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原发性骨髓纤维化疾病

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疾病介绍

原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis,PMF)是一种原因不明的造血干细胞异常引起的慢性骨髓增殖性疾病,骨髓纤维组织明显增生及髓外造血是PMF的病理基础。

病因

原发性骨髓纤维化是由什么原因引起的?

(一)发病原因

动物实验中MF可被某些化学物质、药物及病毒等诱发,注射抗骨髓血清也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明,观察到部分PMF患者曾暴露于甲苯、苯或电离辐射。日本原子弹爆炸辐射区的人群,PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。

(二)发病机制

原发性骨髓纤维化是起源于单个多能干细胞的克隆性血液病 原发性骨髓纤维化患者的造血细胞均表达同一型的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶,即G-6PD A或B型之一。用X连锁限制性片断长度多态性(RFLP)分析,及随后发现11号染色体降钙素基因甲基化,证实患者外周血细胞为克隆性细胞;PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras癌基因12密码子突变及p53抑癌的失活;在体外干细胞培养体系中,患者外周血及骨髓的巨核细胞祖细胞(CFU-MK)数量明显增多,其他造血祖细胞,包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高,甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10~20倍。上述各种实验结果,结合临床上PMF可和其他骨髓增殖性疾病发生多种转化,且即可转化为急性髓性白血病,也可转化为急性淋巴细胞白血病,均支持IMF为克隆性造血干细胞疾病。

骨髓纤维组织并非肿瘤性增生,在成纤维细胞的体外培养体系中,患者的CFU-F(纤维细胞祖细胞)与正常人无异;患者的非造血细胞,包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶,也无克隆性造血细胞的染色体异常。故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的继发性反应。此外,在异基因骨髓移植、长期化疗或α干扰素治疗后,MF可消失,也支持上述观点。

原发性时骨髓巨核细胞常明显增生,在巨核细胞中合成,贮存于α颗粒中的各种生长因子,如血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、内皮细胞生长因子(ECGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、β-转化生长因子(β-TGF)及钙调蛋白均可促进纤维组织增生。其中PDGF较为重要,有致有丝分裂活性,促使成纤维细胞进入细胞周期及刺激其增殖和分泌胶原。近研究显示,β-TGF是PMF胶原沉积的主要调节因子,其也可在内皮细胞及巨噬细胞中合成。巨核细胞释放的血小板第4因子(PF4)通过抑制胶原酶活性,减少已形成的胶原降解。由此可见,巨核细胞过度增生及其释放的各种细胞因子在PMF发病学上有重要意义。早期PMF的骨髓病理切片中,几乎无例外地有巨核细胞明显增生,从形态学也提供了支持。另有报告,骨髓细胞释放的肿瘤坏死因子(TNFα,TNFβ)和白细胞介素-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖。上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放,外周血及骨髓中它们的水平均升高。

免疫异常介导纤维组织增生,部分PMF患者血清中可检出各种自身抗体,如抗核抗体、类风湿性因子、抗心磷脂肪体;Coombs试验呈阳性反应;循环免疫复合物、补体活性及免疫球蛋白增高;骨髓中浆细胞样淋巴细胞增多;糖类皮质激素治疗有一定疗效。另有少数系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、硬皮病及淀粉样变合并MF的报告。有人认为免疫复合物可通过FC受体与血小板结合,促使其释放PDGF等细胞因子,导致纤维组织增生。故考虑部分PMF为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病,称为自家免疫性骨髓纤维化。

髓外造血的发病机制,早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生,导致造血细胞逐渐减少,作为代偿,在胎儿期造血功能的脏器,如脾、肝、淋巴结等担负起部分造血功能,即髓外造血,又称髓样化生。上述肝器病理上已证实有造血功能,脾静脉血中CFU-GM数明显高于脾动脉血及外周血,即为脾具造血功能的佐证。但代偿造血学说不能解释PMF早期造血细胞正常,甚至过度增殖时,脾已出现髓样化生。故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸,寄宿于其他脏器所致。形态学上也证实患者骨髓血窦内Ⅳ型胶原大量沉积及纤维化,窦壁完整性遭破坏,使异异常造血细胞得以进入循环。此外,髓外造血即使在PMF晚期,仍不占全身造血的主要地位。

症状

原发性骨髓纤维化有哪些表现及如何诊断?

