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血栓形成疾病

疾病别名:
血栓症
就诊科室:
[内科] [血液内科]
相关疾病:
相关症状:

疾病介绍

血栓形成是指人体或动物在存活期间因某些诱因,血液有形成分在循环血中发生异常的血凝块,或者在心脏内壁或血管壁上发生血液沉积物。

病因

血栓形成是由什么原因引起的?

(一)发病原因

血栓栓塞性疾病在临床上甚为多见,涉及的病因相当广泛。近年来,随着基础医学的发展,对血小板生物化学、血管内皮细胞功能、凝血因子化学结构以及超微结构研究的深入,对血栓形成过程有了更多的了解。目前认为血栓形成是复合因素所引起的,其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等,均有重要作用。近来对于血液蛋白酶抑制物的研究,发现了一些先天性血栓性物质或先天性血栓倾向的病人,对血栓栓塞性疾病的病因和发病机制又有了进一步的认识,常见的病因如下:

1.血栓性素质

(1)抗凝物质缺乏:抗凝血酶Ⅲ缺乏、异常抗凝血酶Ⅲ症、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、肝素辅助因子Ⅱ缺乏。

(2)纤维蛋白溶解异常:纤溶酶原缺乏、纤溶激活物质缺乏、纤溶抑制物增多、异常纤维蛋白原血症。

2.静脉血栓形成

(1)血流淤滞:妊娠、肥胖、创伤、外科手术、充血性心力衰竭、卧床过久。

(2)凝血亢进:恶性肿瘤、骨髓增生性疾病。

(3)其他:口服避孕药、溶血危象。

3.动脉血栓形成

(1)血管壁异常:动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病。

(2)血液黏度增高:真性红细胞增多症、浆细胞病、烧伤。

(3)血小板功能异常:原发性血小板增多症。

4.微循环血栓形成

(1)栓塞:多见于动脉血栓。

(2)凝血活性增高:细菌性内毒素、病毒、溶血、坏死组织、肿瘤细胞、血栓性血小板减少性紫癜、血清病、播散性血管内凝血。

(二)发病机制

1.血管壁损伤 血管壁的管腔表面由内皮细胞覆盖,其总面积超过1000m2,正常的血管内皮细胞具有抗栓特性,它通过表面负电荷,释放各种物质,譬如ATP酶、ADP酶、组织纤溶酶原活化剂(tpA)、凝血酶调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)、内皮衍生松弛因子(EDRF)、PGI2等物质,防止了血小板黏附、聚集,促进纤维蛋白溶解、抑制血液凝固过程,增强抗凝作用而达到保持血液流动性,防止血栓形成的作用。当内皮细胞受到机械、感染、免疫、化学物和代谢产物等损伤时,内皮细胞脱落而导致内皮下组织暴露,或各种先天性疾病中的内皮细胞功能缺陷时,血管壁丧失了这些抗栓作用,同时,血管壁中存在的潜在促血栓形成机制产生了有利血栓形成的变化,如vWF、组织因子(TF)等。血管有利于血栓形成的变化可能通过下列机制:

(1)促进血小板黏附与聚集:正常内皮细胞脱落后,内皮下组织即暴露于血液中,血小板黏附是导致血栓形成的最早反应之一,血小板黏附在内皮下的成分包括胶原、层素、微纤维以及vWF。硫酸乙酰肝素在血管表面形成强大的负电荷,内皮细胞表面的ATP酶ADP酶以及PGI2形成是正常血管防止血小板黏附与聚集的另一机制。ATP酶与ADP酶则促进内皮细胞损伤及血细胞损伤时释放的ADP降解成AMP而阻止了血小板聚集作用,这些功能在内皮细胞受损或脱落时下降。

(2)血管收缩与痉挛:内皮细胞能分泌具有强烈缩血管作用的物质内皮素,能引起动脉、静脉血管收缩。内皮素的缩血管作用较血管紧张素强10倍,且作用持久,另一种血管收缩剂为血小板活化因子(PAF),是内皮细胞损伤时的一种产物,这种物质也是血小板聚集诱导剂,促使血小板在局部损伤处发生聚集。血管内皮细胞分泌PGI2及EDRF(其本质为NO),在内皮细胞损伤时,其释放量也下降,从而失去调节正常血管舒张的功能。许多物质可以刺激内皮细胞生成PGI2,如ATP、ADP、PAF、凝血酶,内皮素及NO等。PGI2通过扩张血管及抑制血小板聚集发挥抗栓作用。血管壁合成PGI2的能力大小为动脉>静脉>毛细血管,血管壁的内层>中层>外层,上肢血管>下肢血管,这些差异也许与不同部位血栓形成的发生率不同有关。

(3)纤溶活性:内皮细胞合成和分泌两种重要的生理性纤溶酶原活化剂,即t-PA和尿激酶纤溶酶原活化剂(u-PA),以清除正常血液循环中形成的少量纤维蛋白,是体内重要的纤溶系统。内皮细胞释放的t-PA约95%被过量的纤溶酶原抑制物(PAI)快速结合而失去活性,也同时失去与纤维蛋白结合的能力。许多因子可以在基因转录水平刺激内皮细胞合成PAI-1,如白介素-1,肿瘤坏死因子,凝血酶、内毒素、脂蛋白α、糖皮质激素。而胰岛素和胰岛素样生长因子则是通过基因转录后的调节,促使PAI-1生成。在血栓性疾病中,患者血浆的t-PA活性下降。可能与PAI增高有关。

(4)血管壁的促凝作用:正常血管壁参与止血作用是与其促凝作用有关,在病理状态下,这种作用则成为促成血栓形成的一个因素。这种促凝作用包括:①内皮细胞在受凝血酶、内毒素刺激后,细胞表面能表达组织因子(TF),这种因子是一种跨膜糖蛋白,它与因子Ⅶ/Ⅶa结合形成的复合物,导致因子Ⅸ与因子Ⅹ的活化,始动凝血瀑布。②内皮细胞具有结合凝血因子Ⅸa的功能,在因子Ⅶ存在下,促使因子活化,后者与因子Va、Ca2 构成凝血酶原,促进凝血过程。③内皮细胞表面含有激活因子Ⅻ的功能,促使因子Ⅻ活化。

(5)血管壁的抗凝作用:在保护血管内血液流动状态中,血管内皮细胞的强大抗凝作用起重要作用。它们通过存在血管内皮表面的蛋白多糖、血栓调节蛋白(TM)、组织因子途径抑制物(TFPI)等因子的抗凝作用,防止血管内凝血的发生。硫酸乙酰肝素是葡萄糖胺多糖中最主要的一种,有浓集AT-Ⅲ等内皮表面的作用,在内皮表面构成硫酸乙酰肝素-AT-Ⅲ的抗凝系统,迅速灭活血管内活化的凝血因子。存在于内皮细胞表面的TM是加速凝血酶活化蛋白C的主要辅助因子,此外TM也能增强因子Ⅹa激活蛋白C的作用,减少凝血酶形成。近年来对TFPI进行了广泛研究,TFPI合成部位在内皮细胞和肝脏,是TF的强大抑制剂。它能阻断外源性凝血途径的活化过程。当内皮细胞损伤或脱落时,上述抗凝作用就明显降低或丢失,造成了有利于血液凝固的变化。

2.血小板因素 血小板在止血与血栓形成中,通过下面两种机制发挥作用:①血小板是栓子中的主要组成成分,特别是在动脉血栓形成中、以及在微小血管的微血栓子形成中。②通过它的促栓作用及释放产物,有利于血小板聚集,栓子形成,刺激白细胞以及损伤内皮细胞,促进血液凝固,有利于血栓形成。

在血栓性疾病中,血小板活化与血栓形成存在密切关系。在冠心病中,血小板外形变化为刺激型(血小板伪足形成)增多,血小板黏附性和血小板对各种聚集诱导剂(ADP、肾上腺素、胶原或花生四烯酸)的聚集反应增强,血浆中血小板释放产物(ADP、5-HT、β-TG、TXA2等)浓度增高,血小板α颗粒膜蛋白(GMP-140)在血小板表面及血浆中浓度增强,表明血小板活化是血栓形成的重要病理机制之一。导致血小板活化的原因基本有两点:①特殊流场下导致血小板活化。②各种刺激物,包括药物、生物活性物、化学物以及免疫抑制剂等,在临床研究中已报道了导致血小板活化的原因。

3.白细胞及红细胞因素 近年来流行病学调查资料显示,白细胞数与心血管病存在一定关系。一些研究显示白细胞计数在预测心肌梗死上是一项类似血压、血清胆固醇一样有价值指标,是独立危险因子。

(1)白细胞是血栓中的一个成分,下列作用可能是白细胞参与血栓形成的机制:

①白细胞的黏附作用:人们很早就发现白细胞具有黏附血管壁的功能,这种黏附作用在正常状态下是很轻微的,在血流缓慢的静脉中较为多见,当静脉发生淤滞或者小动脉被压迫闭塞时,白细胞黏附作用主要取决于白细胞与内皮细胞表面黏附受体功能。它表面的黏附受体可受白三烯B4、胶原、5-HT、肾上腺素、激肽、CSA、TNF等物质刺激,而在数分钟内上调,从而增加其在内皮细胞表面的黏附。

②毒性氧化等物质的释放:活化的和黏附在血管表面的单核细胞释放反应性超氧代谢物,这些O2- 能使EDRF灭活而降低内皮细胞功能。活化的单核细胞释放出多种细胞因子,包括白介素-1、TNF以及蛋白水解酶,阳离子蛋白原、胶原酶,损伤内皮细胞,损伤血管扩张功能,并使血小板与中性粒细胞黏附、聚集及激活。

