原发性肺动脉高压(primary pulmonary hypertension)是一少见疾病，因其病因不明，而区别于继发性肺动脉高压。

原发性肺动脉高压是由什么原因引起的？

(一)发病原因

原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病，迄今其病因不明，没有一个单一病因因素可解释其发病过程，很可能是某些病因因子长期共同作用的最终结果。与原发性肺动脉高压可能有关的病因分述如下。

1.肺血栓栓塞 最初某些作者认为许多小的临床亚型的血栓栓塞可能是多数原发性肺动脉高压的原因，因为病理发现，临床诊断的原发性肺动脉高压患者约半数是慢性肺血栓栓塞，但以后的研究发现，组织学上血栓栓塞性肺动脉高压不同于致丛性原发性肺动脉高压。血栓栓塞性肺动脉高压肺血管中层肥厚较轻，内膜纤维化呈偏心性，从不发生扩张性病变，类纤维素动脉炎及丛样病变形成，与致丛性肺动脉病不同。

2.血管收缩 丛样病变形成是原发性肺动脉高压最终的血管形态学改变;而其早期为小动脉中层肥厚和无平滑肌的细动脉肌型化，这提示血管收缩可能是原发性肺动脉高压的初始机制。血管扩张药物能降低某些患者的肺动脉压和肺血管阻力，进一步支持血管收缩机制参与原发性肺动脉高压的发生。雷诺病经常与原发性肺动脉高压合并存在，也有利于血管收缩的病因机制。现已认识到肺血管内皮与相邻平滑肌间的关系，乙酰胆碱松弛兔动脉环有赖于内皮的完整性，内皮细胞的损伤可减少内源性肺血管扩张剂(前列腺素及一氧化氮)的形成，并释放某些生长因子促使平滑肌增生肥大，但内皮细胞功能异常引起血管收缩的机制尚不完全清楚。最近观察发现，原发性肺动脉高压肺小动脉平滑肌细胞与继发性肺动脉高压相比呈除极状态，胞浆含有较高浓度的钙。门电压钾通道阻滞剂4-氨基吡啶不能提高原发性肺动脉高压细胞内钙含量，但能增加继发性肺动脉高压细胞内钙水平，表明某些原发性肺动脉高压肺血管平滑肌细胞KV通道缺失或下调，提示钾通道异常可能在原发性肺动脉高压病因中起一定作用。

3.自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、雷诺病、CREST综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、皮肌炎、多发性肌炎和混合性结缔组织病等均可合并原发性肺动脉高压。原发性肺动脉高压患者中，29%～40%循环抗核抗体阳性，11%合并雷诺现象。8例CREST综合征[钙质沉着，雷诺现象，食管动力障碍，指(趾)硬皮病和毛细血管扩张]患者中7例有肺动脉高压，这些均提示原发性肺动脉高压似部分与自身免疫性疾病有关。

4.家族因素 1927年Clarke等首先报道了单一家庭有一个以上成员患不能解释的肺动脉高压。1970年Wagenvoort等收集28个家庭58例原发性肺动脉高压患者，其中包括一对孪生，一个家庭也可遗传几代。曾报道一个家庭有异常的纤维蛋白溶解，提示肺动脉高压的发生可能与复发性微血栓溶解障碍有关，但另外一些家族并未发现此异常。最近几年对许多原发性肺动脉高压家族进行了充分的基因性质调查，认为家族性原发性肺动脉高压的特征是常染色体占优势的疾病，伴不完全的外显率和基因早现遗传。进一步认定基因缺陷位于一个特殊的染色体，对家族性肺动脉高压的基因解释涉及三核苷酸复制的更大延伸的突变。

5.与妊娠和月经周期有关的因素 原发性肺动脉高压经常在孕期被首先发现，妊娠过程血流动力学改变加重;月经周期可影响体血管的反应性，是否也影响肺血管尚不清楚。至于育龄妇女原发性肺动脉高压增多的原因还不明了，显然不是单一病因因素所引起。有人曾提出羊水栓塞可能是原发性肺动脉高压的病因因素，但组织学检查未能证实有残留的羊水栓塞存在。

6.药物与饮食 多数原发性肺动脉高压患者没有不规则的用药和异常饮食的历史。1967～1970年在欧洲应用节食药aminorex后，原发性肺动脉高压发生率突然增加10倍，停用后很快“流行”平息。约2%服aminorex者发生了肺动脉高压，这些人可能是遗传易感或与常用药物，如可改变肝脏代谢的对乙酰氨基酚同用有关。他们与原发性肺动脉高压患者不同，预后较好，停药后多数恢复。口服避孕药与原发性肺动脉高压的关系尚不明确，某些患者发病可能与其有关。

7.肝硬化和门脉高压 肝硬化患者可发生肺动脉高压，组织学改变与原发性者不能区别，二病合并发生为肝硬化尸检的0.016%～0.26%。肝硬化与原发性肺动脉高压同时发生，可能是自身免疫过程的一部分。虽然门静脉血栓与肺栓塞有关，但其肺组织学所见类似原发性肺动脉高压，而不是血栓栓塞性病变。

