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幼年型粒-单核细胞白血病疾病

疾病别名:
慢性粒单核细胞白血病,婴幼儿单体7综合征,幼年型粒单核细胞白血病,幼年型粒-单核细胞型白血病
就诊科室:
[内科] [血液内科]
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疾病介绍

幼年型粒-单核细胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia,JMML) 是一种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性疾病,多发生在幼年期。

病因

幼年型粒-单核细胞白血病是由什么原因引起的?

(一)发病原因

JMML起源于多能造血干细胞,故可造成红系增生障碍,血小板数与量异常,以及淋巴细胞功能异常。与成人型不同,其异常增生主要在粒单系统,体外干细胞培养主要形成CFU-GM。染色体检查多为正常,个别可见-7, 8(8三体)或 21(21三体)。6%~20%有单体7,个别有t(1;13),t(7;11),t(7;20), 13(13三体)。JMML与多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1)关系密切,而后被人们关注,NF1是一种常染色体显性遗传病,NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险,包括粒单核白血病,急性髓系白血病。NF1基因位于17q21.2,1990年被克隆,编码信号蛋白神经纤维素(neurofibromin),约15%的JMML的患儿伴有NF1,有15%无NF1证据而有NF1基因突变。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活,从而导致NF1患儿发展成白血病。

JMML的病因不清,20%以上的患者有7号染色体异常,如单体7。其他的染色体异常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、 13、 21、 8等,但染色体异常与JMML发病机制的相关性尚不清楚。

(二)发病机制

在分子生物学水平上,JMML中有15%~30%的患者发现有Ras基因的点突变。Ras基因是一种原癌基因,Ras基因的突变使Ras信号传导途径激活,是肿瘤发生的机制之一。另外,JMML的患儿中约15%伴有多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1),有15%无NF1证据而有NF1基因突变。NF1是一种常染色体显性遗传病,发生恶性髓系疾病的危险增加,包括粒单核细胞白血病和急性髓系白血病等。NF1基因位于17q11.2,编码Ras-GPT酶活性蛋白,在GM-CSF信号途径中起作用。NF1基因在不成熟髓细胞中作为肿瘤抑制基因,通过影响Ras-GPT负性调节造血生长。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活,从而导致NF1患儿发展成白血病。异常克隆的形成和Ras途径的失调是白血病形成的两个不同阶段,Ras途径激活是JMML形成的前提条件。约50%的JMML有通过Ras或NF1突变激活Ras信号途径的证据。尽管如此,仍有50%的JMML患者未观察到NF1/Ras通路异常,这些患者的发病机制以及与Ras通路的关系尚不能确定。p53基因是抑癌基因,有报道发现在JMML诊断时NF1基因第31外显子有种系突变,在疾病进展时有野生型p53等位基因第6外显子的丢失,而未发现NF1等位基因丢失,说明在JMML肿瘤形成和进展中,NF1和p53有关联。

JMML也为来自多能造血干细胞的疾病,但其分子生物学异常与成人MPD有明显区别。体外培养JMML细胞对GM-CSF高度敏感,但对其他生长因子如IL-3,未观察到此现象。不加人外源性造血因子,JMML患者的粒单系祖细胞可大量自发生长,这种自发生长不是由于GM-CSF浓度增加所致,而是由于祖细胞对GM-CSF的敏感性增加所致。这种自发克隆生长很少见于其他MPD和Ph CML及正常人,因此,细胞培养粒单核克隆自发生长对JMML诊断起重要作用。JMML细胞经长期培养保持单克隆性质,而Ph CML细胞在相同的培养体系中形成多克隆。

症状

幼年型粒-单核细胞白血病有哪些表现及如何诊断?

95%的患儿在诊断时年龄小于4岁,其中60%发生在2岁以前。男性多于女性,男∶女为1.4~2.5∶1。

起病可急或缓,常以呼吸道症状为主诉。最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部感染常见。最主要的是骨髓增殖性疾病的表现,肝、脾、淋巴结肿大。皮肤损害是常见且重要的特征,见于半数以上的患儿,表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹,甚至为化脓性皮疹,黄色瘤,牛奶咖啡斑,由于血小板减少而继发出血亦非罕见。对激素治疗无反应。

1997年国际JMML协作组制定标准:此标准目前得到广泛认可。

1.临床特征 ①肝脾肿大;②淋巴结肿大;③苍白;④发热;⑤皮肤损害。

2.最低实验室标准(满足全部3个条件)

(1)Ph-或bcr/abl-。

(2)外周血单核细胞计数>1×109/L。

(3)骨髓原始细胞<20%。

3.为明确诊断要求的标准

(1)HbF随年龄增加。

(2)外周血涂片可见髓系幼稚细胞。

(3)白细胞>10×109/L。

(4)克隆性异常(包括单体7)。

(5)体外培养髓系细胞对GM-CSF高度敏感。

检查

幼年型粒-单核细胞白血病应该做哪些检查?