③白细胞的流变特性:白细胞直径约为8μm,而小的毛细血管直径才5~6μm,因此通过微血管时,白细胞的变形能力决定了它在血管中的流通程度,当白细胞活化后,出现伪足突起,细胞质硬度增加,白细胞极易被扣留在微血管内,引起流动迟缓。

④白细胞的促凝作用:在急性白血病中,尤其是急性早幼粒白血病存在着严重的止凝血功能紊乱,并发DIC。在早年的研究中,已认识到并发DIC的原因存在白血病细胞释放促凝物质。白血病细胞的促凝物质可分成两类:一类为通过外源性凝血途径,另一类通过内源性凝血途径,但两类促凝物质均是通过激活因子Ⅹ起促凝作用。

(2)红细胞在血栓形成中的作用:

①红细胞聚集:在心肌梗死,Waldenström巨球蛋白血症、肿瘤等疾病中,血液循环中可见巨大的成堆红细胞聚集体,它们在微循环中起到类似血小板聚集体的作用,影响微循环的正常血液灌注。

②全血黏度增高:全血黏度主要取决于红细胞。红细胞数量的增高以及可变形能力的下降均可使全血黏度增高。血液黏度增高时,致使血流阻力增高,流动速度缓慢,造成组织缺血、缺氧、从而使组织中各种代谢产物蓄积。

③促进血小板黏附、聚集和释放:红细胞促进血小板黏附和聚集,有利于止血和血栓形成,其促进作用通过下列机制:A.物理作用:即红细胞与血小板的碰撞,加强了血小板向血管内壁的输送速度与频率。红细胞数量增多,可变形能力下降时,这种作用就越大。B.化学作用:即红细胞释放ADP引起血小板聚集,这种机制主要是在高切应力下发挥作用。最近有人提出,红细胞释放的少量血红蛋白,通过自由基的形成而诱导血小板聚集。红细胞的存在,也能加强血小板释放反应。

4.凝血因子在血栓形成中的因素

(1)凝血因子缺乏:

①先天性凝血因子Ⅻ缺乏症:本病由OD Rathoff等于1955年首先描述,并以该患者姓名命名所缺乏的因子为Hagemam因子,患者有APTT延长,但无出血,因子Ⅻ缺乏症在人群中有较高的发病率,本病为常染色体隐性遗传,分两型:Ⅰ型交叉反应物质阴性(CRM-),其因子Ⅻ含量与活性平行减少;Ⅱ型交叉反应物质阳性(CRM ),为分子结构异常所致。在纯合子中因子Ⅻ活性低于1%,抗原测不到,APTT>120s;在杂合子中,因子Ⅻ活性为25%~50%,抗原含量为35%~65%,而APTT延长5%~20%。因子Ⅻ缺乏导致血栓形成机制与内源性纤溶活性下降有关。

②高分子激肽原缺乏症:尚未见血栓栓塞症的报道,但在先天性激肽释放酶原缺乏症中,有血栓栓塞症的报道,在35例已报道的患者中,有3例(8.6%)发生血栓形成。

(2)凝血因子增高:

①纤维蛋白原增高:在血栓性疾病中,存在着纤维蛋白原浓度增高。原因尚不清除,已发现许多相关的因素,如肥胖、糖尿病、吸烟、脂质增高、血压增高等。纤维蛋白原浓度增高有利于血栓形成的机制,包括增高血浆和全血黏度,改变血液流动及增高对血管内皮的切变应力,与LDL结合有利于动脉粥样硬化,是凝血酶的底物和血小板聚集中的基本成分,为内皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等的趋化成分。

②因子Ⅶ活性增高:因子Ⅶ活性增高在血栓性疾病中的意义由英国的Northwick Park心脏研究中心提出的,他们发现因心肌梗死或肿瘤而病死者的因子Ⅶ活性明显高于存活者(P<0.01),糖尿病或微血管疾病患者的因子Ⅶ活性明显高于正常人(P<0.01)。吸烟、饮酒、服避孕药均可使因子Ⅶ活性增高,在口服避孕药中尚有因子Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ等升高的报道。年龄,种族和血型也与因子Ⅶ活性相关。

(3)凝血因子分子结构异常:

①异常纤维蛋白原血症:目前至少已报道有250例本症患者,本病为常染色体隐性遗传,在已报道的病例中,在临床上约20%患者有反复血栓栓塞症,25%有出血,7%同时发生出血和血栓形成,而半数患者无症状。纤维蛋白原功能缺陷包括下列4种:A.纤维蛋白肽链释放异常。B.纤维蛋白单体聚合或因子Ⅻa介导的交联异常。C.对纤溶酶降解交联的纤维蛋白作用不敏感。D.与纤溶酶原结合能力降低。其中以纤维蛋白单体聚合功能异常和对纤溶酶降解作用不敏感的功能缺陷最为多见。

②因子Ⅷ分子异常:1991年有一篇文献报道瑞典1个因子Ⅷ缺陷伴易栓症的家族,患者44岁,男性,伴多发性血栓形成,其兄和舅父2个也有血栓栓塞史,其缺陷原因可能系因子Ⅷ分子的点突变导致异常分子生成有关,产生一种对活化蛋白C降解作用不敏感的因子Ⅷ。

(4)凝血因子活化:大手术、创伤时组织因子进入血液循环,促使凝血因子活化、血液凝固。严重血管内溶血,红细胞的磷脂成分起到促凝作用。肿瘤和急性白血病,尤其在急性早幼粒细胞白血病细胞,可释放出直接激活因子Ⅹ或因子Ⅶ的促凝物,人工瓣膜可激活因子Ⅻ,启动内源性凝血过程。输注过多的凝血酶原复合物可诱发血栓形成,因为该制剂由含激活的凝血因子Ⅹa、Ⅸa和Ⅶa,血栓形成发生率为5%~10%。

5.抗凝因子在血栓形成中的因素

(1)抗凝血酶Ⅲ减少或缺乏:

①遗传性抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷症:1965年O Egeberg在挪威报道了第1个遗传性AT-Ⅲ缺陷症家族,患者AT-Ⅲ水平降至正常值50%,伴反复的静脉血栓形成。正常人群中,AT-Ⅲ缺陷症的发病率达1/5000,大多数患者在35岁前发生血栓栓塞症。根据AT-Ⅲ功能与抗原含量测定,结合基因分析,将其分为Ⅰ型及Ⅱ型(a、b、c3个亚型)。基因异常是Ⅱ型及部分Ⅰ型AT-Ⅲ缺乏症的发病原因,由于血浆中AT-Ⅲ浓度或活性降低,导致血液凝固性升高,是血栓形成的原因。

②获得性AT-Ⅲ缺乏症:可由下列3种原因引起:A.AT-Ⅲ合成减少,主要见于各种肝脏疾病(肝炎、肝硬化)、口服避孕药、接受门冬酰胺酶(L-asparaginase)治疗,服用左旋咪唑等。B.AT-Ⅲ丢失过多,主要见于消化道疾病和肾病。C.AT-Ⅲ消耗过多,见于肝素治疗和DIC患者。

(2)肝素辅因子-Ⅱ缺乏症:2例因肝素辅因子-Ⅱ(HC-Ⅱ)缺乏而发生反复的静脉血栓形成或脑梗死的患者已于1985年分别由Tran等和Sie等报道,患者的HC-Ⅱ水平和活性平行下降为正常值的47%~66%,先证者于40岁发生脑梗死,家族5个成员中,3人有血栓形成病史,但HC-Ⅱ含量与活性平行下降,故认为是合成HC-Ⅱ能力下降所致。获得性HC-Ⅱ缺乏症见于肝病、DIC、肾移植。降低的原因与消耗增多有关。

(3)蛋白C缺乏症:

①遗传性蛋白C缺陷症:本病患者有反复静脉血栓形成史,下肢深静脉血栓形成、肺栓塞较多见,在纯合子的新生儿,表现为暴发性紫癜,在这类病人中易发生血栓栓塞性皮肤坏死。根据蛋白C活性与浓度测定结合基因分析,分为Ⅰ型和Ⅱ型,基因异常是导致本症的原因,常染色体显性遗传为本症的主要遗传方式,但也可能存在隐性遗传方式。

②获得性蛋白C缺乏症:可由3种原因造成,肝脏合成减少,见于严重肝病,维生素K缺乏或服用抗维生素药物,如华法林、双香豆素。消耗过多,如DIC,大手术后、深部静脉血栓等。活化蛋白C形成障碍,在成人呼吸窘迫综合征、重度感染、血管内皮损伤等疾病中,因TM减少而导致蛋白C活化障碍。

(4)活化蛋白C辅助因子Ⅱ缺陷症:本症是由于血浆因子Ⅴ基因发生点突变,产生了一种Arg506→Gln置换的异常因子Ⅴ分子,使活化蛋白C(APC)不能作用于该切点而失去降解因子Ⅴ分子的作用,致使血液抗凝活性下降,易导致血栓形成。本症在静脉血栓形成中的发病率可达40%。

(5)蛋白S缺陷症:遗传性蛋白S缺陷症在1984年由Comp等首先报道,静脉血栓形成为本症特征,在血栓性疾病的发病率为5%~10%,均为杂合子型。妊娠、口服避孕药、急性炎症及维生素K缺乏可导致继发性蛋白S缺乏。

(6)抗磷脂抗体:抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物(LA)及抗心磷脂抗体(ACA)两类。这两种抗体均能引起血栓形成、血小板减少以及致命性衰竭,故而称作抗心磷脂血栓形成综合征(ACAS)和狼疮抗凝物血栓形成综合征(aLA)。