8.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染 1987年Kim等首先报道一例HIV感染与致丛性肺动脉病间存在联系，此后数篇报道证实HIV感染患者肺动脉高压发病率增加，其临床、血流动力学及预后与原发性肺动脉高压无明显区别。肺动脉高压可发生于HIV感染任何阶段，从诊断HIV感染到发现肺动脉高压的时间为不到1年至9年。病理改变类似致丛性肺动脉病，少见的有肺静脉堵塞病或肺小动脉和细动脉血栓堵塞，与家族性原发性肺动脉高压病理改变一致。诊断应建立在HIV感染血清学阳性及与HIV感染有关的毛细血管前肺动脉高压的确定上，并排除继发性肺动脉高压的存在。HIV感染直接或间接引起肺血管病变的假说有：①直接感染肺血管平滑肌细胞;②作为HIV感染的结果激活血管生长因子;③受HIV感染的T细胞引起内皮损伤;④由单纯疱疹病毒和(或)巨细胞病毒机会感染引起的血管损伤。

9.其他的病因线索 13例原发性肺动脉高压患者中7例体内血小板存活时间下降，提示血小板可能参与原发性肺动脉高压的发生。血小板所释放的因子在体外可刺激平滑肌增生，也使在体兔肺血管内皮细胞损伤，平滑肌增生，当血小板减少时增生明显地被抑制，说明血小板在肺动脉高压发生中起部分作用。已知血栓素A2可引起血小板集聚和肺血管收缩，肺动脉高压患者血中其降解产物血栓素B2明显增高，还不清楚这一增高是原发的，还是继发的。文献曾报道一例用消炎痛(前列腺素样物质抑制剂)后肺动脉压下降，这是否说明血小板、前列腺素样物质，包括白三烯参与原发性肺动脉高压的发病过程则尚待进一步研究。

(二)发病机制

几十年来，一直把肺血管收缩作为原发性肺动脉高压的初始机制，在该病的发病机制、诊断和临床处理上起主导作用，即病因因素→平滑肌细胞→血管收缩→固定性病理改变。这一观点是直接从体动脉高血压推断而来，因为血管收缩在体动脉高压中起关键作用;死于原发性肺动脉高压患者的肺阻力血管中层增厚更支持血管收缩的观点。然而，近来认为尽管原发性肺动脉高压患者的肺血管张力增加，但这更像是参与因素，而不是始发机制。内皮功能不全学说日益占据统治地位，即病因因素→内皮细胞→功能失调→血管收缩→固定性病理改变。普遍的看法是肺小动脉和细动脉内皮损伤是肺动脉高压的初始过程，分流性肺动脉高压、膳食性(野百合碱性)肺动脉高压中层平滑肌增生均支持这一观点。内皮损伤对血管平滑肌的直接作用可能引起级联反应，终结于原发性肺动脉高压。

临床诊断的原发性肺动脉高压，除真正的原发性肺动脉高压以外，还可能包括反复发生的肺血栓栓塞、肺静脉堵塞病、肺血管内皮瘤病及原发性肺动脉炎等。但作为一种疾病的实体，真正的原发性肺动脉高压的病理改变应是特征性的致丛性肺动脉病。主要影响肺肌型动脉和细动脉，经常累及中层、内膜或整个动脉壁。

中层病变：中层即肌层，平滑肌组织异常增多，肌层变厚。平滑肌细胞可扩展延生到部分肌型或无肌型泡内小动脉。中层肥厚的程度因患者和因血管而不同，既可为单纯肌层肥厚，也可合并内膜增生。随病变的进展，中层肥厚的平滑肌可部分或全部被纤维组织所取代，退变、萎缩，致中层变薄和血管腔扩张。

内膜病变：不论中层病变处于哪个阶段均可合并内膜改变，主要有2个类型：①内膜细胞性增生，发生于疾病的较早阶段，有可逆性;②向心性板层性(洋葱皮样)内膜纤维化，由肌纤维母细胞和弹力纤维组成，被丰富的无细胞结缔组织基质分开。向心性板层性内膜纤维化反映病变进展、严重，多属于不可逆性改变。

整个动脉壁病变：影响动脉壁全层的病变有动脉炎、丛样病变及扩张性病变。动脉炎是一原发性炎症过程，常累及内膜和中层，较少侵及外膜，可发生坏死和纤维素渗出(类纤维素坏死)，多形核白细胞和淋巴细胞浸润。动脉炎愈合后血管壁可留有瘢痕以及含有钙、铁沉着的纤维化。丛样病变是原发性肺动脉高压的特征性标志，其特点是在靠近较大开通的肌型动脉与小动脉起始部的动脉瘤样扩张，瘤腔内充满薄壁血管网，内层衬以内皮细胞，中层部分或全部破坏，外膜代以颗粒组织。病变近端，开通的动脉明显变窄，内膜纤维化;远端，丛样病变进入扩张的薄壁血管网和类纤维素坏死的血管内，类纤维素坏死血管腔内含有血小板或血栓。至于扩张性病变是独立存在的改变还是致丛性病变发展不同阶段的部分表现还不清楚。

需要指出的，致丛性肺动脉病不是原发性肺动脉高压所仅有，也可见于分流性先天性心脏病，结缔组织病等肺动脉高压。有的作者也描述原发性肺动脉高压的病理改变可见偏心性内膜纤维化、血栓机化再通及肺静脉病变等，但这些改变不像是由致丛性肺动脉病所引起，而是反复发生的肺血栓栓塞或肺静脉堵塞病的病理所见。