PMF起病隐袭、进展缓慢,在确诊前往往有一段很长时间的无症状期,有的长达数年,甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右,惟一的临床表现是脾大。有人推算肿大的脾脏每1cm(肋下)约代表1年的病程。诊断时约20%的患者无任何症状,往往因常规查体或因其他病症检查时发现本病。PMF有下列几组病理生理改变所致的临床表现。

1.髓外造血 绝大多数累及脾脏,常明显肿大,40%的病例以此为首发表现。1/3~1/2患者脾大不超过脐水平,另2/3~1/2患者脾大达脐下,并向盆腔延伸,向右常超过中线。脾质地坚硬,可清楚扪及切迹。脾大可致左上腹牵拉感,压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。并发脾梗死或脾周围炎少见,表现为较剧烈的左上腹痛,甚至左肩痛,脾区压痛明显,可触及摩擦感和闻及摩擦音,并可伴左侧反应性胸膜炎。少数患者诊断时体检无脾大,但B型超声检查或CT检查时脾已肿大。

肝大占50%~80%,大多为轻至中度肿大,仅20%患者肝大>肋下6cm。但脾切除术后有部分患者肝可进行性增大,超过脐平面,甚至进入盆腔。淋巴结肿大较少见,10%~20%的病例呈轻度肿大。

髓外造血有时出现较特殊的临床表现:

(1)纤维造血性髓外肿瘤(fibrohemopoietic extramedullary tumors):肿瘤由造血组织组成,可伴明显的纤维化。见于皮肤、黏膜、呼吸道、胃肠道、肾上腺、肾、纵隔和胸腺、乳腺及前列腺。少数可发生于中枢神经系统。包括颅内或脊髓硬膜外间隙,产生严重的神经系统并发征象,如头痛、呕吐、视盘水肿等颅内压增高的表现,也可发生谵妄、昏迷等意识障碍。此外,尚有肢体感觉及活动异常,甚至出现偏瘫、截瘫。肿瘤可经各种影像诊断检查,如CT、MRI、脊髓造影及正电子发射断层扫描(PET)等进行定位、定性判断。造血细胞也可植入浆膜,其中主要是巨核细胞,也可为幼稚粒细胞,偶尔为幼稚红细胞,分别造成胸腔、腹腔或心包积液。积液大多发生于脾切除术后,渗液中可找到上述幼稚造血细胞。髓外造血肿瘤可能为循环中造血祖细胞增加的结果,脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。

(2)门静脉高压症和腹水:见于6%~8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加,局部血管容量扩大及血流淤滞,甚至血栓形成;肝内造血细胞浸润及纤维化使肝内血管的顺应降低。上述病理改变导致门脉高压,表现为腹水、食管及胃底静脉曲张破裂出血。以及门脉血栓形成。少数病例还可并发肝性脑病。

2.代谢亢进综合征 主要见于病程早期及中期,此时骨髓造血细胞过度增殖,故代谢亢进。患者出现乏力、盗汗、消瘦,甚至低热等症状,但临床上仅少部分患者有上述表现。

3.骨髓衰竭 大多见于PMF晚期,由于骨髓造血障碍所致。贫血最为常见,骨髓红系受抑及无效造血、红细胞寿命缩短、红细胞滞留于肿大的脾脏、血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因。有一组报告,54%的患者红细胞存在阵发性睡眠性血红蛋白尿症样缺陷。

异常克隆的巨核细胞致生成的血小板质量欠佳,晚期巨核细胞数量下降,以及脾内滞留均使血小板减少,引起出血。骨髓粒系受抑及脾功能亢进使白细胞,尤其是中性粒细胞减少,易并发感染。其他临床表现尚有:

(1)骨痛:国外病例多见,国内病例少见。疼痛可能和骨小梁增生,伴发骨硬化或骨膜炎有关。较常见为下肢疼痛。罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤(Granulocytic sarcoma),致溶骨性损害,也可产生骨痛。

(2)皮炎:为隆起的痛性斑丘疹,病理为中性粒细胞浸润,酷似Sweet综合征。皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽。国内病例皮损较少见,病理上既不同于白血病,也和感染及血管炎无关。

