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胰高血糖素瘤疾病

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疾病介绍

胰高血糖素瘤(glucagonoma)是胰岛A(α2)细胞瘤,分泌过量的胰高血糖素,主要表现为皮肤游走性、坏死溶解性红斑、糖尿病、贫血、舌及口角炎、外阴阴道炎、低氨基酸血症等,又称为高血糖皮肤病综合征。

病因

胰高血糖素瘤是由什么原因引起的?

(一)发病原因

胰高血糖素瘤多为单发,其中60%为恶性,偶尔可由胰岛A细胞增生引起本病。肿瘤分布以胰尾最多,其次为胰体,胰头部最少。

(二)发病机制

胰高血糖素由胰岛A(α2)细胞分泌,是由16种氨基酸组成的单链多肽,分子量为3485。胰高血糖素在α2细胞内核蛋白体上合成,自高尔基器接受包膜围绕形成α2颗粒。胰高血糖素在α2细胞中合成时可能有一个分子量较大的前体,称前胰高血糖素。胰岛α2细胞每天分泌胰高血糖素约为1mg。近来用免疫方法测得人血浆中胰高血糖素以几个分子大小不同的形式存在,约55%为高分子量的高血糖素称巨高血糖素,分子量约16万Da;35%为“真性”高血糖素,分子量为3500Da;另外一种称作大高血糖素,分子量为9000Da,只占少量,可能为高血糖素前体。

正常人血浆中胰高血糖素基础水平为50~100pg/ml。在胰高血糖素瘤病人中,血浆胰高血糖素基础水平常有明显升高,往往在1000pg/ml以上。在大多数病人中这种血浆胰高血糖素水平的升高来自于“真性”胰高血糖素,有时大分子量的前胰高血糖素(9000Da)也有增高。胰高血糖素瘤的病理生理基础在于过多胰高血糖素的分解代谢作用;胰高血糖素可以激活肝脏磷酸化酶,促进肝糖原分解成葡萄糖;它还有促进糖原异生的作用。肝糖原的异生作用及肝糖原分解作用致血糖升高,糖耐量降低,脂肪分解常被继发性增高的胰岛素分泌所拮抗而不致表现过量的酮体生成,血浆游离脂肪酸水平尚在正常范围,但蛋白质分解代谢亢进则常明显表现为低氨基酸血症及营养不良。皮炎的发生类似于长期注射外源性胰高血糖后的皮肤改变,切除胰高血糖素瘤后皮炎可愈合不再发生,此形成与过多胰高血糖素的分解代谢亢进后的低氨基酸血症有关,也为皮炎促发因素。此外口炎、唇炎、舌炎及贫血等也与低氨基酸血症相关,故应用多种氨基酸液注射后常可使皮炎、唇炎、口唇炎等症状获得缓解。

据Binnick(1977)21例中记载详细者19例,胰尾10例(47.6%)、胰体5例(23.8%)、胰体及尾均累及2例,胰头及胰颈1例,胰颈1例。约60%的病例已有转移,最常见的部位是肝脏,其次为淋巴结,个别转移至脊柱及左肾上腺。光镜下细胞呈多角形或柱状,大小不一,核分裂极少见;瘤细胞呈巢状或网状结构排列,有的地方呈菊形团样或腺泡状,细胞间有纤维组织,恶性组织含有丰富的血管。电镜下有α2细胞的特点,带有圆形致密的分泌颗粒,但也有其他细胞含有不同的颗粒存在。用间接荧光免疫法可证实瘤细胞内含有胰高血糖素。对高血糖素抗体免疫荧光反应阳性可确诊。皮肤病变镜下最明显的组织学改变为表皮生发层的上层呈坏死溶解,并导致大疱性破裂,在表皮层的血管周围有轻度淋巴细胞浸润。在经久形成的病变中,呈非特异性皮炎样改变,有不规则的棘皮症伴有海绵层水肿,梭状角质细胞伴核固缩,无皮肤棘层松解,免疫荧光检查阴性。

症状

胰高血糖素瘤有哪些表现及如何诊断?