原发性肺动脉高压的病因和发病机制仍不清楚，其广泛的肺肌型动脉和细动脉管腔狭窄和阻塞使肺循环阻力明显增加，可超过正常的12～18倍，甚至达350kPa·s/L以上;肺动脉收缩压达17.33kPa(130mmHg)，平均压达11.33kPa(85mmHg)以上;肺小动脉嵌压和左房压正常。由于右心室后负荷增加，右心室肥厚和扩张，当心室代偿功能低下时，右心室舒张末期压和右心房压明显升高，心排血量逐渐下降，重症患者常低于正常的50%以下。体循环血压下降，收缩压常降至12.00～13.33 kPa(90～100mmHg)或更低，脉压变窄，组织灌注不良，出现周围性发绀。

正常的右心供血与左心不同，不仅在舒张期，在收缩期冠状血管也有血流通过，即“双期供血”，但随右心室压力不断升高，右心供血逐渐变为舒张期，心肌供血减少;同时，由于右心室心肌肥厚，耗氧增多，发生心肌缺血。除可能引起心绞痛外，又促使心脏功能恶化，形成恶性循环，最后导致右心衰竭。另外，由于血管硬化，血管床减少，肺顺应性下降，肺容量减少，加之毛细血管血流量降低，肺通气/灌注比失衡，致肺换气功能障碍;又由于心排血量下降，组织灌注不良引起的动-静脉血氧分压差加大及右心房压升高后，卵圆孔开放等共同作用的结果，出现低氧血症及代偿性过度通气，动脉血二氧化碳分压下降和呼吸性碱中毒。

原发性肺动脉高压有哪些表现及如何诊断？

　　1.症状 原发性肺动脉高压依据肺动脉压和心排血量将其临床经过分3个阶段：初期、后期和终期。初期(I期)：肺动脉压逐渐升高，心排血量正常，患者通常无症状，仅在剧烈活动时感到不适;后期(Ⅱ期)：肺动脉压稳定升高，心排血量仍保持正常，可出现全部症状，临床病情尚稳定;终期(Ⅲ期)：肺动脉高压固定少变，心排血量下降，症状进行性加重，心功能失代偿。美国多中心收集的187例原发性肺动脉高压的登记调查分析，常见的初始症状如下：呼吸困难(60%)，疲乏(73%)，胸痛 (47%)，眩晕(41%)，水肿(37%)，晕厥(36%)，心悸(33%)。我们分析41例不能解释的肺动脉高压患者，其症状发生率为：呼吸困难88%，胸痛48%，眩晕35%，晕厥15%，咯血27.5%，雷诺征7.5%。

　　(1)呼吸困难：是最常见的症状，其特征是劳力性，发生与心排血量减少，肺通气/血流比失衡和每分通气量下降等因素有关。

　　(2)胸痛：可呈典型心绞痛发作，常于劳力或情绪变化时发生，因右心后负荷增加，右心室心肌组织增厚耗氧增多，及右冠状动脉供血减少等引起的心肌缺血。

　　(3)晕厥：包括晕厥前(眩晕)和晕厥，多于活动后发生，休息时也可出现，系脑组织供氧突然减少所引起。以下情况可以诱发：①肺血管高阻力限制运动心排血量的增加;②低氧性静脉血突然分流向体循环系统;③体循环阻力突然下降;④肺小动脉突然痉挛;⑤大的栓子突然堵塞肺动脉;⑥突发心律失常，特别是心动过缓。

　　(4)疲乏：因心排血量下降，氧交换和运输减少引起的组织缺氧。

　　(5)咯血：与肺静脉高压咯血不同，肺动脉高压咯血多来自肺毛细血管前微血管瘤破裂。咯血量通常较少，也可因大咯血死亡。

　　原发性肺动脉高压患者的症状都是非特异性的，且多在肺动脉高压进展后出现，因此，推测在肺循环异常改变前存在一个临床潜伏期，这对有肺动脉高压危险因素的人做进一步检查十分重要，以利于早期诊断和早期治疗。

　　2.体格检查 原发性肺动脉高压的体征多与肺动脉压升高和右心功能不全有关，通常肺动脉高压达中度以上，物理检查才有阳性发现。常见有呼吸频率增加，脉搏频速、细小，早期发绀不明显。因右心室肥厚顺应性下降，颈静脉搏动增强，右心衰竭时可见颈静脉充盈。胸骨左下缘有抬举性搏动，反映右心室增大。左侧第2肋间可看到或触及肺动脉收缩期搏动，并可扪及肺动脉瓣关闭振动，该区听诊可闻及收缩期喷射音及喷射性杂音，肺动脉第二音亢进和距离不等的第二心音分裂。肺动脉压越高，肺血管顺应性愈小，分裂越狭窄，当右心衰竭时，分裂固定。严重的肺动脉高压，肺动脉明显扩张，可出现肺动脉瓣关闭不全的舒张早期反流性杂音，也称Graham Steel杂音。在胸骨左缘第4肋间，可闻及三尖瓣全收缩期反流性杂音，吸气时增强，通常来源于右心室扩张，也可见于乳头肌及腱索自发性断裂。右心性第四、第三心音分别反映右心室肥厚和右心功能不全。