(3)痛风:国外病例发生率为6%,可伴肾绞痛,为尿酸结晶沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为PMF的首发表现。

1.国内诊断标准

(1)脾大。

(2)贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。

(3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”,或涂片显示“增生减低”。

(4)肝、脾、淋巴结病理学检查显示造血灶。

(5)骨髓活检病理显示网状纤维和(或)胶原纤维明显增生。

上述第(5)项为必备条件,加上其他4项中任何2项,并能排除继发性骨髓纤维化,即可诊断为IMF。

2.美国真性红细胞增多症(PV)协作组于1983年制定IMF诊断标准

(1)脾大。

(2)外周血涂片有幼稚粒、红细胞。

(3)红细胞数正常,Ph染色体阴性。

(4)取材良好的骨髓活检病理切片中,纤维组织占1/3以上。

(5)除外其他全身性疾病。

国外诊断标准中强调要排除PV,故要求红细胞数正常,但实际上部分PMF患者在早期红细胞数可轻度升高,在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义,但实际临床工作中往往难以执行。因此,仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据,其他各项均为参考条件,并在除外继发性者后才能最后诊断为PMF。

检查

原发性骨髓纤维化应该做哪些检查?

1.外周血

(1)慢性髓纤:1/2~1/3患者在初次就诊时已有轻度或中度正细胞正色素性贫血。早期少数患者有轻度红细胞数增高、髓纤病变严重时,患者可出现严重的顽固贫血。血片中成熟红细胞常呈现大小不一及畸形,有时见到泪滴状、椭圆形、靶形或多嗜性红细胞。外周血片出现泪滴状红细胞、幼红细胞、幼粒细胞及巨大的血小板是本病外周血实验室特征之一。上海50例中有36例的外周血片中,于每数100个白细胞的同时可见到有核细胞1~21个。在脾脏已切除的病例中,有核红细胞更显著增多。网织红细胞轻度增高至3%~5%。

白细胞总数高低不一,诊断时多在(4~10)×109/L,约有半数病例白细胞可增高到(10~20)×109/L,虽有个别的白细胞总数高达100×109/L,但一般极少超过(60~70)×109/L,部分病例15%~25%的患者在诊断时白细胞总数正常,少数白细胞总数减少。约70%病例外周血发现中幼及晚幼粒细胞,甚至1%~5%的原粒细胞,我们曾见到2例慢性髓纤,多年来外周血原粒细胞高达12%~24%,因此本病血象的原粒细胞增高,并不一定说明本病已转化为急性白血病,但如短期外周血及骨髓中原粒细胞迅速显著增多,则应警惕慢性髓纤已转为急性白血病。部分患者的血嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞增高,少数病例的白细胞出现Pelger-Huět核异常。

血小板计数高低不一,早期病例血小板数可增高,个别高达1000×109/L,但随病情发展而减少。血小板大而畸形,偶见到巨核细胞碎片,患者血小板的功能可能有缺陷。

(2)急性髓纤:急性型髓纤的外周血以全血细胞减少或白细胞数偏低伴显著贫血或血小板减少者占多,网织红细胞数多偏低,一般见不到泪滴状红细胞,可不出现幼红细胞,但也可出现较多的原始细胞、早幼粒细胞或幼红细胞酷似急性白血病。骨髓多呈增生减低或干抽。有报告骨髓活检或超微结构可见到原巨核细胞明显增多。

(3)儿童型髓纤:儿童型患者外周血白细胞偏高者占多,血小板数则大多偏低。

2.组织化学染色 约2/3慢性病例的粒细胞碱性磷酸酶积分异常增高,少数正常,个别减低,因而有时可以此点和慢粒相鉴别,而急性型病例的积分大多正常。如慢性髓纤已合并或转化为白血病时,则其粒细胞可呈相应类型白血病的组织化学染色表现。如患者骨髓出现的原始细胞呈现血小板过氧化物染色阳性,抗血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa或Ⅰb的单克隆抗体阳性,则说明已转化为巨核细胞白血病的可能。