6.纤溶系统在血栓形成中的因素

(1)异常纤溶酶原血症:由于纤溶酶原分子异常,在活化剂作用时转变成纤溶酶的量减少,而导致纤维蛋白(原)溶解能力下降,易发生血栓形成。本症为常染色体显性遗传,患者血浆纤溶酶原水平正常,但活性下降,仅为正常人的40%,表明纤溶酶原分子结构异常。

(2)纤溶酶原活化剂释放缺陷:1978年Johansson等在瑞典首次报道了纤溶酶原活化剂(PA)释放障碍而发生反复深静脉血栓形成的一个家族,该家族59个成员中23人发生血栓形成,这23人中12人在静滴DDAVP或静脉阻滞,均不能使血液中PA增高,表明PA释放障碍。

(3)纤溶酶原活化剂抑制物过多:自1983年Nilsson和Tengborn报道了先天性纤溶酶原活化剂抑制物过多症至1993年为止,在文献中共报道了6个家系,为常染色体显性遗传。PAI-1过多的原因尚不清除,可能与基因缺陷有关。获得性纤溶酶原活化剂抑制物过多并非少见,在冠心病,尤其心肌梗死、不稳定型心绞痛、高血压、糖尿病、动脉粥样硬化以及在肥胖者中均见有PAI-1增高。

7.血液流变学的改变在血栓形成中的因素 血液流变学是研究血液流变的一门科学,它包括血液黏度和血液流动的生物学意义。在体内,血管狭窄、弯曲、分叉或动脉粥样硬化斑块的各处,常常是血栓形成的好发部位。血液黏度主要受血浆大分子量蛋白质的影响,全血黏度则受血细胞及血浆蛋白的影响。在许多疾病中,存在使血浆或全血黏度增高的因素,如巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、先天性纤维蛋白原血症、原发性或继发性红细胞增多症、肺心病、白细胞增多的白血病、烧伤、重度脱水及红细胞外形、膜结构及变形性改变见于各种遗传性红细胞病如镰状细胞贫血、遗传性球型细胞增多症,异常血红蛋白血症等。有些疾病导致的全血黏度增高是多因素的,如冠心病、脑梗死、高血压、动脉粥样硬化,外周动脉疾病、糖尿病、肿瘤、高脂血症等。血液黏度增高时,血液流动减少,不利灌流,造成组织缺血,有利于静脉血栓形成。

症状

血栓形成有哪些表现及如何诊断?

血栓可以根据体内解剖部位分为静脉血栓、动脉血栓和微血栓。也可以按照血栓的组成分为血小板血栓、红细胞血栓,混合血栓和纤维蛋白血栓。有的根据肉眼所见的颜色分为白色血栓、红色血栓和混合血栓等。临床上常常按照解剖部位分类,以便于临床诊断和处理。血栓形成的主要病变是血管闭塞、血流受阻引起相关的血管支配组织缺血、缺氧甚至坏死而产生相应组织、器官功能障碍的症状。根据血栓形成的部位,大小,速度及侧支循环建立的情况等,可有不同的临床表现。

1.静脉血栓 是临床上较为常见的血栓,通常由血流缓慢或淤滞所引起。静脉血栓特点是含有大量红细胞和纤维蛋白,血小板表现聚集和脱颗粒改变,其数量较少;血栓外观似试管内的全血凝块,颜色暗红,称红色血栓。静脉血栓形成常常引起血管腔闭塞,因而血栓近端以红细胞为主,尾端往往有新的血小板黏附在表面。这种血栓多发生于大静脉,常见的如奈静脉、股静脉、髋静脉,可表现为下肢水肿、疼痛、皮肤颜色改变。血栓脱落可随血流进肺动脉,引起肺栓塞。

(1)表浅性血栓性静脉炎:下肢静脉曲张、静脉输注浓度过高的刺激性药物等,易致血栓性静脉炎,局部皮肤发红,皮肤温度增高,病变呈条索状,跳动性疼痛和压痛。严重者可发生静脉闭塞。

(2)下肢深部静脉血栓形成:多数表现为腓肠肌疼痛和压痛,小腿肌肉有硬结,患侧下肢水肿和表浅静脉怒张;在妊娠、老年人、卧床过久、外伤、外科术后多见。

(3)肺梗死:肺栓塞和梗死使体循环内血栓性静脉炎或静脉血栓脱落的栓子,或右心的栓子,沿血流进入肺循环,堵塞肺动脉及其分支。临床表现除原发病的症状外,大多数为非特异性肺部症状,如突发性胸痛、呼吸困难、咳嗽,咯血或血性痰。半数病人的肺动脉瓣区第二音(P2)增强。肺栓塞不一定都发生肺梗死,因而本病症状与有否肺梗死,梗死的范围和病人心肺的原有疾病等都有关系。胸部X线检查是肺梗死的常规诊断方法之一,肺动脉造影更是本病的诊断依据,如肺血管内出现残缺或肺动脉闭塞。

(4)其他:如肠系膜上静脉血栓形成、肝静脉血栓形成、门静脉主干血栓形成等,这些部位的血栓形成,起病较缓慢,往往伴有血栓性静脉炎的病变及其他体征。

2.动脉血栓形成 又称白色血栓,主要是由血小板和纤维蛋白组成,通常发生在血流较快而血管壁有损伤的部位,或血管异常部位。血小板只黏附在病变的血管壁上,形成血小板血栓,血液通过时可有纤维蛋白在局部形成,并附着于血小板血栓表面。纤维蛋白丝上残留的凝血酶又可以使血流中血小板附着于纤维蛋白丝上,结果形成血小板和纤维蛋白一层一层地反复覆盖,纤维蛋白丝也可以网住部分红细胞和白细胞。如果血栓的头、体、尾3部分明显即称混合血栓。及至血小板血栓逐渐长大,则可以闭塞血管,影响血流,引起该病变动脉所支配的组织缺血、缺氧,发生严重的缺血性损伤。常见的有心肌缺血、梗死、脑动脉栓塞、肠系膜动脉栓塞及肢体动脉栓塞。表现为心绞痛、偏瘫、意识障碍,肢端疼痛及肢体缺血性坏死等。血栓脱落可随动脉血流进入较小的动脉内引起栓塞。常见于脑、脾、肾等器官。若栓塞发生在冠状动脉或脑动脉分支,常可危及生命。动脉血栓形成和栓塞是两种不同病因所致的动脉闭塞性病变。

(1)动脉血栓形成:主要是动脉血管壁异常,常见的是动脉粥样硬化,其病变多在血管分支开口的内侧或血管固定于周围组织的部位,因而易累及的中等动脉如冠状动脉及脑动脉,当其发生血栓形成即导致心肌梗死和脑血管血栓形成。病变在主动脉及其主干动脉则容易引起肠系膜动脉和肢体动脉血栓形成。

(2)动脉栓塞:是其他部位脱落的栓子,随动脉血流导致动脉分支的狭窄部位发生闭塞。病情严重的可在一至数小时内即出现典型症状,表现为突发性疼痛、皮肤苍白、知觉麻木、麻痹和血管搏动消失等,也可出现虚脱。闭塞时间过久可致远端组织坏死,组织坏死在体表的界限较为明显,易于诊断。

3.微循环血栓 以纤维蛋白的沉积为主的纤维蛋白血栓,或称透明血栓。微血管血栓可由于微循环障碍,引起血管内凝血;也可由脱落的栓子堵塞小血管,或因某些因素直接损伤微血管内皮细胞导致纤维蛋白沉积。常见的有DIC、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜等。

血栓形成的诊断除临床多样化的表现之外,多数依靠器械性诊断检查。根据尸检资料,临床上约有半数血栓形成的病人,生前并无临床表现,直至死后也无明确诊断,特别是早期诊断更有一些困难。及早发现高凝状态、血栓形成并确定血栓形成的部位。

检查

血栓形成应该做哪些检查?

血液学检查,血栓形成的实验室诊断并无统一的认识,目前似缺乏实验室特异性诊断指标,而且血栓形成过程中实验室发现的结果值变异较大,兼之检测的方法不够敏感,特别是有关血栓形成的早期,如何准确判断血栓前期或高凝状态仍有很多困难。以下一些血液检查,可以确诊或预示血栓形成。

1.内皮素-1检测 内皮素-1(ET-1)是惟一由血管内皮合成和分泌的内皮素,ET-1有强烈的缩血管生物活性和刺激内皮细胞释放t-PA的功能。在人群分布中,老年人ET-1的血浆水平较人群为高可能是老年人易患血栓形成的因素之一。

2.凝血酶调节蛋白增高:凝血酶调节蛋白或称血栓调节素(thrombomodulin,TM)是一种作为凝血酶之受体,存在于内皮细胞表面的单链抗凝糖蛋白。TM与凝血酶在内皮细胞表面结合形成复合物,该复合物特异性地使蛋白C转变为活化蛋白C(APC)。TM是反映内皮细胞受损的敏感的特异分子标志物之一。血浆或内皮细胞表面TM增高,表明高凝状态和血栓形成。

3.血小板检查 包括血小板黏附、聚集性增高;血浆中血小板释放物含量增高,特别是α颗粒中特异蛋白质β血栓球蛋白(β-TG)和血小板第4因子(PF4)增高及血小板α颗粒膜蛋白GMP-140增高,血浆中α血小板致密颗粒的释放物5-羟色胺含量增高而血小板内浓度下降;血浆TXA2的代谢产物TXB2增高和(或)前列环素化时产物(6-酮-PGF1α)减低;都反应血小板被激活。

4.凝血因子活化增高 人体凝血因子促凝活性(F:A)及抗原性(F:Ag)的水平一般在100%。在血栓性疾病中,F:A及F:Ag可明显增高。凝血酶原片段1+2(F1+2)和片段2(F2)水平升高,F1+2是反映凝血酶的活性,F1和F2是反映内生凝血酶的活性。凝血时间和APTT缩短。

