所谓的难治性肾病综合征，医学领域中将此概念解释为：在西药激素标准方案治疗后，或无效、或激素依赖，或先有疗效而后又复发的病例。
激素依赖型是指对激素治疗有一定效果，但在激素撤减过程中或激素停药14天内复发者;激素无效者则是对标准激素疗法无反应者。常复发型肾综是指经治疗缓解后半年内复发2次或2次以上，或1年内复发3次或3次以上者;这些肾综病人，东奔西走病情却没有得到控制，甚至还有恶化的趋势。很多人不禁要问：为什么这些肾综如此“难治”?难治性肾综到底该如何治?
在临床治疗中发现，难治性肾综之所以难治的原因有以下几种：
1、感染因素：
目前普遍认为感染是肾综复发的首要因素。肾综患者一般来说机体免疫能力下降，防御能力降低，如病菌、细菌或真菌等因素，极易引起反复感染，形成大量的免疫复合物，沉积在肾脏固有细胞，加重肾脏损伤，导致肾小球进一步纤维化、硬化。
如果感染因素一直得不到控制，不断加重炎症性反应，病情将从炎症反应期(诱导期)进入炎症基质合成期，此时受损的固有细胞在一系列致肾毒性细胞因子和生长因子的作用下，发生表型转化，分泌大量的胶原纤维蛋白(细胞外基质-ECM)，破坏本身对ECM降解与合成的平衡机制，导致ECM取代健康肾单位，肾脏纤维化过程快速进展。此时单纯的抗感染治疗，已经不能有效控制病情。
2、高凝状态
肾病综合征患者血液存在高凝状态，既是肾实质损害的结果，又是促进肾脏进一步病变，导致肾综难治的因素之一。
肾病综合征由于(1)血管壁损伤启动内外源凝血系统，以及促进血小板粘附与聚集;(2)肝脏合成Fbg(一种重要的凝血因子，参与血小板之间的聚集和黏附，可诱发血栓形成)升高;(3)长期应用肾上腺皮质激素，使因子Ⅷ活性增强，同时抑制单核-巨噬细胞系统，使其吞噬、清除活化凝血因子的功能减低，导致活化的凝血因子堆积，凝血系统激活;(4)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)是体内最重要的抗凝物质，蛋白S(PS)是依赖维生素K的抗凝蛋白。一旦患上肾病综合征，抗凝血酶Ⅲ以及蛋白S大量的从尿中丢失，而导致抗凝功能降低。(5)血小板粘附与聚集功能增强，易导致血栓形成，微循环障碍。(6)由于纤溶酶原从尿中丢失，以及纤溶酶原活化剂抑制物(PAI)活性升高，凝血酶活化的纤溶抑制物(TAFI)抗原及活性增加，使纤溶活性下降，极易导致高凝状态，血栓形成。
肾病综合征的高凝状态导致肾脏进一步的缺血缺氧，极易造成血栓的形成，肾脏血管腔变的狭窄，收缩，肾脏固有细胞继续受到损伤，缺血缺氧状态更加严重，从而形成一种恶性循环，导致炎症性细胞浸润，加重炎症性反应，肾脏纤维化进程加速。
3、高脂血症
高脂血症与高凝状态一样也肾病综合征导致肾脏损伤的结果，它的持续存在会对肾脏造成更大的损伤，加大肾病综合征的治疗难度。
持续性的高脂血症，高脂血症使LDL(低密度脂蛋白)增高，它通过系膜细胞受体介导和内吞作用进入胞内，释放游离的胆固醇，促使系膜细胞增生;其次LDL与OX-LDL(氧化低密度脂蛋白)刺激系膜细胞产生ECM并诱导系膜细胞凋亡;再次LDL与OX-LDL刺激单核-巨噬细胞释放各种炎症介质与细胞因子和生长因子促使ECM生成与沉积。
持续性的高脂血症容易造成对内皮细胞的损伤，从而激活致肾脏纤维化的恶化过程，病情逐步进展恶化，治疗难度越来越大!
此外，导致难治性肾综之所以难治的其他原因还有它的病理类型，以及激素用药使用不规范等等。