3.骨髓涂片检查 抽吸骨髓液时出现干抽现象是本病典型表现之一。所谓干抽是指因患者骨质坚硬,虽多次改换部位穿刺,仍不易抽得骨髓液的现象。在病变早期,骨髓的造血细胞特别是巨核细胞仍见到增生,但随着髓纤病变加重,骨髓除巨核细胞有时仍可增生外.其他的造血细胞就趋向增生低下。当转为急性白血病时,骨髓的原始细胞就显著增多。

4.骨髓活检 具有典型的骨髓病理变化,是诊断本病不可缺少的重要依据,似乎所有病例的骨髓网状纤维及胶原纤维均可见增多,严重的还可见骨质增生。但应注意在病变早期可能仅见到散在梭形纤维细胞而还没有见到明显的胶原纤维组织,有时连梭形细胞也难找到,如单用苏木精-伊红或吉姆萨染色,网状纤维就不易显色,但加用银染色才能显示网状纤维显著增多。在髓纤早期骨髓的有核细胞数、粒细胞及巨核细胞均增生,红系细胞则增生正常或减低,除巨核细胞可见到畸形外,粒细胞的核可能有过多或过少分叶、获得性Pelget-Huět异常、核浆发育不同步等现象。

5.染色体检查 除个别的报道认为典型的髓纤曾出现过费城染色体外,大多数作者认为髓纤病例没有费城染色体或其他对诊断有肯定意义的特征性染色体异常,只有少数病例有三体型染色体异常。1994年Reilly报告慢性原发性髓纤63例中的29例(其中3例用过免疫抑制剂)有染色体异常的表现,最常见的为13号、20号染色体长臂的缺失[del(13 q),del(20q)]及1号部分三体型异常;在本病转为急性白血病时染色体核型的异常就显著增多,并认为如在诊断时就出现染色体异常,可提示预后不太好。

6.生化检查 血清尿酸、血及尿溶菌酶含量可能增高,血清维生素B12、维生素B12结合蛋白值亦可见增高,基础代谢率增高,红细胞沉降率可轻度增快。

7.X射线检查 30%~70%病例行X射线检查有骨质硬化的征象;典型的X射线表现是骨质致密度呈现不均匀性的增加,并伴有斑点状透亮区,形成所谓“毛玻璃样”现象。可见到骨小梁变粗或模糊,骨髓腔狭窄、边缘不规则,骨膜呈不规则样增厚等。B超检查,肝脾肿大。

8放射性核素骨髓扫描 用99mTc-硫胶体、99mTc-植酸钠能满意显示骨髓的单核巨噬系,正常人躯干骨、长骨远端、脾脏及肝脏均能显影,在髓纤患者可见脾及肝脏等髓外造血部位积聚了大量99mTc。

9.B超 示肝脾肿大。

10.祖细胞培养 以体外半固体培养基培养,发现部分髓纤患者外周血中粒CFU-G、CFU-MM、CFU-GEMMeg的生成数可能增高。

鉴别

原发性骨髓纤维化容易与哪些疾病混淆?

1.继发性骨髓纤维化(SMF)

(1)骨髓增殖性疾病(MPD):慢性髓性白血病(CML)、PV、原发性血小板增多症(ET)和PMF均属MPD范畴。前三种MPD的病程中,尤其是晚期均可合并MF,故应仔细鉴别。

①CML:PMF和CML病程中均可有脾大,外周血出现幼稚粒、红细胞。且CML

晚期许多病例都伴有骨髓纤维化。二者的鉴别点为:CML在SMF之前有较长的白血病病程、Ph染色体阳性、Bcr-abl融合基因阳性、中性粒细胞ALP积分正常或减少以及红细胞形态学正常,无泪滴状红细胞。

②PV:部分PMF病程中红细胞增多,甚至红细胞容量也升高,而PV晚期,15%~20%的病例伴SMF,故二者有时易混淆。鉴别点为:PV在发生SMF前有一很长的红细胞增多和红细胞容量升高的病程、有多血质的临床征象、通常无畸形及泪滴状红细胞、外周血幼稚粒、红细胞少见。此外,合并SMF的PV,其病情发展远快于PMF,平均3年后死亡,其中25%~50%进展为急性白血病。

③ET:部分PMF患者病程中血小板明显升高,而ET晚期也常伴SMF。二者鉴别点为:ET在发生SMF前有一很长的以血小板升高为主要特征的病程、可伴血栓栓塞或出血性并发症、通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞、幼稚粒、红细胞血象少见。ET发展为SMF、者远少于CML及PV。