5.血浆抗凝血因子减少 抗凝血酶-Ⅲ、蛋白C、蛋白S、HC-Ⅱ、APC敏感率及cl-抑制剂测定对血栓性疾病的诊断,特别是对遗传性、家族性血栓病的诊断有一定的临床意义。

6.纤溶活性减退 纤维蛋白(原)降解产物(FDP)测定可反应纤溶活性。FDP中D-二聚体增多是交联纤维蛋白降解的标志。纤维蛋白肽A含量增高提示已有凝血酶形成,是纤维蛋白原转化为纤维蛋白的早期标志。血清蛋白副凝固试验阳性表示可溶性纤维蛋白单体复合物含量增高,提示凝血酶和纤溶酶生成增多。此外尚有纤溶酶原活性测定、t-PA及PAI测定等也可作为纤溶观察指标。

7.血液流变学的改变 血液流变学的改变通常应用血细胞比容(HCT)、全血黏度、全血还原黏度、血浆黏度、红细胞电泳时间、纤维蛋白原定量、红细胞触变性和黏弹性等指标来反映血栓性疾病患者的血液流变学的变化。血栓栓塞性疾病中,全血或血浆黏度增高,红细胞触变性、黏弹性往往降低。

8.血管造影术 是诊断血栓栓塞病较为准确可靠的方法之一。可了解血栓的部位、大小、形状,闭塞程度和侧支循环的建立与否,另外下肢逆行性静脉造影还可以诊断静脉瓣损伤程度及血液倒流情况。对本病的治疗措施和预后判断有较大的价值。但血管造影是一种创伤性检查方法,缺点:①造影剂可引起过敏反应,轻度荨麻疹、瘙痒、呃逆、支气管痉挛,重者可致过敏性休克。②少数引起深、浅静脉炎、注射造影剂外渗,可引起局部血肿及造影后静脉血栓形成。③对下肢膝关节以下腓肠肌静脉血栓常有假阳性结果。

9.放射性纤维蛋白原试验 这是一种无创伤性的检查方法,利用纤维蛋白原能渗入血栓及借其所标的放射性核素,在体表扫描计数。局部测定值持续升高24h以上者,提示该处有血栓形成。本试验操作简便,灵敏度及正确性高,常用来作筛选检查。其缺点是常因肢体炎症、外科切开、溃疡、骨折、蜂窝织炎等,可出现假阳性,对急性小腿、下肢远端及奈静脉血栓形成有诊断价值,但对股、骼股、骼总及下腔静脉的血栓形成诊断灵敏度较小。

10.电阻抗体积描记法 检查原理是利用血液具有导电能力,及当血流量变化时能导致电阻(阻抗)的变化而影响电压,根据电压测定的结果来间接了解血容量的改变。其方法为大腿中部用压脉带加压后,使小腿深部静脉血容量增大、大腿减压时正常人小腿的血液迅速回流;如果有血栓形成,则小腿的血液回流缓慢或由侧支循环回流,结果在阻抗体积描记图上出现异常曲线。这是一种非创伤性检查方法,对奈、股、骼静脉血栓形成有诊断价值,但对小腿静脉血栓形成的灵敏度较差。缺点是:①对近端静脉闭塞伴有大量侧支静脉形成者本法的检测结果可呈假阴性。②在严重动脉血流减少使静脉充盈不佳时,可呈假阳性。③不能区别血栓性及非血栓形成性阻塞。

11.Doppler超声检查法 超声Doppler流量计是利用Doppler效应观察血流速度对频差的改变。当静脉血流通畅时,肢体加压可以增加血液流速,超声波信号增强;如果血管闭塞,则信号减弱或消失,可以判断血管有否血栓形成。此法简便、易行、对奈静脉、股静脉和骼静脉的血栓形成有诊断价值。特别是血管完全闭塞者诊断率甚高,已有侧支循环或表浅静脉血栓形成者,可能出现假阴性。

12Duplex Scanning双显性扫描检查 这是一种非创伤性检查,是目前一种快速、精确的证实动脉、静脉闭塞的有价值的方法,本法能精确地识辨动静脉血栓的解剖部位,还能测定静脉反流血量(m1/s),资料证明当静脉通流量低于10ml/s时,则不发生皮肤变化和溃疡形成。对血管造影剂有过敏而不能进行血管造影者,尤为适用。

13.CT和MRI 可以确定脑病变部位并能区别于其他脑肿瘤,脑出血等疾病,但不能对肢体动静脉血栓清晰显像、正确诊断。

鉴别

血栓形成容易与哪些疾病混淆?

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并发症

血栓形成可以并发哪些疾病?

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预防

血栓形成应该如何预防?

血栓性疾病的防治目的在于改善高凝状态、再疏通或重建血流通路,以防止组织缺血、坏死。防治措施近20年来已有很大的发展,在临床实践中也取得了很多经验和教训。防治措施大体上包括抗凝疗法、溶栓疗法、抗血小板疗法等,抗血栓治疗方法的选择与病期有密切关系,四肢动、静脉血栓形成不超过48h者可进行手术取出血栓。溶栓疗法也主要用于新近形成的急性动、静脉血栓。抗血小板和抗凝剂主要用作预防血栓形成,对已形成的血栓作用不大。

1.适应证

(1)DIC:大部分急性DIC早期病人,特别是高凝状态的病人,多以肝素治疗为主;溶栓疗法仅适用于DIC的晚期或DIC痊愈后伴有后遗症的病人。

(2)血栓形成:深部静脉血栓形成、周围性动脉血栓形成、脑血管血栓形成等,抗凝和溶栓合并应用有一定疗效。

(3)血栓栓塞:脱落的栓子均有可能引起急性血管栓塞,常见的有肺栓塞、脑栓塞、脾栓塞、肾动脉栓塞、肠系膜动脉栓塞等,通常以溶栓疗法为主,抗凝疗法为辅。

(4)心脏病:如心肌梗死以往以肝素治疗为主,近来主张在梗死的早期,可用溶栓药物作冠状动脉灌注治疗,有更高的疗效。心脏瓣膜病变、体外循环、心脏直视手术、动脉修补、冠状动脉旁路移植等,可用抗凝(口服抗凝药)和抗血小板疗法,以预防术后发生血栓形成。

(5)急性肾炎:目前尚无满意疗效,应用抗凝剂和抗血小板联合治疗,可有一些效果。

(6)恶性肿瘤:释放组织凝血活酶有导致血栓形成的危险性,抗凝疗法对某些恶性肿瘤病人有预防转移的趋势,通常用口服抗凝剂治疗。

2.禁忌证

(1)肝素和抗凝血酶Ⅲ:出血性疾病或出血倾向、大型手术后创面止血不良、严重肝肾功能不全、肝素样物质增多等。

(2)口服抗凝药:凝血障碍、高血压伴视网膜病变、出血性脑病及近期颅脑外伤及手术,严重肝病、妊娠分娩后等。

(3)抗血小板疗法:活动性溃疡、活动性肺结核及伴空洞形成,血小板功能障碍、凝血障碍等。

(4)溶栓疗法:出血性脑病、内脏有出血性损伤、术后创面止血不良,活动性溃疡、妊娠、严重肝肾功能不全、凝血障碍等。

目前多着重于外科术后的病例。据近年来病例较多的论文报道,应用抗凝药预防深部静脉血栓形成和肺梗死已取得较好的成果。如小剂量肝素、右旋糖酐-40等。我国在中医中药方面也开展了不少探索性预防血栓形成的研究工作,目前应用于临床的药物有丹参、三七、银杏叶胶囊等,然未见大型的病例报道。

治疗

血栓形成治疗前的注意事项

(一)治疗

血栓栓塞性疾病是当前危害人类健康,导致病死率最高的原因之一,如心肌梗死、脑血栓形成、深静脉血栓形成、脑栓塞、肺栓塞等。此外,血栓形成是许多疾病发病机制中涉及的一种重要病理过程。因此,预防血栓形成,治疗血栓形成,将已形成的血栓溶解,已成为当前临床上重要的防治方法。其中,抗凝治疗是首要的方法。

1.抗凝疗法

(1)肝素:肝素是常用的抗凝剂,是一种高度硫酸化的葡萄糖胺聚糖。肝素广泛存在于哺乳动物的组织中,肥大细胞是其主要的产生部位。药用肝素的主要来源是牛肺及猪肠黏膜。临床上用的肝素称为未经级分的肝素(unfraction heparin,UFH),因它是由相对分子质量不一的成分所组成的混合物,相对分子量介于0.3万~3万,也称为标准肝素(SH),药物名称为肝素钠。

①肝素的作用:

A.抗凝作用:肝素能延缓和阻止纤维蛋白形成。

a.抗凝血酶作用:肝素需要有辅因子才能发挥抗凝作用,最重要的辅因子是抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。肝素与AT-Ⅲ的赖氨酸反应中心结合,使其构形改变,精氨酸反应中心易与凝血酶的丝氨酸活性中心结合,将凝血酶灭活。形成的AT-Ⅲ-肝素-凝血酶复合物上的肝素可以脱落,再被利用。

b.中和活化的因子Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa。

B.其他作用:促纤维蛋白溶解作用、降低血黏度、抑制补体激活等。

②药代动力学:一次静脉注射肝素通过饱和清除机制,在血浆中起始有一快速消失期,然后逐步升高,平均半衰期为60min,一次大量注射,肝素有立即抗凝作用,根据不同剂量,这种抗凝作用可持续2~6h。皮下注射5000U/12h,其生物效应只有20%~30%,若将剂量增高到1.75万U/12h,则其作用可达90%,注射后3~4h血浆肝素浓度达高峰,作用可维持12h。

③适应证:

A.防栓:

a.预防外科大手术后,尤其是腹部和下肢骨科手术后需要长期卧床、循环障碍、容易并发下肢静脉血栓形成或有血栓前状态的患者。

b.体外循环、心脏直视手术、人工肾血液透析防止血液凝固。

B.治栓静脉、动脉血栓形成,肺血栓栓塞症急性发作时,弥散性血管内凝血,急进性肾小球肾炎等。

④禁忌证:脑外科手术、活动性溃疡病,严重高血压,脑出血,出血性疾病,严重心、肾、肝功能不全,恶病质,妊娠,产后,活动性肺结核,细菌性心内膜炎。

⑤用法和剂量:

A.中小剂量:成人1万~1.5万U/d,每次5000U,每8~12小时 1次,皮下注射。腹部、妇产科、骨外科、胸外科手术后应用小剂量肝素,术后静脉血栓形成并发症明显减少。一般在术前2h注射。

B.标准剂量:适用于活动的深静脉血栓形成、肺梗死。每4~8小时静脉注射0.5万~1万U,或首次0.5万~1万U,静脉注射,以后每24小时 500~600U/kg,静脉滴注,血浆肝素水平需达0.2~0.4U/ml。

C.极大剂量:主要用于治疗急性大块肺梗死,且只用于起病后24h内,成人剂量可达6万U/d,分次每4~6小时注射1次,24~48h后减量。

D.血透疗法时肝素抗凝:首次用量50~80U/kg,透析开始前10min 1次静脉注射,以后500~1000U/h,从动脉端注入。

⑥疗程:一般不宜过长。预防用肝素5~7d。如需要长期抗凝预防,宜过渡到口服抗凝药或使用低分子量肝素。

⑦监测方法:为了避免用肝素过量引起的出血并发症,应定时测定下列指标之一。

A.凝血时间(试管法):使凝血时间保持在正常的1倍,即16~24min。

B.活化的部分凝血活酶时间(APTT):不应超过正常的1.5~2.5倍。正常为32~43s。

C.抗因子Ⅹa试验(Heptest):需较正常延长4.5倍。

⑧不良反应:

A.变态反应:表现为轻度支气管痉挛、流泪、荨麻疹、鼻炎等。一般是由于肝素制剂不纯所致。应用纯化的制剂,发生率<1%。

B.出血:发生率8%~33%不等。轻者黏膜渗血,重则可引起颅内、胸腔内、胃肠道和泌尿道出血。髂腰肌、腹直肌或腹膜后也可出血。出血的原因除与剂量过大有关外,其他因素如老年、心衰、肝功能障碍等。

C.血小板减少:可分为两类:a.一过性血小板减少,可能是肝素引起血小板一过性聚集,停滞在某些区域。血小板中度减少,常在数小时内恢复到原来水平。b.持久性血小板减少。可以中度减少,发生在使用肝素5~7天后,血小板降至原水平的40%左右。停药后1~5天,可以恢复正常。另一种血小板严重减少,伴血栓形成,发生率0.4%~0.5%。动脉血栓栓塞多于静脉血栓形成。常累及肢端和脑血管,病死率可达25%。停药后可以恢复。

D.其他:骨质疏松、阴茎异常勃起、血浆AT-Ⅲ下降等。

(2)低分子肝素:目前由不同厂商和不同方法制备的低分子量肝素至少有10种以上。

①药理作用:各种低分子量肝素的结构、电荷密度、去硫酸,与AT-Ⅲ、HC-Ⅱ、纤维蛋白、血小板因子Ⅳ、富含组氨酸糖蛋白结合以及被鱼精蛋白中和的作用不尽相同。但它们的共同作用特点是:A.抗因子Ⅹa的作用强于抗凝血酶;B.皮下注射有效性达80%~100%;C.3~4h血中浓度可达高峰,生物作用半衰期3~5h。

②适应证:基本上同UFH,主要用于预防外科手术后静脉血栓形成。也可用于预防血透、溶栓疗法后再闭塞,血管成形术、心血管、房颤等引起的血管闭塞。

③用法和剂量:每天只需皮下注射1次。根据并发血栓形成的危险程度,预防用药,替地肝素(tedelparin)的剂量为2500~5000U/d,那屈肝素钙(弗希肝素)为40~60U/(kg·d),依诺肝素钠20~40mg/d。治疗用量,三者分别为每12小时 100U/kg,100U/kg,1mg/kg。

④效果:普外和髋关节手术后深静脉血栓形成发生率低分子量肝素较UFH为低。从UFH的2.7%~42%,降至2.8%~30%,但也有相反的报道。最大优点是只要每天皮下注射1次。

⑤监测方法:抗因子Ⅹa试验(Heptest)检测抗X a活性。正常毛细血管血凝固时间为7.7~15.7 s [(10.4±1.3)s]。一般须将Heptest延长至正常的4~5倍,可达到治疗效果。

(3)非肝素糖胺聚糖类抗凝剂:

①低分子量类肝素[氨基葡聚糖(danaparoid,orgaran)]:预防外科手术后血栓形成,剂量1000U静脉注射,继而皮下注射750U,2次/d,14天为1个疗程。

②海参制剂:

A.刺参酸性黏多糖:抗凝作用不依赖AT-Ⅲ。治疗深静脉血栓、弥散性血管内凝血、肾小球疾病,有效率82.6%。剂量20~40mg,肌内注射,每8~12小时1次,疗程随病情和效果而定。

B.玉足海参酸性黏多糖:用于治疗陈旧性心肌梗死、脑血栓形成恢复期,服用后APIT、PT、TT延长,剂量为每次20~40mg,口服。剂量过大(100mg/次),长期服用,可引起肝、肾损害。

(4)香豆素和茚二酮类抗凝剂:因口服给药,又名口服抗凝剂,其中常用的有双香豆素(dicoumarol)、双香豆乙酯(双香豆素乙酯;新双香豆素)、环香豆素(eyeloeoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素钠)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)。

①药理作用:口服抗凝剂的主要作用是抑制肝脏合成具有活性的凝血因子——凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,抗凝因子-蛋白C(PC),蛋白S(PS)和其他蛋白质(蛋白Z及骨钙素ostenocalcin)。当这些蛋白质在肝细胞的核蛋白体内合成时,还是一些前体,这些前体必须通过N端的谷氨酸羧基化,才具有生物活性。谷氨酰残基羧基化时,需要C02、O2及依赖于维生素K的羧基化酶。维生素K必须从还原的维生素K(KHz)在微粒体内的环氧酶作用下转化为环氧维生素K(KO)。肝的微粒体内有两种环氧维生素K还原酶(二硫连锁维生素K环氧酶还原酶,二硫连锁维生素K醌还原酶),这两种还原酶将KO还原为KH2,使其再参与依赖维生素K蛋白谷氨酰残基的羧基化。香豆素类抗凝剂的作用,是抑制这些还原酶,使KO不能还原,阻断了维生素K的再循环。羧基化酶的活性因而受到阻遏,使谷氨酸的羧基化发生障碍,不能形成有活性的依赖维生素K蛋白质。

②剂量及用法:目前国内常用的口服抗凝剂有华法林及醋硝香豆素。华法林半衰期30~50h,个体差异大,起效较慢,故开始治疗的4~5天,需要使用肝素,剂量一般开始为5mg,以后根据最佳PT延长时间或INR(国际标化比率),调整剂量,维持量一般为2mg。若华法林剂量超过15~20mg/d才能达到要求的INR值,应考虑华法林耐药,改用其他口服抗凝剂或其他抗凝疗法,如低分子量肝素。醋硝香豆素作用速度与华法林相近。半衰期短,5~10h,平均8h。剂量从4~10mg,开始,维持量2~4mg。

③指征:A.预防手术后深静脉血栓形成;B.预防来自心脏血栓引起的动脉栓塞;C.需要长期抗凝疗法。血活酶试剂都应该标明ICI值,使不同的凝血活酶之间可以比较。ICI范围欧洲1.0~1.2。北美洲为1.8~2.8。每一种疾病要求达到的INR值不同。例如预防高危术后发生静脉血栓形成,INR只需要1.5~2.5。治疗静脉血栓形成INR需达2.0~2.5。

④影响口服抗凝剂的因素:

A.止凝血功能:凝血因子先天性或获得性减少、血小板减少或功能缺陷(遗传性或药物引起的),如阿司匹林、水杨酸、保泰松等。

B.药物因素:有的药物可增强口服抗凝剂的抗凝作用,如减少维生素K吸收的药物(四环素、头孢菌素);抑制口服抗凝剂在体内的分解和清除,如磺吡酮、抗菌增效剂甲氧苄啶,影响维生素K氧化还原循环,如头孢菌素等。其他如异烟肼、睾酮、酮康唑、依他尼酸、苯磺丁脲等药物。另有一些药物可减弱口服抗凝的作用,如巴比妥类、利福平,因这些药物可诱导肝内氧化酶活性。甲状腺素可使口服抗凝剂代谢加快。

C.疾病因素:高热可加快其代谢。

(4)抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ):AT-Ⅲ是人体内重要的生理性抗凝因子,现已提纯制成浓缩剂,5~8U/mg蛋白质。AT-Ⅲ的使用指征是:①遗传性AT-Ⅲ缺陷;②外科手术或分娩后预防血栓形成;③获得性AT-Ⅲ减少;④弥散性血管内凝血。AT-Ⅲ的血浆水平应提高到正常的120%,然后使其保持在80%左右。AT-Ⅲ与肝素合用,预防髋、膝关节手术后静脉血栓形成,有良好效果。

