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小儿异染性脑白质营养不良疾病

疾病别名:
小儿脑硫脂沉积病
就诊科室:
[内科] [儿科] [神经内科] [儿科综合]
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疾病介绍

脑白质营养不良(leukodystrophy)又称脑白质病(leukodystrophy),是一组进行性遗传性神经鞘磷脂代谢性疾患,主要侵犯髓鞘(myelin sheath)代谢。这组疾患包括球形细胞样脑白质病(globoid cell leukodystrophy,GLD)、异染性脑白质病(metachromatic leukodystrophy,MLD)、肾上腺脑白质病(adrenal leukodystrophy,ALD)、Pelizaeus-Merzbacher病、中枢神经系统海绵样变性及Alexander病等。

异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy,MLD)又名脑硫脂沉积病(sulfatide lipidosis),亦属脑脂质沉积病,系髓鞘脂代谢障碍所致,特点是硫酸脑苷脂在体内蓄积。为常染色体隐性遗传,病变基因定位于22q14,因芳基硫酸酯酶A(ASA)缺乏而致硫脂肪类在白质大量沉积而发病。病儿于生后1~2岁半逐渐出现步行困难伴四肢无力,共济失调或肢体强直,有进行性痴呆、视神经萎缩、深腱反射消失、神经传导时间延长及脑脊液蛋白增高等。少数于3~10岁发病(少年型)或成人期发病(成人型)。诊断靠白细胞硫酸酯酶A活性减少<40nmol/(h·ml)或基因诊断。

病因

小儿异染性脑白质营养不良是由什么原因引起的?

(一)发病原因

异染性脑白质营养不良属常染色体隐性遗传性疾病,是芳基硫酸脂酶A缺陷所致的髓鞘形成不良。

(二)发病机制

1.发病机制 本病是由于编码溶酶体芳基硫酸脂酶A(aryl sulphatase A,ASA)的基因MLD突变所致,MLD位于22q13.31,其突变种类较多;大致可分为2组:Ⅰ型突变的患者不能产生具有活力的ASA,其培养细胞中无ASA活性可测得;A型突变患者则可合成少量具有活力的ASA。患者的表型取决于其基因突变的种类:Ⅰ型突变的纯合子或具2个不同Ⅰ型突变者在临床上表现为晚期婴儿型;具有Ⅰ型和A型突变各一者为青、少年型;而2个突变均为A型时,则呈现为成年型。少数本病患者,特别是青少年型的发病不是由于MLD突变所致,其ASA活力正常,这是由于患者缺少一种溶酶体蛋白,硫酸脑苷酯激活因子(SAP1)所造成的。这类患者亦称为“激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良”。

2.病理改变 MLD突变造成的ASA缺陷使半乳糖脑硫脂(硫酸脑苷酯)不能在溶酶体中正常水解而累积在神经组织的白质中,特别是在少突神经胶质细胞和Schwann细胞中,由于其细胞毒作用,导致了神经系统的脱髓鞘病变,其范围甚广泛,累及大脑、小脑、脑干、脊髓和外周神经;肾小管上皮细胞、肝脏Kupffer细胞、胆管上皮细胞等处均有大量脑硫脂沉积;累积在胆囊黏膜上皮细胞中的脑硫脂还可致使其发生乳头状瘤病变。病变组织的切片用甲酚紫或甲苯胺蓝染色时,可检得呈微红或微棕色的沉积物(对照呈蓝色的细胞核即为“异染性”);电镜检查可见脑硫脂层状沉积在溶酶体中。

症状

小儿异染性脑白质营养不良有哪些表现及如何诊断?