(2)骨髓痨性贫血:骨髓转移癌(其中腺癌最多见)、弥漫性不典型分枝杆菌感染可伴发贫血、幼稚粒、红细胞血象,骨髓也可伴发纤维化,故有时需和PMF鉴别。原发病确诊及骨髓中找到肿瘤细胞和分枝杆菌为鉴别要点。另有报告,肿瘤伴SMF者,尿羟脯氨酸排量增加,而PMF或不伴SMF的肿瘤患者则正常。

2.伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征(MDS)及急性白血病(AL) 几乎所有造血干细胞疾病均可伴骨髓纤维组织增生,但大多为网状纤维,很少有胶原纤维增生。很多作者认为,纤维化是一种反应性应答,在MDS或AL诊断时,伴SMF、者可达30%~72%,但严重者仅占10%。下面仅讨论伴有严重骨髓纤维化的MDS和AL。

(1)MDS伴SMF:患者具备典型的MDS特点,包括无脏器肿大、全血细胞减少及其相应的临床征象、外周血及骨髓显示2系或3系病态造血,原始细胞<30%。骨髓活检:①呈现纤维化,以网状纤维为主。②有异型巨核细胞。③原始细胞增多,形态多样,不成片或成簇,不足以诊断为白血病。组织化学染色及免疫表型检测均难以定型。伴骨髓纤维化的MDS常进展迅速,临床过程凶险,易发展为急性髓性白血病(AML),化疗效果差,大多在1年内死亡。有人认为这是急性骨髓纤维化的一种特殊类型,也有作者提出此为PMF转化为AML过程中的加速期。

根据MDS伴SMF者典型的MDS临床及血液学特点、脾大多不肿大或仅轻度肿大、骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主,大多数情况下不难和IMF区别。

(2)急性骨髓纤维化(AMF):AMF患者骨髓穿刺常呈“干抽”,或涂片显示增生减低,可伴少量原始细胞或不伴原始细胞;外周血常呈全血细胞减少,无泪滴状红细胞,但伴少量原始细胞;骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞浸润,伴明显纤维化。此种原始细胞在电镜下观察,血小板髓过氧化酶染色阳性;骨髓免疫表型或组化染色检查,血小板糖蛋白GPⅡB/ⅢA。(CD41)及GPⅠb(CD61)阳性;患者临床进展迅速,化疗效果差,常于短期内死亡。文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及AMF。由于上述组织化学染色及免疫表型或组化染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源,故目前已正式定名为急性巨核细胞白血病。FAB分类属AML的M7型,约占AML的5%。其淋巴结、肝大、脾大均少见。根据M7的临床起病急、脏器浸润轻以及上述形态学及免疫表型或组化染色等特点,不难和PMF鉴别。

3.伴巨脾的其他疾病

(1)斑替综合征:以巨脾为主要表现的PMF,尤其伴外周血细胞减少和(或)门静脉高压症时,易和斑替综合征混淆。仔细检查血涂片,发现幼稚粒、红细胞为鉴别要点,困难病例需经骨髓活检才能区别。

(2)慢性淋巴系白血病:包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性幼淋巴细胞白血病(CPLL)及毛细胞白血病(HCL),均可伴巨脾,尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”易和PMF混淆。仔细检查血涂片是鉴别的关键,CLL、CPLL均以淋巴细胞为主,后者还可出现幼稚淋巴细胞;HCL可查见毛细胞,有困难时需经相差显微镜及电镜鉴别,而PMF则以幼稚粒、红细胞为特点,进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分。

并发症

原发性骨髓纤维化可以并发哪些疾病?

最常见的并发症为感染、发热、贫血,贫血性心脏病、心衰、门脉高压,腹水,肝功能衰竭,肝性脑病、脾梗死。

预防

原发性骨髓纤维化应该如何预防?

