雄激素与勃起功能障碍

雄激素对维持性欲是必不可少的，它也通过中枢和外周两个层面，以多种机制控制着阴茎勃起的启动、维持和终结。雄激素缺乏不但导致性欲减退，还可造成阴茎的组织结构损害及勃起相关活性物质发生明显改变，如阴茎海绵体平滑肌含量减少、结缔组织增多及白膜下脂肪细胞沉积等。阴茎勃起时，海绵体组织的上述改变可致静脉闭塞不全而发生静脉漏，出现勃起功能障碍。对性腺功能减退的勃起功能障碍患者补充睾酮可收到良好的治疗效果。睾酮替代治疗期间需密切观察，避免不良反应的发生。　一、雄激素与阴茎勃起功能　1、雄激素对阴茎勃起功能的调控作用　雄激素在中枢和外周两个层面调控着阴茎勃起。以往的研究发现，雄激素影响性欲，而对性刺激诱发的阴茎勃起作用有限。早期的研究发现，阴茎夜间勃起和性幻想诱发的勃起等自发勃起是睾酮依赖性的，而性刺激(如视、听刺激)诱导的阴茎勃起对睾酮的依赖性较低。　由此推测，介导夜间勃起和性刺激勃起的神经通路可能是不一致的。但Carani等研究表明，睾酮影响性刺激诱导勃起的持续时间、最大硬度和疲软速度等重要指标。尽管如此，上述观察结果并不能改变普遍认同的观点：雄激素的主要作用靶点是性欲，其对阴茎的作用是通过影响性欲而间接发挥的。以往的经验指出，男性性功能的维持只需正常低值的睾酮水平，因而认为勃起功能障碍(ED)治疗中睾酮是无效的，特别是5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂的应用似乎更说明了这点。　然而，近期的一系列研究为睾酮治疗老年男性ED带来希望：　1、与年轻男性相比，老年男性可能需要更高水平睾酮来维持正常的性功能。维持性欲的血清睾酮水平因人而异，老年男性性欲和勃起功能所需的睾酮水平高于年轻男性患者;　2、PDE5抑制剂并不能使所有患者获得充分的勃起，而睾酮能明显提高该类药物的效力;　3、成人阴茎海绵体内有雄激素受体，睾酮能上调PDE5的合成，能增加阴茎的动脉血流。新的实验动物研究结果发现，睾酮对阴茎组织及其勃起机制有作用，睾酮缺乏可损害勃起组织的解剖结构及其生理功能，补充睾酮能逆转病变。　阴茎勃起的质量(硬度和维持时间)取决于NO、cGMP等舒张因素与去甲肾上腺素(NE)、PDE5等收缩因素的平衡关系。　如NO主导，则阴茎勃起：　1、PDE5主导，则阴茎疲软。多数ED发生的直接原因是NO减少或/和PDE5增高，即NO/PDE5负平衡。　2、雄激素对内皮源型和神经源型NOS的蛋白表达及酶活性的影响　3、雄激素对PDE5蛋白表达及酶活性的影响。　4、雄激素对阴茎海绵体平滑肌细胞离子通道的影响。　5、雄激素对阴茎海绵体平滑肌细胞结构和功能的影响。　二、雄激素缺乏与阴茎勃起功能障碍　ED是一种多因素疾病，对导致ED的病因如血管性、神经性、内分泌性等目前已有了较为深入细致地了解。阴茎海绵体主要由小梁平滑肌细胞和细胞外基质(extra-cellmatrix，ECM)组成，作为阴茎勃起的结构基础，其组成成分的任何一种异常都可导致海绵体功能失常而出现ED。　雄激素对维持正常的海绵体组织结构起重要作用，雄激素缺乏可通过以下机制导致ED的发生。　1、海绵体平滑肌细胞含量及超微结构发生变化。　2、海绵体ECM增多。　3、海绵体白膜下脂肪细胞沉积。　4、海绵体组织NOS表达下调而RhoA/Rho激酶增加。　三、雄激素缺乏性ED的诊断，治疗与监测　诊断：　必选项目　1、体检：包括身高、体重、血压、心率、肝脏及前列腺触诊、睾丸体积、痤疮、男性乳房女性化;　2、血清激素测定：LH？FSH及T;　3、临床血生化：尿素氮？肌肝？电解质？血酯？脂蛋白;肝功能(胆红素？碱性磷酸酶？AST？ALT？转肽酶？白蛋白);　4、血液学指标：血红蛋白？红细胞？白细胞？血小板？血球压积;　5、尿分析：尿蛋白？尿糖？沉渣镜检;　6、性功能记录：勃起频率？性交次数？射精次数等？　可选项目　1、血清激素测定：游离T？E2;　2、全套血脂;　3、精液分析;　4、B超经直肠测定前列腺体积;　5、尿流计测定尿流率和尿流指数;　6、血清PSA测定;　7、骨密度定量测定;　8、瘦体量/身体脂肪测量;　9、情绪与行为的心理测试;　治疗与监测　各种原因所致的原发性或继发性睾丸功能减退而导致的性腺功能减退症患者往往合并ED，对此类患者给予雄激素治疗除可增强性欲，亦可恢复正常勃起功能。