能分裂再生，时间越长，甲状腺功能越减退。第三种认为由于自身免疫反应所致。

2.致癌问题：临床应用本疗法约30余年来，白血病和甲状腺和甲状腺癌变的发生率与该二种病的自然发生率相比，并不增高。有人分析三种疗法的甲状腺癌发生率，131碘治疗组（22714例）为0.1%、外科手术组（11732例）为0.5%、抗甲状腺药物（1238例）为.3%。另有一组报告131碘治疗60 000例中有18例白血病发生，这个数字并不比一般居民白血病的自然发生率高。国内131碘治疗甲亢迄今已约有5万余例，仅有2例白血病报告，其发生率也并不高于一般居民的自然发病率。且此二例均在131碘治疗后1年左右发生，发病时间均较短，是否与131碘治疗直接有关，也尚有疑问。由于年轻患者对民离辐射敏感，有人报告婴儿和儿童时期颈部接受过X线治疗者，甲状腺癌的发生率高，所以为慎重起见，年龄在25岁以下的青少年患者应选择其他治疗方法为宜。

3.遗传效应：甲亢病人经131碘治疗后其生育力不受影响，生育的后代先天性畸形、死胎及早产儿的发生率未见增加，不育症的发生率与正常居民无显著差别。国内外的资料表明，许多131碘治疗过的病人均生育了健康的子女，甚至有些女性患者原来因甲亢存在在内分泌失调而不育者经治疗后反而生育了子女。当然也有人观察到131碘治疗后染色体有变异，但可以逐渐恢复正常，因而131碘治疗后引起染色体变异的生物学意义及临床意义仍有待深入探讨。尽管目前认为从遗传学的观点来看，131碘治疗增加基因突变和染色体畸变的危险性是很小的，但考虑到电离辐射的远期效应，遗传效应也需要长期随访观察才能得出正确结论。为了保障下一代及隔代子女的健康，将妊娠期列为131碘治疗的禁忌证是合理的。

4.突眼症加重：仅见于小部分病人。大多数患者治疗后有不同程度的减轻、好转。

Graves病应该如何预防？

诊断先排除其他原因所致的甲亢。结合病人有眼征、弥漫性甲状腺肿、血TSAb阳性等，可诊断为GD。有结节者须与自主性高功能甲状腺结节、多结节性甲状腺肿伴甲亢、毒性腺瘤、甲状腺癌等相鉴别。多结节毒性甲状腺肿和毒性腺瘤患者一般无突眼，甲亢症状较轻，甲状腺扫描为“热”结节，结节外甲状腺组织的摄碘功能受抑制。亚急性甲状腺炎伴甲亢者，甲状腺摄I率减低。慢性淋巴细胞性甲状腺炎伴甲亢者，血中TPOAb和TgAb阳性。HHG患者的血HCG显著升高。碘甲亢者有过量碘摄入史，甲状腺摄I率降低，可有T4、rT3升高而T3不高的表现。

Graves病治疗前的注意事项

术前准备:一般先以抗甲状腺药物控制病毒，心率恢复至80～90次/分以下，T3，T4血浓度降至正常，然后再加服复方碘溶液，以免引起病情复发。开始时每日3次，每次3～5滴，以后于数日内增加至每次10滴，维持2周后，再行手术。此地甲状腺充血水肿明显减轻，质地也变韧，既方便手术，且减少出血。近年来使用普萘洛尔或普萘洛尔联合碘化物作术前准备，效果迅速，2～3天后心率即明显下降，一般于术前用一周，每次40mg，每6～8小时一次，术后尚需巩固一周。

预防：1.未病先预防：情志因素在甲亢的发病中具有重要的作用。《济生方.瘿瘤论治》说：“瘿瘤者，多由熹怒不节，忧思过度而成斯疾焉。”故，预防甲亢我们在日常生活中首先应保持精神愉快.心情舒畅。其次合理饮食避免刺激性食物，同样是重要的预防措施;同时起居规 ，勿枉作劳;扶助脾胃，增强体质提高自身的免疫力和抗病能力等都很重要

2.既病防传变：防病于未然，是最理想的预防。但若甲亢已发生，则应早期确诊，早期治疗，以防止本病的传变，即防止病情发展加重和并发症的发生。《素问.玉机真藏论篇》云：“五脏相通，移皆有次，五脏有病，则各传其所胜。”因而，要根据甲亢并发症发生的规律，采取预防性措施，防止并发症的发生，控制疾病的转变。