减少或避免有害物质如电离辐射、苯、甲醛的接触。

治疗

原发性骨髓纤维化治疗前的注意事项

(一)治疗

PMF是一种进展缓慢、病程漫长的疾病,许多患者不经任何治疗可长期稳定。只有出现下列情况时才需治疗:①巨脾且引起相应症状者;②单项或多项血细胞数明显上升或减少者;③骨骼疼痛者。针对患者具体病情,可选择下列治疗措施。

1.雄激素及蛋白同化激素 适用于以贫血为主的血细胞减少者,需长期应用,通过刺激骨髓造血祖细胞,使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗,红细胞可有不同程度的上升,或停止、减少输血,少数患者白细胞、血小板也有所升高。雄激素常用口服制剂为司坦唑(stanzolol)2mg,3次/d,其有肝毒性,故需定期监测肝功能。蛋白同化激素达那唑(darmzol)200mg,3次/d。

2.糖类皮质激素 伴溶血者,或血小板明显减少伴出血者可试用。应用1个月无效者,可较快逐渐减量停用,以避免严重不良反应的发生。有效者宜缓慢逐渐减量,部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量甲泼尼龙冲击治疗,对部分患者取得较好疗效。剂量为20~30mg/(kg·d),连续3天静脉滴注,然后更换口服制剂逐渐减量。皮质激素长期应用有诸多不良反应,应设法采取相应措施避免之。

3.细胞毒药物 适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止造血细胞异常增生,其中通过抑制巨核细胞,使其产生的各种相关细胞因子减少,间接抑制成纤维细胞增殖而减轻纤维化。常用药物有白消安(busulfan,BUF)、羟基脲(hydroxyurea,HU)、硫鸟嘌呤(thioguanine,)、苯丁酸氮芥(chlorambucil,CBl348)。其中以羟基脲(HU)最为常用,0.5~1.0g/d,口服或每周2~3次,每次1.0~2.0g。上述药物除降低血白细胞外,部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用,尤其是烷化剂,可能有诱发AL的危险,故主张短期、间歇应用。另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转骨髓纤维化作用。必须强调,不少PMF患者对化疗甚为敏感,可发生严重的血细胞,甚至全血细胞减少,故宜谨慎使用。疗程中应定期追查血常规,及时调整剂量或停用。

4.抗纤维化药物 此类药物通过不同环节抑制胶原合成,或促进胶原分解。骨化三醇(1,25-双羟维生素D3)具抑制CFU-Meg增殖,从而降低成纤维细胞活性因子水平,减少胶原合成;同时促进CFU-GM增殖,使单核巨噬细胞产生更多的胶原酶,降解胶原及减少其沉积;不良反应为伴发高钙血症;使用剂量为0.5~2μg/d,分次口服。青霉胺是一种单胺氧化酶抑制剂,而胶原生成过程中需赖氨酸单胺氧化酶,故其具抑制胶原合成的作用;不良反应有恶心、味觉障碍、肝功损害,以及白细胞、血小板减低,故应慎用;剂量为0.3~0.6g/d,分次口服。秋水仙碱(colchicine)通过破坏细胞微小管,减少胶原前体的分泌,同时也增加胶原酶合成,加速胶原降解;其不良反应较多,包括恶心、纳差、腹胀、腹泻等胃肠道反应,以及周围神经炎祖血细胞减少;剂量为1mg/d,一次服用。

抗纤维化药物目前正在临床试用之中,由于均需长期服用,难有随机对照的疗效结果,故是否确有效,尚有争论。

5.干扰素α(IFNα) IFNα具抗细胞增殖作用,通过抑制巨核细胞增生发挥效应;IFNα同时有降低TGF-β活性的功效,从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者,表现为缓解骨痛,肝、脾缩小,增高或减少的血细胞回复正常。剂量为(3~5)×106U/d,每周3次,皮下或肌内注射。IFNα的治疗价值正在观察之中,由于需长期应用,价值又较昂贵,故难以普遍使用。此外,晚期患者肯定无效。另有报告并用静脉注射免疫球蛋白可改善血象及骨质硬化。

6.放射治疗 适应证:①脾大伴脾周围炎或脾梗死引起剧烈疼痛者。②巨脾伴明显压迫症状,但又无法耐受脾切除术者。③因腹膜或胸膜髓样化生引起的腹水或胸腔积液。④严重的局限性骨痛。⑤髓外纤维造血肿瘤。按不同适应证进行相应的局部放疗可暂时缓解症状,但作用往往短暂,平均仅维持3.5~6个月。放疗有时尚可加重血细胞减少,故目前应用较少。