(5)水蛭素:天然水蛭素是从药用水蛭中提取,由65~66个氨基酸组成。人工水蛭素由生物重组技术和人工合成制备。人工合成的水蛭素(hirulog)用于急性心肌梗死溶栓疗法后预防冠状动脉再闭塞。Hirulog的剂量为0.5mg/(kg·h),共12h,继而0.1 mg/(kg·h),共12h。重组水蛭素0.1~0.15mg/kg与阿替普酶(t-PA)合用,或首次0.6mg/kg,以后0.2mg/(kg·h),维持72h,水蛭素是针对凝血酶的抗凝剂,有开发和应用的广阔前景。

2.溶栓治疗 血栓栓塞性疾病是危害健康的常见疾病之一,其最有效的治疗手段就是溶栓治疗。血栓溶解药应用于已形成的血栓,利用纤溶激活物使纤溶酶原转变为纤溶酶,使血栓及时溶解,恢复局部的血循环,改善被血栓波及的组织器官的功能。大量资料表明,血栓形成后,能够自溶的仅占30%,持续存在不再发展的约占50%。因而溶栓疗法在血栓栓塞性疾病中,治疗越早,疗效越好,特别是与生命有关的重要器官如脑、心、肾脏功能的及早恢复,更有重大的临床意义。

目前临床上使用的溶栓药物多为纤溶酶原激活剂,随着体内纤维蛋白溶解基础理论的进一步发展,溶栓药物的制剂也有很大的进展,目前已进入第3代研制。如第1代纤溶激活物为链激酶(streptokinase,SK)和尿激酶(urokinase,UK);第2代的重组人组织型纤溶酶原激活物(tissue-type plasminoger activator,rt-PA),对甲基苯甲酰纤溶酶原SK激活复合物(acetylated plasminogen streptokinase activator complex,APSAC),单链尿激酶(scuPA)等;第3代纤溶激活物则为杂交复合物,特制重组复合物等。

(1)常用溶栓药物:

①链激酶(SK):1933年从β溶血型链球菌培养液中提取出来,是一单链蛋白质,不含糖基,主要作用于纤溶酶原精氨酸(560)-缬氨酸(561)的肽链上,使其裂解,使单链的纤溶酶原成为双链的纤溶酶,最后再形成为赖氨酸(77)纤溶酶,是一种具有生物活性的纤溶酶。由于人体感染链球菌的机会很多,故体内往往存在抗链激酶抗体,SK注入体内后的半衰期有二:开始为迅速清除期,仅约18min,可能是抗链激酶抗体的关系;继之为缓慢消失期,约83min。SK在体内的溶栓作用是抗体中和之后剩余的SK。血栓形成过程中,有大量的纤溶酶原随纤维蛋白吸附在血栓内,因而需要较大剂量的SK才能进入血栓,激活纤溶酶原,起到溶栓作用。SK与纤维蛋白结合力低,特异性小,易引起较广泛的纤维溶解系统的亢进。

SK的用法,一般首次剂量25万~50万U,静脉缓慢注入约需30min,注意有否出现过敏反应。继之每小时给予5万~10万U或每隔12h给一次大剂量SK注射,疗程3~5天。局部注射的适应证为下肢静脉血栓形成、肺梗死、外周动脉血栓栓塞,局部应用的剂量约5000U/h。可与肝素合用,更可提高溶栓疗效。冠状动脉导管灌注SK治疗心肌梗死,最常用剂量为3000~5000U/min,灌注60~90min。

SK为非生理性物质,具有抗原性,且用量大,不良反应大,目前应用逐渐减少。近年已有SK一纤溶酶原复合物(APSAC),保留有纤溶酶原对纤维蛋白亲和力最高的K指结构,同时PLG活性位点740号的丝氨酸甲酰化。APSAC的自身不具有活性,在血循环中与纤维蛋白结合后,酰基水解,丝氨酸活性暴露、活化PLG。其特点:较SK有较强的特异性,半衰期长,作用持久。30U/次,静脉注射2~5min,可使70%以上的股动脉栓塞病人获得疗效。急性心肌梗死患者在90min以内的病人有良好的效果。

②尿激酶(UK):尿激酶是一种胰蛋白酶样蛋白水解酶,由尿液和人肾细胞培养液中提取的生理性纤溶酶原激活物。UK在体内的半衰期约(14±6)min。血浆中存在UK抑制物如α2巨球蛋白、α1抗胰蛋白酶、抗AT-Ⅲ和α2抗纤溶酶等,均可以中和UK的溶栓作用。UK经纤溶酶激活后可制成N端的丝氨酸(1)-赖氨酸(158)和C端的异亮氨酸(159)-亮氨酸(411),组成双链尿激酶。有较强的活化PLG活性。其中高分子量UK(5.4万)对纤维蛋白的纤溶酶原的特异性高,而低分子量UK(3.3万)激发全身性纤溶亢进,容易引起出血。故质量高的UK制剂中,高分子的UK含量应在90%以上。

尿激酶是目前最常用的溶栓药物,最常用的剂量为静脉输注4.5万~12万CTA U[UK有3种单位:纤溶委员会(CTA)单位:1国际单位(U)=0.74Ploug单位,1Ploug单位=1.35CTA单位],输注1~2h可有轻度纤溶活性;若每小时输注25万~50万CTA U或2500~4000CTA U/kg,则可有更好的纤溶活性。尿激酶也可直接注射在血栓部位或栓塞血管局部,对于早期血管再疏通有较高的成功率。最好在血栓形成后1~2天内使用,急性病例可用1~3天,多至1周。UK可以与抗凝药物合用,有很好的疗效。其最主要的不良反应是出血,多发生在用药3天以上者。

近年来,单链尿激酶(Scu-PA)又称前尿激酶(Pro—uK)的研究取得进展。单链尿激酶对融合在纤维蛋白上的纤溶酶原有较强的亲和力,转化为双链结构并活化纤溶酶原,因此具有很高的特异性,有选择性溶栓作用,同时Scu-PA不受纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)的直接作用,因而纤溶活性高。一般用量成人10mg,1次注射,以后30mg静脉滴注60min。

③组织型纤溶酶原激活物:以往组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(t-PA)是从黑色素细胞瘤培养液中提取,产量低,现在用基因工程大量制备重组的阿替普酶(t-PA;rt-PA)供临床应用。阿替普酶rt-PA有特异的指状和2个K指结构,与纤维蛋白有很强的亲和力,并特异激活纤维蛋白表面的PLG。在游离状态下,可与PAI结合。因此较少引起广泛纤溶系统的亢进,不引起纤维蛋白原的过度消耗。

每天成人总量80~100mg,其中10%静脉注射一次,其余从静脉滴注30~60min。有人主张小剂量0.5~0.75mg/kg,加生理盐水静脉滴注30~120min,疗程可达3~5天。或血管局部灌注,静脉输入100mg 阿替普酶(rt-PA )6h后,近75%患者血管再通,随后用肝素维持几天。

④循环型溶栓药:蛋白C是依赖维生素K蛋白质,由肝脏合成,经凝血酶激活后形成激活的蛋白C(APC)。APC也是种丝氨酸蛋白酶,具有抗凝和促纤溶作用。APC主要是通过中和纤溶酶激活抑制物,从而提高纤溶活性。唯其维持纤溶作用的时间较为短暂。近来将蛋白C进行苯甲酰化后,可以提高其稳定性,延长纤溶作用时间,经过危重的血栓栓塞病人的试用,均认为由较好的疗效。

⑤蛇毒溶栓药:1963年从马来西亚红口蝮蛇毒中提出一种凝血酶样蚓激酶(蛋白水解酶),具有溶栓作用:有些毒蛇的蛇毒能够消耗纤溶酶原和α2PI,结果使tPA样活性显著增高。蛇毒的类凝血酶作用可以裂解纤维蛋白原,但不激活因子ⅩⅢ,不能使纤维蛋白单体多聚体形成稳定的纤维蛋白多体,故容易被溶解和清除,取得溶栓作用。

我国已从蝮亚科毒蛇中提取去纤酶,蝮蛇抗栓酶和蝮蛇抗栓酶,经过数千例血栓栓塞病人的临床治疗观察,取得相当疗效,对脑血管血栓形成病人的显效率为75%,有效率达90%以上。但蛇毒制剂为特异性蛋白可出现过敏反应,也可导致抗纤形成而降低疗效。

⑥新型溶栓药物:随着药理学、分子生物学和基因工程技术的发展,更为理想的第3代溶栓药物的研究取得了明显进展。这些药物主要是一些特异的重组复合物和杂交组合物,其溶栓作用强但特异性高。

A.重组水蛭素-SK复合物(rHir-SK):水蛭素是从药用水蛭中提取的单链氨基酸多肽,是凝血酶的特异抑制剂。将水蛭素与SK以共价键方式结合,形成等摩尔的异二聚体复合物,具有溶栓和抗凝的双重功效。对于血栓性疾病的溶栓和溶栓后的再梗死的预防有较好的疗效。

B.K2tu-PA和FK2 tu-PA:K2 tu-PA和FK2tu-PA是2个特异的杂交组合物,K2tu-PA由t-PA的K2结构域和保留有酶活性的Scu-PA活性部位结合而成,FK2tu-PA则由t-PA的指状和K2结构域与Scu-PA活性部分结合而成。不仅保留了Scu-PA激活纤溶酶原的活性,同时K2和指状结构赋予K2tu-PA和FK2tu-PA与纤维蛋白结合的高度特异性。动物实验表明,K2tu-PA的溶栓效果优于rt-PA和Scu-PA,在1.2mg/kg剂量下,K2tu-PA、rt-PA和Scu-PA的溶栓有效率分别为89%~7%,68%~6%和32%~4%。进一步的研究还证实K2tu-PA还能抑制血栓中纤维蛋白的增加,减轻血栓的总重量。FK2tu-PA的溶栓作用弱于K2tu-PA,但其特点是溶栓特异性高,较少引起纤溶系统性活化,不良反应小,因而K2tu—PA和FK2tu-PA被认为是有前途的溶栓药物。