　　物理检查对确定肺动脉高压有一定帮助，但不能完全区分肺动脉高压是原发性或继发性的。

　　原发性肺动脉高压患者从症状出现平均生存4年，医院资料为(5.9±0.7)年，本应有足够的时间进行诊断和治疗，甚至做到早期诊断及时治疗。遗憾的是院外误诊率高达94%，究其原因可能是对该病的认识不够，因其少见，在鉴别诊断中常易被忽视;另外，也可能对该病的诊断方法和程序不够熟悉。因此，为提高原发性肺动脉高压的诊断水平，首先在提高对本病认识的基础上，按诊断程序排除所有可能的继发性肺动脉高压，以确定诊断。

原发性肺动脉高压应该做哪些检查？

末梢血红细胞增多，患者贫血及血小板减少，血气分析PH值正常， PaCO2降低，PaO2正常或降低。

肺功能和动脉血气分析：肺功能表现为限制性通气功能障碍和弥散功能障碍。无气道阻塞。早期，动脉血氧分压可正常，但多数患者有轻、中度低氧血症，由于心排血量减少及通气/血流比例失调所引起。重症低氧血症与卵圆孔开放有关，几乎所有患者均伴有呼吸性碱中毒。

1.胸部X线检查对肺动脉高压的判断有一定帮助，但无一征象能准确地反映出肺动脉高压的程度。常用于提示肺动脉高压的X线征象有：①右下肺动脉横径增宽，国人正常值小于15mm;②肺门宽度与1/2胸廓横径比增加，即从前正中线至肺动脉段缘间的距离与1/2胸廓横径之比，正常值为(28.1±4.5)%;③肺门胸廓指数增加，即从前正中线水平至左、右肺动脉主要分支间距离之和与整个胸廓横径之比，正常值为(34±4)%;④肺动脉段突出，正常值小于3 mm;⑤肺门动脉扩张与外围纹理纤细形成鲜明的对比或呈“残根状”;⑥右心房、室扩大;⑦心胸比率增加，正常小于0.5。需指出，轻、中度原发性肺动脉高压的胸部X线可无异常所见，重症患者改变明显，诊断的敏感性较高。

2.心电图不能直接反映肺动脉压升高，只能提示右心房、室的增大或肥厚。对原发性肺动脉高压诊断有用的心电图指标见表2。此外，“肺型P”，Ⅱ、Ⅲ、aVF及右胸前导联ST-T改变也是常见的心电图异常。

3.超声心动图和多普勒超声检查 心血管疾病的超声诊断当今超声心动图虽不能直接测量增高的肺动脉压，但肺动脉压增高引起的某些间接而特征性的超声征象，对肺动脉高压的判断却颇有帮助。常见的征象有：

(1)右心室肥厚和扩大：右心室肥厚是慢性收缩期负荷过重的直接后果，不仅与肺动脉高压的程度和时间有关，也可能与个体对肥厚反应的调节有关。右心室游离壁在轻度肺动脉高压时已增厚，心室间隔也增厚，运动幅度减弱，或呈同向运动。78%原发性肺动脉高压患者有右心室增大。正常右心室游离壁厚度≤4mm，右心室内径小于20mm。

(2)肺动脉内径增宽和膨胀性下降：二维和M型超声心动图可清楚显示中心肺动脉扩张。正常主肺动脉内径小于25mm，右肺动脉内径小于18mm。肺动脉壁顺应性随压力的增加而下降，收缩期扩张也随之变小。

(3)三尖瓣和肺动脉瓣反流：心脏增大和瓣环扩张可引起三尖瓣和肺动脉瓣反流。多普勒超声心动图测出的三尖瓣反流率和反流程度与造影所见有良好相关，然而正常人有三尖瓣轻度反流者为0～44%，因此，多普勒超声心动图检出的轻微三尖瓣反流的意义应结合其他检查综合判断更为稳妥。同样，正常人肺动脉瓣反流发生率约为13%～90%，检出轻度反流的意义需全面衡量。肺动脉高压时反流峰速和时限增加，并随压力波动而改变，反流速度与舒张期肺动脉-右心室间压差相关。

(4)肺动脉瓣运动异常：在肺动脉高压早期M型超声心动图的研究已注意到肺动脉瓣运动的变化，正常情况下舒张晚期肺动脉瓣后叶有一小负向波，称“a”倾斜，紧接心电图P波之后发生，反映正常肺动脉舒张末期右心房收缩引起较小的右心室-肺动脉压差增加，当肺动脉舒张压轻微增加时可阻止“a”波的出现。正常“a”波幅度平均为3～5 mm，小于2mm可有轻度肺动脉高压，“a”波消失通常提示肺动脉平均压大于5.3 kPa(40mmHg)。但需注意当右室舒张末压增加时“a”波可重新出现。肺动脉瓣开放速率增加是肺动脉高压另一个传统超声征象，它与收缩早期右心室-肺动脉间压差的大小有关，而与肺动脉压绝对值无关。M型超声心动图肺动脉高压特征性所见是收缩期切迹或呈“W”图型，反映肺动脉瓣收缩期部分关闭，发生率约60%，该征象有时在无肺动脉高压存在时也可能出现。