突出的症状为皮疹和糖尿病。皮疹的表现具有一定特点,临床称为表皮坏死溶解性移行性红斑(necrotic migratory erythema,NME),开始主要为区域性红斑,也可为脱屑性红色丘疹及斑疹,常呈环形或弧形,可为大疱、糜烂结痂,由于易被细菌及酵母菌所感染,出现坏死溶解性大疱状斑疹。最初病变部位开始愈合时,愈合处留有色素沉着,病变可从一个部位移向另一个部位。其红斑可发生于全身各部位,但以躯干、下腹、腹股沟、臀部、会阴、下肢及面部的中1/3等部位较多见,而上肢较少。病变自出现至愈合需1~2周。同一病例的皮肤病变可呈红斑、大疱、结痂、正常等不同表现。皮肤病变不易治愈,微小创伤或医用黏膏接触皮肤后即可引起皮肤病变。早期病例全是因经久不愈的皮肤病变而就诊于皮肤科医师。胰高血糖素瘤的皮肤病变发生机制,可能由于胰高血糖素分泌增加,致营养物质分解代谢过程增强,造成低氨基酸血症。通过低氨基酸血症的营养不良,形成皮肤病变或损害,或因锌缺乏所致。亦有人认为是胰高血糖素或肿瘤分泌的某些物质对皮肤的直接作用,因肿瘤切除后皮肤病变可完全消失。

95%以上的病人都有糖尿病症状,为非胰岛素依赖型,症状多较轻,往往经饮食节制或口服药物即可得到控制;偶尔病情较重,需要大剂量胰岛素注射才能控制。从未见这种病人发生酮症酸中毒的报告,很可能由于绝大多数病人同时伴有血浆胰岛素升高,因而抵消了高血糖素的作用。

体重减轻,乏力、舌炎和口角炎、贫血等症状也很常见,其发生机制与肿瘤的消耗及胰高血糖素分解代谢营养物质增强,从而造成营养不良有关。有50%的病例可有腹泻,也是体重减轻的原因之一。

1/5~1/3的病例发生无凝血异常的血管栓塞。黄疸罕见,见于胰头部肿瘤压迫胆总管者。

少数患者有精神神经病史,如痴呆、视神经萎缩、呐吃、眼球震颤、共济失调、反射异常等。产生神经系统症状是由于广泛中枢神经系统功能不全所致,与大量胰高血糖素作用于中枢神经系统有关。

根据临床表现,典型的特异性皮肤损害,在所有病例中均极为相似,糖尿病、体重减轻、舌及口角炎、腹泻等,并结合实验室及其他辅助检查。

检查

胰高血糖素瘤应该做哪些检查?

1.一般化验检查 低氨基酸血症,尿糖阳性、血糖升高或葡萄糖耐量下降,血沉增加、正细胞正血色素性贫血,胰头部肿瘤十二指肠液中可发现瘤细胞。

2.血浆胰高血糖素放射免疫测定

(1)基础测定胰高血糖素多显著增高,可超过1000pg/ml,为正常值5~10倍,正常值为50~100pg/ml,文献记录胰高血糖素瘤病人血浆胰高血糖素可达380~9600pg/ml,口服或静脉注入葡萄糖往往不能抑制高血糖素的分泌。

(2)血浆胰高血糖素激发试验:在难于确定诊断的病例,可使用胰腺A细胞促分泌剂,如精氨酸、丙氨酸。注射后血浆胰高血糖素增高,但此种反应也见于原发性或继发性的胰岛A细胞增生,故此试验并非胰高血糖素瘤的特异性诊断方法。

3.甲苯磺丁脲(D860)试验 正常人静脉注射甲苯磺丁脲可刺激胰岛素的分泌而抑制胰高血糖素,使血糖降低。在胰高血糖素瘤的病人中,静脉注射甲苯磺丁脲相反可引起胰高血糖素明显升高,胰岛素也缓慢升高,但血糖下降不明显或只缓慢下降。这一试验提示有胰高血糖素瘤的可能性。