1.血象 Hb轻中度减低,Plt减少,半数在50×109/L以下,白细胞增多,2/3患儿在50×109/L以下,少数患儿(<10%)大于100×109/L。单核细胞增多,外周血出现幼粒细胞和幼红细胞,嗜酸细胞和嗜碱细胞可增多但不似Ph1CML明显。

2.骨髓 粒系增生,可见病态造血,红系病态造血少见,巨核细胞减少,单核系占5%~10%。骨髓病理在部分患儿可见纤维增生,但较Ph1CML少见。

3.JMML 患儿表现HbF增多,2/3患儿HbF>10%,HbA2减低。免疫球蛋白呈多克隆增加,血清溶菌酶增加,中性粒细胞碱性磷酸酶减低、正常或增加,并不能提供诊断依据。

4.细胞培养 多数实验研究显示,在缺乏外源性造血因子情况下,粒单系祖细胞(CFU-GM)可大量自发生长,而正常造血祖细胞生长受抑,并且这种自发生长表现为对粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)具有选择性,抗GM-CSF抗体可选择性的抑制JMML克隆的生长,而其他生长因子抗体不能抑制其克隆生长。故细胞培养GM克隆自发性生长对JMML诊断起重要作用。

B超可见肝、脾肿大;胸片可见支气管或肺部炎症阴影。

鉴别

幼年型粒-单核细胞白血病容易与哪些疾病混淆?

1.婴幼儿期类白血病反应 可有肝脾大,血小板减少,末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞,但往往存在慢性感染灶,无单核细胞增高及HbF明显升高。

2.巨细胞病毒及EB病毒感染 可有发热、肝脾淋巴结肿大,白细胞增多血小板减少,但骨髓常呈增生低下,巨核细胞不减少,无明显单核细胞增高及HbF明显升高。病毒学检查为阳性。

3.郎格罕组织细胞增生症 可表现为白细胞增多,单核细胞增多,肝脾肿大,皮肤损害。与JMML特征性的鉴别是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组织中发现S-100 的郎格罕细胞。

4.成人型CML 鉴别见表1。

并发症

幼年型粒-单核细胞白血病可以并发哪些疾病?

并发支气管炎、肺部感染;肝、脾、淋巴结肿大;湿疹样皮疹、化脓性皮疹;由于血小板减少而发生出血。

预防

幼年型粒-单核细胞白血病应该如何预防?

1.避免接触有害因素 孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素,接触毒物或放射性物质时,应加强各种防护措施;避免环境污染,尤其是室内环境污染;注意合理用药,慎用细胞毒药物等。

2.大力开展防治各种感染性疾病,尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。

3.做好优生工作,防止某些先天性疾病,如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼,注意饮食卫生,保持心情舒畅,劳逸结合,增强机体抵抗力。

治疗

幼年型粒-单核细胞白血病治疗前的注意事项

(一)治疗

强化疗(似AML)方案,巯嘌呤(6-MP) 泼尼松,巯嘌呤(6-MP) 皮下注射阿糖胞苷等方案治疗JMML均未获得缓解(CR)生存期平均8个月,强化疗组与非化疗组生存相似。维A酸疗效不肯定,干扰素(IFN-α)难于确定疗效。

目前骨髓移植(BMT)是惟一明确能改善JMML预后的治疗方法。接受HLA匹配的家族供者骨髓,患儿预计生存期明显好于接受无关供者或不匹配供者骨髓移植患儿。

Niemeyer等报道110例JMML,38例行异基因骨髓移植,中位生存期8.5个月(0.3~112个月),10年生存期可能是39%;非移植组72例,10年生存可能是6%,BMT组明显优于非BMT组。

(二)预后

JMML预后差,多数生存期短于2年,但其病程存在异质性,约1/3患儿不管是否治疗,均表现为进展迅速、脏器肿大、恶病质、骨髓衰竭而在数月内死亡;1/3患儿不经治疗可获得临床部分改善,甚至细胞计数完全正常,生存期达2年或以上,文献中报道最长达9年。提示预后好的因素有:①年龄<2岁者生存期长,特别是小于1岁者生存期明显长;②HbF>10%;③Plt>40×109/L;④缺乏克隆性遗传学异常者。而外周血原始细胞和幼红细胞多者预后差。

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