(5)肺动脉压的定量化测量常用的指标有：

①三尖瓣反流峰速，与右室收缩压间有良好的相关，相关系数达0.9以上。

②右室流出道或主肺动脉血流加速度或高峰流速提前，血流加速时间或高峰时间与射血时间比与肺动脉压的相关系数在0.7～0.8之间。

③用M型超声心动图或多普勒血流信号测量右室收缩时间间期发现肺动脉高压患者射血前期延长，射血期变短，二者的比率增大，后者与肺动脉压的相关系数约0.7，80%正常儿童比率>0.3，>0.4者中90%的肺动脉平均压>3.3 kPa(25mmHg)。

④右室等容舒张时间(肺动脉瓣关闭到三尖瓣开起时间)延长，等容舒张时间与肺动脉收缩压的关系主要决定于肺动脉瓣关闭到三尖瓣开放间的右室压下降幅度，但也受心率、右房压和舒张率的影响。因此，其更多用于正常与轻度肺动脉高压的鉴别。

虽然有许多定量化肺动脉压超声检测方法，相关系数甚至高达0.9以上，但其可解释的肺动脉压变量也只有0.6左右，因此“定量化”检查只能做一参考。尽管如此，超声心动图和多普勒超声心动图检查对原发性肺动脉高压的诊断仍是一有用的无创性检测方法。

4.常用以排除肺动脉高压的血栓栓塞性原因肺扫描多表现肺段或肺叶灌注缺损，而原发性肺动脉高压肺灌注扫描显示正常或呈弥漫性稀疏。有人报道，肺扫描对进一步鉴别不能解释的肺动脉高压中的真正原发性肺动脉高压(致丛性肺动脉病)与多发性哑型肺血栓栓塞有一定价值，后者多呈散在的不规则缺损。

5.肺功能和血气酸碱改变 原发性肺动脉高压患者肺功能测定一般呈轻度限制性通气障碍和弥散功能障碍，无气道阻塞。早期血氧分压可正常，多数患者有轻、中度低氧血症，系由心排血量减少和通气/灌注比失衡所引起的混合静脉血氧分压下降的结果，重症低氧血症可能与卵圆孔开放有关。几乎所有患者均伴有呼吸性碱中毒。肺功能测定对诊断原发性肺动脉高压是一项不敏感的检查方法。

6.球囊导向漂浮导管检查 原发性肺动脉高压血流动力学定义为静息肺动脉平均压>25mmHg，或运动>30mmHg，肺毛细血管嵌压正常(静息时12～15mmHg)。毛细血管前肺动脉高压分级(静息肺动脉平均压)，轻度：26～35mmHg;中度：36～45mmHg;重度：>45mmHg。

通常有症状的原发性肺动脉高压静息肺动脉平均压>45mmHg。早期轻症原发性肺动脉高压患者的症状不多，就医者少，不易得到该期血流动力学资料，因此，多数患者的血流动力学特征是重度肺动脉高压。肺动脉平均压通常增加3倍，约为8±2.4kPa(60±l8)mmHg，范围3.7～16.9kPa(28～127mmHg);右房压轻到中度增加，为1.2±0.8 kPa (9±6)mmHg，范围0～3.9kPa(0～29mmHg);肺毛细血管嵌压正常;心脏指数轻度减少，为(2.27±0.9)L/(min·m)，范围0.8～7.9L/(min·m)。我院63例不能解释的肺动脉高压血流动力学资料与上述相似，基线平均肺动脉平均压为8.7±0.3 kPa(65.1±2.4)mmHg，平均肺动脉收缩压为13.6±0.4kPa(102.1±3.3)mmHg，平均全肺阻力指数为(33.2±2.2)U/m;平均心脏指数为2.29±0.10L/(min·m)，平均右房压为1.4±0.1 kPa(10.4±0.9)mmHg，所有资料说明，患者就诊过晚，多数已有重度肺动脉高压和右心功能不全，这不能不影响患者的治疗和预后。

血流动力学分析发现，症状的严重性与肺动脉高压的程度关系不大，可能与右房压增加和心排血量减少有关，这二者均反映右心室功能不全。出现症状的时间小于1年者与大于3年者之间肺动脉平均压相似，表明在病程的早期肺动脉压已增加到高水平。仅有劳力性呼吸困难的患者肺动脉高压已相当严重，疲乏和水肿反映已有右心衰竭，处于病程的晚期。

原发性肺动脉高压容易与哪些疾病混淆？

原发性肺动脉高压的症状和体征均是非特异性的，只能提示有肺动脉高压的可能。结合胸部X线、肺功能及动脉血气检查，基本可除外继发于肺实质性疾病肺动脉压升高，如慢性阻塞性肺疾病、肺间质纤维化等。放射性核素肺通气/灌注扫描和肺动脉造影检查基本可排除较大块的肺血栓栓塞。超声心动图和右心导管检查对继发于心脏病的肺动脉高压可以排除。通过以上检查，肺动脉高压的原因仍不能明确者，临床上可诊断为不能解释的肺动脉高压，主要包括致丛性肺动脉病(真正的原发性肺动脉高压)、多发性肺血栓栓塞及肺静脉堵塞病等。它们之间的鉴别，虽肺灌注扫描可给予一定帮助，但唯一可靠的方法是开胸肺活检，做病理形态学诊断。