C.重组突变型t-PA:rt-PA是常用溶栓药物之一,但对富含血小板成分的血栓疗效欠佳。原因在于富含血小板的血栓纤维蛋白交联程度高,能吸附较多的凝血因子和纤溶抑制物PAI,对常规t-PA有抵抗作用。重组突变型rt-PA与野生型rt-PA不同之处在于不受PAI抑制,因而溶栓效果较常规制剂更好。此外,突变型rt-PA重链上的47,49位脯氨酸、赖氨酸置换为甘氨酸和天冬氨酸后,可延长t-PA的半衰期和作用持续时间。

(2)适应证:

①急性心肌梗死(AMI):研究证实急性心肌梗死(AMI)的发病80%~90%与冠状动脉血栓形成有关。国际性急性心肌梗死溶栓协作组治疗研究证实,溶栓治疗对AMI有重要作用,其机制在于溶解体内冠状动脉的血栓,促进血管再通,保护缺血心肌并改善心功能,降低疾病相关病死率。

研究表明,溶栓治疗在AMI发作6h内应用效果最佳,特别是在发病后30min内立刻静脉注射APSAC或rt-PA,70%~85%患者梗死的冠状动脉再通,若采用冠状动脉造影术在冠状动脉中直接注射溶栓剂如SK等,再通率可达75%~90%,并且较一般药物治疗能明显降低心肌梗死相关病死率35%;而发病12h后给予溶栓,对疾病相关病死率无明显改善,但仍有一定的作用,尤其是能改善心功能,减轻梗死后左心室扩张和附壁血栓形成,降低心率失常的发生和提高心肌电生理稳定性。因此不论发病时间,对于AMI患者溶栓治疗是首选的治疗措施之一。

对于药物选择,已经有多组织大样本随机临床研究证实,第2代溶栓剂的疗效优于第1代。第1代的药物如SK、UK等同时激活游离的或血栓/纤维蛋白结合的纤溶酶原,一般均有纤维蛋白原、纤溶酶原和凝血因子的水平降低,并伴不同程度的出血倾向。第2代的溶栓剂rt-PA较第1代溶栓剂具有更高的血栓特异性和溶栓效率,并且在最佳剂量下引起的出血倾向也低于第1代的药物。临床实践表明rt-PA溶栓治疗的冠状动脉再通率高(80%~90%),且起效时间快(90min内)。主要用法如下:rt-PA 0.75mg/kg静滴30min,再以rt-PA 0.5mg/kg,静滴60 min,并以肝素1000U/h维持静脉注射。

②肺血栓栓塞:既往肺梗死病例的治疗主要为肝素和抗凝药物,随着溶栓药物的开发与应用的深入,溶栓治疗也逐渐成为治疗肺梗死的重要手段之一。对肺梗死病例,溶栓治疗的目的在于促进肺血栓的溶解和血管再通,提高肺血管的灌注,纠正血流动力学异常,同时有利于溶解或清除引起肺梗死的主要血栓来源如深部血栓,尤其是下肢静脉血栓。使用抗凝剂肝素和溶栓剂的病死率并无很大区别,但在改善肺循环纠正血流动力学异常方面溶栓剂疗法优于肝素。

目前肺梗死治疗较多的应用药物也是rt-PA、SK和UK。临床随机对照研究提示rt-PA的疗效优于其他药物。研究还发现在rt-PA溶栓后,给予肝素抗凝治疗,可以进一步改善肺血管血流灌注,并且降低再梗死的机会。

③深静脉血栓形成:深静脉血栓的药物治疗包括肝素抗凝,抗血小板药物等。但肝素对阻断血栓的形成有效,面对已存在的血栓疗效较差。因此溶栓治疗提供了新的治疗途径。溶栓治疗在一定程度上能溶解血栓,使血管再通,改善静脉血流,保护静脉瓣功能,因而可避免慢性静脉功能不全后遗症及血栓形成的复发。

文献报道SK的疗效明显优于肝素。用药3~8天,血栓溶解率可达50%~70%。UK、APSAC的溶栓作用与SK相仿,tPA的溶栓率可达50%~70%,与肝素合用可到90%。近来有学者采用经导管血栓内射rt-PA(O.1mg/kg)的方法,血管完全再率67%,部分再通27%,总有效率近90%上。

④缺血性脑血栓形成:溶栓治疗在缺血性脑血管治疗中的作用意义尚未确定。一般均强调应早期治疗,即在缺血症状发生后6h内进行。溶栓治疗可改善缺血半影区内的供血,缩小梗死范围,改善症状和预后。最初的UK和SK等临床应用效果不理想,近来学者多采用rt-PA 0.85mg/kg。有效率40%~50%,动脉内注溶栓剂再通率可增至40%~100%,但溶栓治疗的出血并发症尤其是脑出血是限制溶栓治疗的重要原因。

(3)溶栓治疗的禁忌证:在以下情况下,不宜或禁用溶栓剂:①胃肠道或泌尿道出血史者,如溃疡病,食管静脉曲张破裂、溃疡性结肠炎;②颅内病变、创伤、肿瘤血管病变;③新近外科手术后7~10天;④骨折;⑤大面积皮肤移植、烧伤未愈合者;⑥心肺复苏术时;⑦妊娠期;⑧感染性血栓形成,细菌性心内膜炎;⑨新近形成的结核空洞;⑩高龄慎用,70岁以上一般勿用。

(4)不良反应及处理:

①过敏反应:主要发生在SK及AP-SAC的应用,表现为发热、寒战、头痛、出汗、腰酸背痛、不适感、恶心等,可有一过性血压下降,过敏性休克虽不多见,但是严重的不良反应。处理可肌内注射盐酸异丙嗪25mg,静脉注射氢化可的松100~200mg,或肌内注射地塞米松5mg。

②出血:这是溶栓疗法的主要不良反应,是由于血浆中纤溶过强所致,引起纤维蛋白原及其他凝血因子降低。临床上表现为单纯穿刺处局部渗血,严重者消化道出血,皮下片状出血,甚至颅内出血。其发病率随采用药物、剂量而不同,随着特异性溶栓药物(如rt-PA等)以及治疗方法的改进,(如导管内局部给药等)溶栓治疗的出血并发症有所减轻,一般在15%以下,严重出血发生率可降至1%以下。

处理方法:应立即停药。严重者可用纤溶抑制剂。如氨甲苯酸(抗血纤溶芳酸PAMBA)200~400mg或氨甲环酸(止血环酸,AMCA)250~500mg,静脉注射。若血浆纤维蛋白原低于0.5~1g/L而出血严重者,则可静脉补充纤维蛋白原1~1.5g或输血浆。

③溶栓后再闭塞:溶栓治疗后再闭塞是最主要的并发症之一。其原因在于:残留血栓或动脉粥样硬化斑块为血栓再形成提供基础;纤溶系统活化后血小板激活,诱发血小板的聚集和释放等。因此溶栓治疗后应给予适当的再闭塞预防治疗,主要为抗血小板药物和肝素。初期以肝素治疗为主,一般剂量1000~2000 U/h静脉滴注维持24~72h,肝素治疗后3天给予阿司匹林100~200mg/d和(或)口服抗凝药。

(5)溶栓治疗的监测:溶栓治疗的监测是治疗中的重要环节,不仅对于判断疗效和指导用药有重要意义,同时能及时发现和预防出血等并发症的产生。临床常用的指标如:

①凝血酶时间(TT):可反映纤维蛋白原水平,血循环中纤维蛋白原降解产物FDP增多时TT也延长。正常16~18s,一般应将TT控制在正常的3~4倍,即60s左右,延长7倍以上多有明显出血倾向。

②纤维蛋白原测定:正常2~4g/L,应用溶栓剂时,血浆纤维蛋白不应低于0.5~1g/L,否则可致出血。

③其他指标:优球蛋白溶解时间缩短,FDP增高,APTT延长,凝血酶原时间(PT)延长,α2抗纤溶酶减少,抗凝血酶Ⅲ减少,纤溶酶一抗纤溶酶复合物(TAT)增多,血浆D-二聚体(D-Dimer)升高,F1+F2片段升高,可溶性纤维蛋白单体(SFM)升高,上述这些特异性指标检测的研究进展对指导溶栓后抗凝和维持治疗及其在再闭塞预防中的重要价值。

(6)改进溶栓疗法的措施主要有:①应用基因工程技术改造rt-PA或Pro-UK的结构,增强它们对纤维蛋白的结合亲和力、溶栓活力和延长它们在血浆中的半衰期;②制备化学联结物或抗纤维蛋白特异单抗与rt-PA或u-PA连接起来,使它们对纤维蛋白的亲和力增强;③应用抗血小板单抗或抗激活血小板单抗抑制血小板,防止再闭塞;④联合应用溶栓剂、抗血小板药和抗凝剂,是当前防止再闭塞、增强溶栓剂疗效的实用方法。

3.抗血小板药 抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病防治治疗的重要组成部分,尤其在白色血栓如动脉血栓形成中。在临床上已应用多年,能阻止血小板黏附、聚集和释放,进而防止动脉血栓形成的药物称为抗血小板药物。作用机制是血栓栓塞性疾病的发生首先是多种致病危险因素损害内皮细胞,造成血细胞黏附、聚集、激活血小板并释放多种血管活性物质,例如TXA2、5-HT、β-TG等。各种促聚集因子作用于血小板的最后共同途径是血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,抗血小板药物通过阻断花生四烯酸途径,增高血小板内cAMP水平,影响血小板钙流以及其他作用抑制血小板聚集和释放功能。血栓形成通常在易损斑块基础上发生裂隙或破裂,继而激活血小板和凝血系统。因此凡作用于血小板黏附、激活、聚集和血栓形成中的任何环节可能对血栓栓塞性疾病起预防和治疗作用。