MLD可分为晚婴型、幼年型和成年型三型。

1.晚婴型 晚婴型最多见。初生时正常,85%发病前已能正常行走。多在2岁左右起病。早期步态异常,共济失调,斜视,肌张力低下,自主运动减少,腱反射引不出,神经传导速度减慢。后者是由于末梢神经受累之故。中期智力减退、反应减少、语言消失、病理反射阳性、不注视、瞳孔对光反应迟钝、可有视神经萎缩。晚期呈去大脑强直体位,偶有抽搐发作。有延髓性麻痹征。病程持续进展,多在4~8岁间死于继发感染。

2.晚发型(青少年型和成人型) 发病年龄自3~10岁至青春期、甚至成人期不等,临床表现不一。起病时也以进行性行走困难为主,伴有腱反射减退、神经传导速度降低等外周神经受累表现;发病年龄较晚的青少年或成年人常先有学习或工作成绩下降、行为异常、认知障碍等,然后才出现共济失调等动作异常和锥体束征。本型病程为5~10年。

本病的确诊依据是ASA活力的检测结果,但在少数有典型症状而ASA活力正常情况时,则应考虑激活因子缺乏性异染性脑白质营养不良的可能性。对已确诊患儿的每一家族成员应进行ASA活力检测以确定杂合子携带者和尚未发病的患者,并可供以后产前诊断参考。杂合子的ASA活力大致在正常人均值的50%左右,如发现某一成员的ASA活力为正常人的10%~15%,而临床无症状时,除可能属发病前状态者外,尚应考虑ASA假性缺乏的可能性。ASA假性缺乏是由于MLD基因的等位基因Pd突变所造成的,Pd在人群中的携带率为10%,故在MLD患者家族中较易出现;Pd的纯合子或Pd与MLD形成的杂合子都可使ASA活力处于甚低水平,容易被误诊为发病前患者;另一方面,也可能对具有Pd基因而且患有非MLD的其他神经系统疾病者做出MLD的错误诊断。因此,应尽可能对家庭成员采用培养成纤维细胞、羊水细胞、或绒毛等进行14C-脑硫脂负荷试验和DNA分析,确定有无携带Pd基因的可能。

检查

小儿异染性脑白质营养不良应该做哪些检查?

1.尿液脑硫脂测定 MLD患者尿中均有大量脑硫脂排出,但可能有假阴性发生,故应多次重复。

2.芳基硫酸脂酶A(ASA)活力检测 一般采用外周血白细胞或培养成纤维细胞进行,MLD患者无酶活力可测得。

3.SAP1测定 对临床有典型MLD症状而ASA活力正常时,可用特殊抗体检测SAP1含量。

4.DNA分析 对已有先证者的家庭可对家族成员用DNA分析法进行筛查和产前诊断。

5.末梢(腓)神经活检 对个别临床表现与生化学检查不符合、诊断不明确的患者,可考虑神经活检、找寻Schwann细胞中的脑硫脂沉积物,以明诊断。

6.其他检查 脑脊液中蛋白质含量可轻度升高,随病程可逐渐加重。

1.脑电图检查 非特异性脑电图异常多见于疾病晚期。中期出现广泛慢波,晚期脑电图广泛异常,常在2~3次/s的背景上散在出现棘波。

2.肌电图检查 表现神经传导时间延长。早期肌电图可见神经传导时间延长,速度减慢。

3.脑脊液检查 脑脊液中蛋白进一步增高。

4.脑干听觉诱发电位检查 在早期即有异常。

5.脑MRI检查 可见脑白质病变由前额向后部发展。

鉴别

小儿异染性脑白质营养不良容易与哪些疾病混淆?

本症须与其他类型的脑白质营养不良做鉴别,其他类型的脑白质营养不良无周围神经受累的表现等,可助鉴别。

并发症

小儿异染性脑白质营养不良可以并发哪些疾病?

智力减退、语言消失、视神经萎缩,晚期呈去大脑强直体位,抽搐,死于继发感染。晚发型出现学习或工作成绩下降,行为异常,认知障碍,出现共济失调等。

预防

小儿异染性脑白质营养不良应该如何预防?

做好遗传病预防工作,可用酶测定法检出杂合子,可测定羊水细胞或绒毛细胞的芳基硫酸酯酶A的活性,作为高危妊娠晚婴儿型和幼年型的产前诊断,以采取正确措施,防止本病发生。

治疗

小儿异染性脑白质营养不良治疗前的注意事项

本病患者在发病前,即症状尚未出现时,可考虑进行骨髓移植,以延缓甚或抑制病情发展;对神经系统已有广泛病变者则无满意治疗方法。

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