原发性肺动脉高压属致丛性肺动脉病，早期病变可能可逆，经治疗有好转的可能;晚期多进行性发展，治疗困难。因此，早期诊断，早期治疗对预后十分重要。

如上述，该病误诊相当普遍，根据我院的资料，被误诊为先天性心脏病者达35%，包括心房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、法洛三联症及艾布斯坦畸形等;误诊为后天性心脏病者占36%，包括风湿性心脏病、冠心病、心肌炎、心肌病及心包炎等;误诊为胸肺疾病者占12%。以上可见，凡能引起右心增大的心肺疾病均有可能与原发性肺动脉高压进行鉴别，只要在实践中提高对原发性肺动脉高压的认识，按着一定的诊断程序，排除所有的继发性肺动脉高压，临床诊断不能解释的肺动脉高压也不是很困难的。

原发性肺动脉高压可以并发哪些疾病？

可出现右心衰、肺部感染、肺栓塞、猝死、晕厥等并发症。

原发性肺动脉高压应该如何预防？

原发性肺动脉高压的病因不清，流行病学的资料有限，又无相似的动物模型可供研究，故其预防比较困难，只能根据有关推测的病因进行。

原发性肺动脉高压治疗前的注意事项

(一)治疗

30年前患原发性肺动脉高压是灾难性的，预后十分险恶。当今如能早期诊断，及时治疗，约10%～20%患者的病情可停止发展，甚至有某种程度的恢复。

治疗的目的：因原发性肺动脉高压的病因不清，治疗带有经验性质。从组织学特征上考虑，“原发性肺动脉高压”的组成包括血栓栓塞、致丛性、肺静脉堵塞性及其他疾病。治疗主要应针对血管收缩、内膜损伤、血栓形成及心功能不全等方面进行，旨在恢复肺血管的张力、阻力和压力，改善心功能，增加心排血量，提高生存质量;建立长期的治疗方案使增生的内膜、肥厚的中层，甚至更严重的形态学改变得以减轻或消失。正确的治疗应包括急性血管反应性试验和长期药物治疗等。

1.血管扩张药 据推测，肺血管张力的改变至少在某些原发性肺动脉高压肺血管阻力增加中起重要作用。目前普遍的看法是首先肺小动脉出现内膜损伤，继而平滑肌发生改变，其过程有3种可能：①原发损伤是肺血管内皮细胞，增生的内皮引起肺血管收缩或通过释放血管收缩物质，或与血小板相互作用增加血栓素A2的生成，使内皮不能产生血管扩张物质，如依前列醇(前列环素)或内皮舒张因子等;②起始改变是严重而持久的肺血管收缩伴内皮损伤，而哪一种病理生理的后果导致肺动脉高压，凡能减少肺小动脉张力的治疗都是有益的。

(1)肺血管反应性的测定：一般相信，于疾病早期初始病变在内膜抑或在平滑肌，血管收缩总是经常存在的，以血管扩张剂治疗可使收缩减轻;而在疾病的晚期，由于内膜纤维化和肥厚的中层纤维化或血栓形成限制了血管的扩张和血管的反应性，对治疗反应不佳，甚至出现矛盾反应。因此，对原发性肺动脉高压患者，如有可能，在确定长期血管扩张药治疗前都应做右心导管检查，以检测肺血管的反应性。

①急性药物试验：理想的药物试验应提供以下信息：A.是否存在肺血管收缩;B.是否存在固定的肺血管结构改变;C.预后判定;D.应用血管扩张药的安全性。

②急性药物试验与长期治疗效果：急性试验的结果可比较准确地预测患者的长期疗效。

③有无固定性肺血管结构改变：虽然对血管扩张药缺乏反应则认为有进行性肺血管病变，但缺少反应也可能是由于内皮损伤或血管功能不全，不一定都是血管结构固定性阻塞。尽管如此，血管扩张药通过引起血流动力学改变可能区别阻塞与内皮损伤。

④对血管扩张药的急性反应与预后判断：一组患者随诊2年，发现急性试验反应良好者平均生存时间比无反应者长。亦有作者比较观察了15例原发性肺动脉高压患者的血管反应性、预后与形态学间的关系，平均随访22个月，结果6例稳定或改善;9例恶化或死亡。稳定好转组内膜占动脉壁截断面积为(10.1±7.7)%，而恶化死亡组为(25.6±15.8)%。

⑤血管扩张药急性试验的安全性：原发性肺动脉高压患者右心导管检查术的危险性较小，美国国家前瞻性研究187例诊断性检查无1例死亡。另报道417例血管扩张药急性试验过程中死亡2例，病死率小于0.5%。试验过程常见的副作用还有体循环低血压，肺动脉压矛盾性升高及氧分压进一步下降等，停药后多能自然恢复。

⑥血管扩张药急性试验的血流动力学反应：几乎所有用于治疗原发性肺动脉高压的药物都来自抗高血压药，事实上，肺血管扩张药的剂量多是以体循环血压的下降来确定。迄今，除氧气及一氧化氮外，尚无其他药物能选择性地作用于肺循环，遗憾的是，急性吸氧试验对原发性肺动脉高压一般无明显反应。一氧化氮吸入常用浓度为20～40ppm，15～30min，多有良好反应。

血管扩张药通常可引起3类血流动力学反应，一类可能有好处，两类有危险。A.良好反应患者肺动脉和体动脉血管床扩张，心排血量增加，肺动脉压明显下降，体动脉压下降轻微;B.不良反应者体动脉扩张，肺动脉固定不变，心排血量不增加，体动脉压急剧下降;C.另一类不良反应者体动脉扩张，心排血量增加，肺血管扩张不充分，肺动脉高压进一步加重。至少肺动脉压下降22%，肺血管阻力下降36%才能认为反应良好。