Foresta等对15例严重性腺功能减退患者(血清睾酮<6.94nmol/L)进行观察治疗，发现单纯给予西地那非(50mg)或阿朴吗啡(3mg)患者的勃起功能并无改善，而补充睾酮(5mg/d)6个月后，再给予相同剂量的西地那非或阿朴吗啡，患者的夜间勃起(NPT)、阴茎彩色多普勒超声(CDU)各参数及视觉刺激诱发勃起均恢复正常。　尽管目前这些只是初步研究结果，还需要进一步的研究，然而，在任何一种单独治疗没有反应的ED伴性腺功能减退患者中，应当考虑进行联合治疗？但是，对于性腺功能减退伴ED的男性是否应当开始就采用PDE5抑制剂？睾酮或两者联合治疗，尚需进一步探讨？男性的睾酮分泌随年龄增长而逐渐降低，60～70岁男性约有30％出现血清游离睾酮水平降低。中老年男性如出现与睾酮水平降低有关的症状如乏力、情绪低落、肌力减退、性功能减退等则称为迟发型性腺功能减退(LOH)，本质上也是由于性腺功能减退所致，ED是其主要表现之一。　对此类患者给与睾酮替代治疗可明显改善其勃起功能。Isidori等对过去30年有关睾酮替代治疗对成年男性(加权平均年龄57.5岁)性功能疗效的研究进行Meta分析，结果表明，睾酮替代治疗改善勃起功能的效果与血清睾酮水平有关。睾酮水平<7nmol/L的患者睾酮替代治疗后其性欲及勃起功能可明显好转，患者勃起的频率、硬度、性交满意度等均获改善;睾酮水平在>10nmol/L时，患者的勃起频率及性欲增加，但勃起的硬度无明显增加;而当睾酮水平>12nmol/L时，患者的勃起功能改善情况与安慰剂比较差异无显著性，提示睾酮治疗ED的疗效取决于睾酮水平。　LOH患者存在不同程度的游离睾酮水平降低，对此类患者合并的ED单用PDE5抑制剂往往效果不佳，而补充睾酮可增强患者对PDE5抑制剂的反应，显著提高勃起功能国际指数(IIEF)评分。睾酮补充治疗的初始3个月为试验治疗期，如果补充外源性睾酮后，症状明显改善，提示症状与睾酮水平降低有关，可以长期治疗下去？如果症状没有明显改善，应停止治疗，重新查找病因？　对因静脉闭塞不全导致的静脉漏而引起的ED往往借助于手术治疗，然而手术的远期疗效并不理想。动物实验的结果表明睾酮缺乏往往因海绵体组织结构的改变而导致静脉闭塞不全，提示补充睾酮有助于静脉性ED患者勃起功能的恢复。Isidori等也发现睾酮替代可用于血管性ED治疗。　最近，Yassin等报道了1例因静脉漏而导致的ED经补充睾酮而治愈的患者。该患者患严重ED3.5年，经海绵体静脉造影证实存在严重静脉漏，因血清睾酮水平降低(6.25nmol/L，正常参考值范围：13.88～29.84nmol/L)而给予睾酮替代治疗。补充睾酮9周后患者自觉勃起功能改善，12周后因勃起功能明显改善该患者同意再次行阴茎海绵体造影，结果发现静脉漏消失。　德国一项研究发现，12例伴有低血浆睾酮和中至重度ED的性腺功能减退男性，口服PDE5抑制剂治疗没有改善勃起功能，阴茎海绵体造影显示不同程度的海绵体静脉闭塞功能障碍？患者在采用肌注十一酸睾酮治疗12～20周内，12例患者中有5例勃起功能明显改善，性欲也得到明显提高，表明睾酮可通过恢复静脉闭塞功能而改善性腺功能减退患者勃起功能？虽然相关报道病例有限，但为静脉性ED的治疗提供了新的思路，今后还需对更多的患者进行观察研究。　四、雄激素治疗的安全性　目前对补充外源性睾酮可能产生的不良后果的担心主要集中于良性前列腺增生(BPH)及前列腺癌(PCa)。前列腺是雄激素依赖器官，BPH的发生与PCa的生长与睾酮密切相关。然而目前尚无证据表明补充睾酮可导致BPH及PCa的发生。El-Sakka等[34]观察了187例45岁以上性腺功能减退伴ED用睾酮替代治疗患者的PSA水平，结果发现用药1年后PSA水平与用药前差异无显著性(P>0.05)。　Calof等[35]对中老年男性睾酮替代治疗的不良反应的有关研究进行了Meta分析，表明睾酮替代最常见的不良反应是血细胞比容升高，虽然前列腺事件(包括PCa、PSA>4g/L及前列腺活检)的发生率在数值上有所增加，但与安慰剂比较差异并无显著性。尽管如此，对有下尿路梗阻症状的患者补充睾酮仍需慎重，而对怀疑已患PCa的患者，睾酮治疗属禁忌。睾酮替代期间定期检测全血细胞分析、血PSA并进行前列腺直肠指检是必要的。只要注意对患者定期随访观察，睾酮替代治疗是安全的。