根据抗血小板药物作用环节不同,可分为环氧化酶抑制剂、FXA2合成酶抑制剂、ADP等介导血小板聚集抑制剂和血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲb受体拮抗剂。

(1)环氧化酶抑制物:

①阿司匹林:1971年发现阿司匹林能抑制环氧化酶,使环氧化酶的活性部位乙酰化,阻止花生四烯酸合成PGG2,从而阻断进一步合成TXA2与PGI2。这种抑制作用在血小板是不可逆的,一次口服剂量后抑制作用持续4~7天(血小板寿命仅7~10天),血小板无DNA,本身不能再合成环氧化酶。而这种抑制剂作用在血管内皮则是可逆的,作用持续约36h。因此阿司匹林抑制血小板环氧化酶的能力比血管内皮强60~70倍,TXA2减少比PGI2更为明显。阿司匹林口服后生物利用度68%,1~2h达血浆峰值,半衰期小剂量时3~6h,大剂量时15~30h。通常使用小剂量每天75~100mg,首次负荷剂量300mg。主要用于急性心肌梗死、脑血管血栓形成、不稳定型心绞痛、转流手术、一过性脑缺血。主要不良反应是胃肠道反应与不同程度的出血,对有溃疡病者应注意或慎用。服用泡腾型水溶化(阿司匹林(巴米尔))的溶液可减少不良反应。阿司匹林与ACEI合并使用,有报道认为可能减弱ACEI的治疗作用。

②磺吡酮(苯磺唑酮):或称苯磺唑酮(sulphin pyrazone),是保泰松衍生物,可以竞争性抑制环氧化酶,能阻断肾上腺素和胶原对血小板的促聚作用,抑制血小板的释放反应,也能抑制血小板黏附性。磺吡酮(苯磺唑酮)口服后1~2h在血浆内浓度可达高峰。成人600~800mg/d,分3~4次口服,在体内98%~99%与血浆蛋白相结合,半衰期2~3h,约有50%以药物原型随尿粪排出体外。主要用于人工心脏瓣膜置换术后,人工血液透析及动静脉分流术后预防血栓形成和栓塞性并发症。与抗凝剂合成可以减少复发性静脉血栓形成的发生率,主要不良反应是胃肠道刺激症状,少数有过敏反应、造血功能受抑制。

(2)血栓素A2合成酶抑制剂:血栓素A2合成酶抑制药物多数为异咪唑类衍生物。如达唑氧苯(苯酸咪唑)选择性抑制TXA2合成酶,对PGI2合成酶的抑制作用很弱,能抑制血小板的黏附,轻度抑制血小板的聚集和释放,能抑制实验性血栓形成。对外周血管病、不稳定型心绞痛、Raynand综合征、妊娠高血压综合征有一定疗效。400~500mg/d。国内尚无此药的经验。

(3)ADP等介导血小板聚集抑制剂:

①双嘧达莫(dipyridamole,潘生丁):能抑制ADP所诱导的初发和次发血小板聚集反应,在高浓度下可抑制血小板对胶原、肾上腺素和凝血酶的释放反应,双嘧达莫的作用机制是抑制磷酸二酯酶,也可能刺激腺苷酸环化酶,但血小板的cAMP增高,可能也有增强动脉壁合成前列环素、抑制血小板生成TXA2的作用。双嘧达莫在肝脏内经葡萄糖醛的作用后,随胆汁排出,在体内的半衰期约12h。成人预防剂量每天可达200~400mg,分3或4次,可以使心脏瓣膜修补术后的血小板寿命提早恢复正常。双嘧达莫与阿司匹林合用可以降低外科手术后血栓栓塞病的发生率,但单独使用无明显效果。不良反应头痛、眩晕、轻度胃肠道反应、软弱等。

②噻氯匹啶(抵克立得,ticlopidine):抑制血小板膜纤维蛋白原受体与依赖于Ca2 的纤维蛋白原结合,刺激血小板腺苷酸环化酶,使血小板内cAMP增高,抑制血小板聚集;减少TXA2的合成,稳定血小板膜,抑制ADP、胶原诱导的血小板聚集。适用于不稳定性心绞痛、一过性脑缺血、预防脑血管、冠状动脉、视网膜血管血栓形成或复发、也用于手术后预防深静脉血栓形成。噻氯匹啶起效较慢(3~5天),但持续时间较长,口服250mg,1次/d,由于有较高的皮疹和白细胞减少发生率,现在用同类药氯吡格雷(clopidogrel)取代。

(4)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂:可直接或竞争性抑制Ⅱb/Ⅲa受体,可以比较完全地抑制血小板聚集。这一类新问世的强作用抗血小板药物,近年来发展很快。

①阿昔单抗:它是一种静脉一次给药的单克隆抗体,可阻止纤维蛋白原、von Willebrand因子与Ⅱb/Ⅲa受体相结合,一次剂量给药可以阻断80%以上的Ⅱb/Ⅲa受体。阿昔单抗阻止血栓形成的能力强于阿司匹林或肝素,它作用迅速但较短暂,半衰期约30min,48h后被抑制血小板功能恢复。一次静注剂量为0.25mg/kg,继而静脉滴注10mg/min持续12~24h。主要的不良反应是轻、中、重程度的出血。

②埃替巴肽(eptifibatide):是来自蛇毒的一种多肽,也经静脉给药,目前人工合成Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂有替罗非班、拉来非班、西位非班等均为似肽类药物,正在临床研究中。

4.降低血黏度的药物 血黏度增高是血栓形成机制中的重要因素之一,抗血小板药,肝素类药都有降低血黏度的作用。以下是降低血黏度为主的药物:

(1)右旋糖酐(10,40):体外有抑制血小板聚集和释放反应的作用,也能抑制红细胞聚集,其机制是附着在血小板、红细胞膜的表面,使其电荷发生改变,还可抑制血小板对血管壁的黏附性,抑制α2抗纤溶酶,增强纤溶活性,高浓度时具有一种弱的类肝素作用。成人每次500ml,1~2次/d,偶有过敏反应,如发热、荨麻疹等。

(2)己酮可可碱:这是一种人工合成的甲基黄嘌呤衍生物,有扩张血管作用,改善血液流变性及血细胞变形性,使血黏度降低、血浆纤维蛋白原减少、抑制血小板聚集,抑制粒细胞聚集、形成超氧化自由基和脱颗粒,抑制IL-6、IL-1释放等,临床用于慢性闭塞性动脉疾病、缺血性心脑血管疾病,糖尿病所致血管病。剂量400~600mg,分3次口服或静脉滴注,疗程7天,或根据病情继续应用。不良反应少,可发生皮疹等过敏反应。

(3)其他:①钙通道阻滞剂减少钙离子进入红细胞内,降低红细胞内黏滞性,增强其变形性。②β肾上腺素能受体阻断剂如阿昔洛尔(心得舒)类药物能使红细胞的变形性增强。③山莨菪碱可改善内毒素休克时血液流变性。

7.外科手术治疗 血栓栓塞性疾病从开展内科疗法以来,外科手术治疗的病种大多数已被药物所替代。现时手术治疗的血栓摘除术适应证仅限于:①大的深部静脉血栓形成急性期;②闭塞性深部静脉血栓侧支循环不能代偿者;③手术治疗大静脉以预防反复发作肺栓塞。

(二)预后

病因不同,发生血栓塞栓的部位不同,其预后也不尽相同。

AMI的预后取决于梗死范围的大小,侧支循环的建立情况及治疗是否及时有关。发病后1周内病死率最高,尤其在数小时内,多死于严重心律失常、休克、心力衰竭等并发症。据统计急性期病死率在过去30%左右,近年来随着医疗技术发展,监护措施的应用,及溶栓疗法的成熟发展进一步使病死率下降至10%以下。因AMI病人的临床过程不同,对高危病人要严密观察及早预防并发症的发生和及时的治疗是降低病死率的关键。无Q波的心肌梗死即时预后虽佳,但长期预后较差,可由冠状动脉完全阻塞或再度阻塞以致再梗塞或猝死。

社区调查显示:急性脑梗死与脑出血和蛛网膜下隙出血相比,其病死率前者较后者明显降低,随着时间的推移,前者的病死率又逐步提高,5年后存活的病例大约只占一半左右。对个别的病员这种笼统的病死率是没有参考价值的,因为缺血性脑血管病不同的亚型之间病死率差别很大。有资料显示:30天内的卒中复发率6%,1年内16%,5年之内则25%。影响病死率与致残率的另一个重要因素与缺血性脑卒中急性期病情的进展恶化情况有关。资料显示:1271例缺血性卒中病例中,24%住院期间病程不稳定,17%有卒中的进展,6%有内科并发症,病情进展恶化的峰期集中在入院的第3天左右。Yamamoto等(1998)报道在1968例非心源性脑栓塞病例中,15%有病情进展恶化,并指出大动脉硬化病变引起进展性恶化最多见,多次累及后循环恶化也较多。在新的世纪里开发有效的抗血栓加脑保护剂的联合应用是改善脑缺血性卒中预后的积极而重要的措施。应用功能性成像技术来加强预后判断的可靠性:如PET,弥散加权MRI、灌流加权MRI,磁共振谱分析(31P-MRS或1H-MRS)、Xenon-CT等测定中了解治疗前后脑梗死灶与缺血半暗带内局部脑血流与神经细胞代谢活动的演变,有利于明确治疗措施是否有效并将大大地加强对预后判断的可靠性。

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