前列腺素(PGI2，PGE1)作为血管扩张疗法的指导用药可能是一较好的急性试验用药物，出现血流动力学反应迅速，半寿期短，作用时间仅5～10min。另外可用的药物还有硝苯地平和双肼屈嗪。

(2)血管扩张药的长期血流动力学反应：血管扩张药急性血流动力学反应可预测原发性肺动脉高压患者的长期预后，也可提供组织学改变的基本线索，但长期应用血管扩张药能否延长患者的生命尚无前瞻性、有对照的研究报道。血管扩张药长期治疗反应良好者，急性试验不应没有肺血管阻力下降。药物试验对患者的慢性治疗将会减少用药的危险性，带来潜在的好处。

Kreiner随机观察8例原因不明的肺动脉高压患者对7种不同药物的急性血流动力学作用(硝苯地平、氨力农、异丙肾上腺素，地尔硫卓、前列腺素、双肼屈嗪及硝酸甘油)。良好反应的标准是肺血管阻力下降大于基线值的30%。整体结果是，肺血管阻力下降从硝酸甘油的(9±12)%到前列腺素的(38±23)%。个体对各药物的反应和个体间对同一药物的反应变异性难以预料。反应最好的药物是前列腺素(5例);无反应的药物是双肼屈嗪和硝酸甘油(0例)。2例患者对所有药物均无反应。肺血管阻力下降大于30%者共16例次。肺动脉平均压平均下降从6.54±1.10到5.24±0.85kPa (49.1±8.2到39.4±6.4)mmHg;心脏指数从2.5±0.6/(min·m2)增至3.4±0.81/(min·m2)，结果见表3。

就总体血流动力学作用来看，地尔硫卓、血栓素合成抑制剂(CGS 13080)及维拉帕米(异搏定)的疗效不佳，而异丙肾上腺素长期应用虽可改善血流动力学状态，但常因副作用而不能耐受。前列腺素慢性静脉滴注虽可改善患者的体力耐量，但使用不便，且常招来感染等并发症。硝苯地平和地尔硫卓的作用较好。血管扩张药的联合应用可能增强药物的治疗作用并减少副作用。长期服用血管扩张药的患者应定期做血流动力学复查，以确定是否继续用药。

血管扩张药用于治疗原发性肺动脉高压已逾40年，先后用过多种药物，较常用的药物分类介绍如下。

①β-肾上腺素能受体兴奋剂：异丙肾上腺素舌下含服l0mg，通常只降低肺血管阻力，而肺动脉压不变甚或升高，系心排血量增加之故;少数患者也可见肺血管阻力和压力同时下降。长期服用可改善血流动力学，但常因心悸、震颤、心绞痛等并发症而不能坚持应用，该药可改善症状而不能延长生命，目前已被其他血管扩张药所代替。

②α-肾上腺素能受体阻滞剂：酚妥拉明中等程度降低肺动脉压和阻力，但可诱发立位性低血压。酚苄明是一长效α-肾上腺素能受体阻断剂，也有降低肺动脉压和阻力的作用。

③钙通道阻滞剂：常用的有硝苯地平和地尔硫卓及其长效剂型，可降低静息和运动过程肺动脉压和阻力，作用大于肼屈嗪，对体循环压影响较小。硝苯地平的急性扩血管作用大于地尔硫卓，它虽可进一步恶化通气/灌注比值，但由于心排血量增加，混合静脉血氧分压升高，动脉血氧分压还有提高，改善运动量，有时对心脏功能不全患者表现出一定的抑制作用。也有人主张对前列环素PGl2试验反应良好者继之给以大剂量的地尔硫卓(可达480～720mg/d)。

④直接作用于平滑肌的血管扩张药：

A.二氮嗪：能降低肺动脉压和阻力，改善症状和血流动力学，重症患者大剂量静脉给药发现心率、心排血量和肺动脉压增加，也可发生体循环压力明显下降。有报道长期口服可降低肺动脉压，但也可引起外周水肿、糖尿病、体位性低血压、多毛症、恶心、呕吐等。