7.脾切除术 PMF是否行脾切除,至今仍有争论。主张切脾者强调手术有以下益处:①缓解和巨脾有关的症状。②消除脾功能亢进所致的血细胞减少,以及门脉血容量增加导致的稀释性贫血。③缓解门脉高压症。反对者则提出手术有以下弊端:①机体失去主要的代偿性髓外造血器官。②与保守治疗相比,未延长生存期。③术后部分患者血小板显著升高,可能发生血栓栓塞性并发症。④部分患者可因肝内造血细胞浸润加重,造成肝进行性肿大,甚至肝功衰竭。⑤手术并发症可高达30%,包括术后出血,膈下血肿和(或)脓肿,胰尾损伤和(或)并发胰瘘,以及门脉残端血栓形成。⑥手术死亡率较高,有经验的术者在10%以下,最高可达25%。⑦有个别文献报道,脾切除可增加急性白血病的转化。

尽管有上述争论,严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益,尤其是改善生活质量。术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能,此为手术的先决条件。目前公认的手术指征:①有明显症状的巨脾,或反复脾梗死。②需靠输血维持生活的严重贫血,尤其是难治性溶血性贫血。③顽固性血小板减少,伴明显出血倾向。④明确的门脉高压症,尤其是曾发生过大量上消化道出血者。血小板偏高及肝功明显异常,特别是血白蛋白显著低下者为手术禁忌证。此外,近几年出现的新化疗药,二氯脱氧腺苷(cladribine,2-cdA)已可有效控制术后急剧进展的肝大及血小板增多症,为脾切除增加了安全性。

必须指出,由于巨脾者其脾常和周围组织粘连,局部血管扩张和侧支循环形成、及血运丰富,血小板也常明显减少,加之肝功障碍者还伴凝血异常。故术前需备足量的成分血,手术应由经验丰富的外科医师操作,术中注意避免损伤周围器官,并尽量减少出血,以保障手术的成功。此外,由肝内梗阻或肝静脉血栓形成的门脉高压患者,还应同时行分流术,如脾、肾静脉吻合术,或胃底静脉结扎术。

8.骨髓刮除术 骨髓刮除术(bone marrow curettage)是通过外科手术,将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除,然后让造血组织进入此空间。20世纪70~80年代有少数病例报告及部分有效的描述,但此后未再见文献报告。这种方法操作复杂,又缺乏令人信服的理论基础,故应谨慎对待。

9.异体骨髓移植(Allo-BMT) 已有少数成功的病例报告,且不影响供者造血干细胞的植入。一组40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率为60%,4例已存活10年以上。由于适合于移植的病例毕竟较少,加之供者受限,以及较高的移植物抗宿主病(GVHD)的发生率,尚难广泛开展。

10.支持疗法 顽固性贫血者,需定期输注压缩红细胞。长期反复输血者同样可因铁负荷过量,而发生血色病。如同时行去铁治疗(如用去铁胺,desferrioxamfine),通过铁螯合剂的促进幼红细胞转铁蛋白受体的表达,使部分病人输血量可减少。红细胞生成素(EPO)对PMF的贫血无效。顽固性骨痛者,可试用二磷酸盐制剂。

(二)预后

PMF的中数生存期,各家报道不一,自1~15年不等,多数报道为5年左右,5年生存率可达50%以上。临床上存活10年以上者也不少见,将近20%诊断时一般状态差、严重贫血、血小板减少和(或)伴出血倾向、不明原因的发热或消瘦、骨髓病理属纤维化期,以及伴染色体核型异常等,均为不良预后因素。

PMF的死因包括感染、出血、血栓形成,及转化为AL。感染性并发症除细菌所致者外,结核病也较常见,且可加重骨髓纤维化,二者可互为因果。AL的转化率为10%~25%,但有报道真正的转化率仅8%。绝大多数转化为AML,仅极少数转化为急性淋巴细胞白血病(ALL)。转化为AL后常对抗白血病药物耐药,治疗反应差,缓解率低,大多在3~6个月内死亡。另有少数病例因严重贫血死于贫血性心脏病、心力衰竭。还有少数死于肾、肝功能衰竭的报告。

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