4.对外源性胰高血糖素的反应 正常人静脉注射0.25~0.5mg胰高血糖素后,血浆胰岛素及血糖浓度明显升高。但在胰高血糖素瘤病人,因长期血浆中内源性胰高血糖素增高,则对外源性胰高血糖素不敏感,虽静脉注射胰高血糖素,其血浆葡萄糖浓度的反应仍很迟钝。本法的迟钝反应可为诊断胰高血糖素瘤的有用方法,但敏感者则不能排除本病。

1.钡餐检查及十二指肠低张造影 仅对胰头部胰岛细胞瘤的诊断有帮助,表现在十二指肠降段内侧壁有所改变,但本病发生在胰头部极少。有的病例出现空肠、回肠的粗皱壁,其原因不清楚。

2.腹腔动脉和胰动脉血管造影 对胰岛细胞瘤有的诊断可达70%以上,但不能明确肿瘤来自何种细胞。

3.肝胰超声扫描和CT扫描 可诊断胰的原发病灶及肝有否转移病灶。

4.肿瘤组织电子显微镜观察 瘤细胞符合胰岛A细胞的特点;瘤组织中含高浓度的胰高血糖素。

鉴别

胰高血糖素瘤容易与哪些疾病混淆?

胰高血糖素瘤有皮肤损害和血浆胰高血糖素水平增高,故凡具有皮肤损害的病例及胰高血糖素水平增高的病例均应予以鉴别:

1.皮肤损害

(1)胰高血糖素瘤病人的皮肤损害是呈坏死溶解移行性红斑改变;应与良性家族性天疱疮、落叶性天疱疮、弥漫性脓疱性牛皮癣、中毒性表皮坏死溶解等病相鉴别。

(2)皮肤损害与肿瘤同时存在的病人,应与皮肌炎、黑色棘皮症、获得性鱼鳞癣等病鉴别。

2.血浆胰高血糖素增高 大幅度增高者只见于胰岛A细胞瘤。但轻度增高者见于下列情况和疾病:食入蛋白质、饥饿、停用胰岛素、酸中毒、尿毒症、感染、剧烈运动、糖尿病、肝硬变,库欣综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、急性胰腺炎及接受肾上腺皮质激素治疗等应与之鉴别。

并发症

胰高血糖素瘤可以并发哪些疾病?

1.体重减轻,乏力、舌炎和口角炎、贫血很常见,其发生机制与肿瘤的消耗及胰高血糖素分解代谢营养物质增强,从而造成营养不良有关。

2.少数患者有精神神经病史,如痴呆、视神经萎缩、呐吃、眼球震颤、共济失调、反射异常等。

预防

胰高血糖素瘤应该如何预防?

目前尚无相关资料。

治疗

胰高血糖素瘤治疗前的注意事项

(一)治疗

1.皮肤损害的治疗 对本病早期尚未表现出特异性皮肤病害,或尚未弄清诊断之前,可口服肾上腺皮质激素、土霉素、双碘喹林或硫唑嘌呤等药物,缓解皮肤病变症状;近年来使用锌剂及肾上腺皮质激素外用也有缓解皮肤病变症状,但对其他症状无效。

2.手术切除肿瘤 确定诊断后,应及时采用手术治疗,有怀疑者亦应手术探查。肿瘤切除后症状可迅速改善,皮肤病变常于术后第2天显著好转,2周后可全面消失,较重的皮肤病变,融合性大疱也于术后3周可恢复正常。手术早期,病人糖尿病经胰岛素治疗数天后即可愈,糖耐量恢复较晚,有人报道3个月才恢复正常。对恶性已有转移的病例,亦应切除。

3.化学疗法 对已有转移的病例无法切除者或已切除原发病灶者,术后可用化学疗法:

(1)链脲霉素20~30mg/kg体重,静脉注射,每周1次,连用8~10次。

(2)链脲霉素与5-FU同时应用,以提高疗效。剂量和疗程:链脲霉素400mg/m2、5-FU 450 mg/m2,静脉注射,每5周连用4天为一疗程。2个疗程后皮疹、贫血及神经系统症状可有好转。

(二)预后

因为本病生长缓慢,有报道恶性已有转移者,行手术切除,术后生存10年。

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