B.肼屈嗪：自从报道口服该药降低静息和运动肺血管阻力以来，已被用于临床，轻症效果较好，重症患者肺动脉压降低不满意，且可引起明显的体动脉压下降。

⑤前列腺素(PGI1，PGE1，2)：虽不是选择性肺血管扩张药，但它能降低肺循环阻力和肺动脉压，并增加心排血量，也不恶化肺通气/血流比值，副作用相对较小。依前列醇(epoprostenol sodium)是一前列环素制剂，有报道由23个单位参加，其中19个单位共提供500余例原发性肺动脉高压患者服用依前列醇的结果(尽管该文有一定限制，但仍有参考价值)。年龄18～40岁，32%患者吸入NO做急性药物试验，少数用钙拮抗剂、腺苷、依前列醇及前列腺素E1，也有用吸氧、血管紧张素转换酶抑制剂或其受体抑制剂者。试验反应阳性标准为肺动脉压下降>20%，心排血量增加>20%，肺血管阻力下降>20%或30%，阳性反应率各单位不一，从10%到75%，中间值为30%。依前列醇长期治疗的初始剂量为(2±1)ng/(kg·min)，平均每天增加1～2ng/(kg·min)，出院时平均剂量为(6.5±2.5)ng/(kg·min)。长期治疗平均时间为(3±1)周，中位数剂量为8ng/(kg·min)，最大为270ng/(kg·min)，70%患者的病情持续改善。早期副作用有恶心、头痛、心悸、腹泻、面红、下颌痛及低血压等。同时合用口服血管扩张药者10%～90%，最常用的是钙通道阻滞剂，全部常规抗凝，90%用华法林。9个单位做了右心导管复查，平均随诊时间(7.5±3.8)个月，肺动脉压平均下降15%～25%，肺血管阻力平均下降>25%，心排血量增加>25%。500例接受长期依前列醇治疗者中仅约20%患者从钙通道阻滞剂治疗中获得长期效果。10余年来显示，对钙通道阻滞剂治疗无反应的原发性肺动脉高压患者，长期静滴依前列醇(前列环素)可能最为有效。

⑥血管紧张素转换酶抑制剂：如卡托普利急性血流动力学效果很小，短期疗效不理想。但研究发现原发性肺动脉高压患者肺血管内皮和中层转换酶表达增加，神经内分泌增多，表明血管紧张素Ⅱ可能参与原发性肺动脉高压的形成，因此，血管紧张素转换酶抑制剂治疗原发性肺动脉高压似乎是合乎逻辑的，不一定需引起急性肺血管扩张。通过抑制血管紧张素转换酶的活性，减少组织及循环血中血管紧张素Ⅱ含量，同时增加缓激肽及前列环素水平，限制血管增生和减轻神经内分泌对血管和心肌的作用，影响疾病的过程。

⑦一氧化氮(NO)：系内皮细胞舒张因子(EDRF)，有重要的调节血管张力作用，是一强力血管扩张剂，维持血管床呈相对的松弛状态。正常内皮细胞产生NO功能丧失，可能引起肺动脉收缩和平滑肌细胞增生。最近报道，原发性肺动脉高压患者一氧化氮合酶水平下降，表明局部NO产量不足可能是本病过程的一部分;也发现肺血管改变愈重NO合酶愈少。因此，已把NO吸入作为治疗原发性肺动脉高压的重要方法之一用于临床。北京阜外心血管病医院观察了9例原发性肺动脉高压患者长期吸入NO的疗效，浓度为20ppm，每天4h共4周，结果：肺动脉压下降11.8%，心排血量增加37.8%。临床未见明显毒副作用。因吸入NO是一选择性肺血管扩张剂，对体循环几乎无作用，因此该方法小剂量治疗原发性肺动脉高压无明显副作用。上述各药的具体用法和参考剂量见表4。

现在已知血管扩张药可以引起某些副作用，尤其对重症不能解释的肺动脉高压患者应特别注意。常见的副作用有：A.体循环血压下降;B.肺动脉压矛盾性升高;C.低氧血症加重;D.右心功能恶化;F.猝死等。因此在用药过程中，特别在初始用药或增加剂量时应在密切观察下进行。

2.抗凝治疗 不能解释的肺动脉高压所包含的几种疾病中，无论是慢性多发性肺血栓栓塞，真正的原发性肺动脉高压或是肺静脉堵塞病都可能有原发或继发性肺血栓栓塞或血栓形成，增加肺循环阻力和肺动脉压，抗凝治疗对这些患者，特别是血管扩张药治疗无效者可能是适宜的。常用的口服抗凝剂是华法林，成人首次剂量约为3～4mg，以后根据凝血酶原时间、活动度及国际标准化比率调整剂量，疗程6个月到1年。有出血及出血倾向者禁用。

3.心肺移植 原发性肺动脉高压患者的预后不良，仅10%～20%患者经血管扩张药等治疗病情好转和稳定，生存时间超过5年者不及1/3，尤其晚期重症患者保守治疗已无希望，常是心肺或肺或单肺移植的适应证。原发性肺动脉高压实施心肺移植的具体指征是心脏指数小于1.5 L/(kg·m2)，混合静脉血氧饱和度小于63%，对前列腺素急性药物试验反应不好。Butt和Higenbottam提出原发性肺动脉高压的分层治疗：不太严重的肺动脉高压患者，对急性血管扩张疗法有反应，右房压下降者可用钙通道阻滞剂，可改善生存机会和症状。比较严重的患者，特别是混合静脉血氧饱和度低于60%，心脏指数小于2L者可考虑长期静滴前列腺素。最严重的患者右房压升高超过15mmHg考虑行肺或心肺移植。不能接受依洛前列素(iloprost)等前列环素的患者都应给予抗凝治疗。

4.心功能不全的治疗 对延长患者的生命有一定作用，特别是心功能不全的早期。治疗方法与一般心力衰竭者相同，唯血管扩张药的使用宜小量。

(二)预后

30年前原发性肺动脉高压患者的预后是灾难性的，症状出现后平均只能生存2～3年。近来，通过血管扩张药物的急性试验和长期治疗已发现20%左右患者的病情有所缓解或停止发展，在一定程度上改善了预后;单肺移植的成功使器官移植的远期生存率明显提高，这些都给原发性肺动脉高压患者的治疗带来希望。