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小儿先天性肾上腺皮质增生症疾病

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疾病介绍

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia,CAH)是由于肾上腺皮质激素生物合成酶系中某种或数种酶的先天性缺陷,使皮质醇等激素水平改变所致的一组疾病。常呈常染色体隐性遗传。由于皮质醇水平降低,负反馈抑制垂体释放ACTH的作用减弱,致ACTH分泌过多,肾上腺皮质增生和分泌过多的该酶作用前合成的激素和前体物。其临床表现和生化改变取决于缺陷酶的种类和程度,可表现为糖、盐皮质激素和性激素水平改变和相应的症状、体征和生化改变,如胎儿生殖器发育异常、钠平衡失调、血压改变和生长迟缓等。

按缺陷酶的种类,可分为5类:①2l-羟化酶(CYP21)缺陷症,又分为典型失盐型、男性化型及非典型型等亚型;②11β-羟化酶(CYP11β)缺陷症,又可分为Ⅰ和Ⅱ型;③3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)缺陷症;④17α-羟化酶(CYP17)缺陷症,伴或不伴有17,20-裂链酶(17,20LD)缺陷症;⑤胆固醇碳链酶缺陷症。

临床上以21-羟化酶缺陷症为最常见,占90%以上,其发病率约为1/4500新生儿,其中约75%为失盐型,其次为β-羟酶缺陷症,约占5%~8%,其发病率约为1/5000~7000新生儿。其他类型均为罕见。

病因

小儿先天性肾上腺皮质增生症是由什么原因引起的?

(一)发病原因

几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变,56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型,最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn),只保有正常21-羟化酶2%~11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。

在基因型和表型之间存在着高度的相关性,因此,DNA分析在一定程度上可以预测酶活性,继而推测临床表现。

(二)发病机制

肾上腺合成3种类固醇:①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种);②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种);③雄激素。皮质醇分泌有昼夜节律,在应激情况下至关重要;它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖,如果不及时救治会导致死亡。肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化,女性婴儿出生时有生殖器两性畸形,在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足,缺少青春期发育。在CAH中,类固醇合成酶活性不同程度下降,导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常,从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现,有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。

1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的单基因,位于15号染色体的长臂(15q23~24)。在所有类固醇细胞中表达。

2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ,3β-羟类固醇脱氢酶Ⅱ)。这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上,与滑面内质网相关。它催化碳原子3的羟基基团转变成酮基和双键从B环(delta5类固醇)到A环(delta4类固醇)的异构。它作用于4种底物,孕烯醇酮转变成孕酮,17α-羟孕烯醇酮转变成17α-羟孕酮,去氢表雄酮(DHEA)转变成雄烯二酮,雄烯二酮转变成睾酮。有2种不同的同工酶:Ⅱ型在肾上腺和性腺有活性,Ⅰ型在其他组织(皮肤、胎盘、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性,都位于1号染色体(1p13.1)。

3.P450C17(17α-羟化酶/17,20裂解酶)。P450C17是一种微粒体酶,结合在滑面内质网。催化2种不同且完全独立的反应:17α-羟化酶和17,20裂解酶反应。通过17α-羟化,孕烯醇酮转变成17α-羟孕烯醇酮,孕酮转变成17α-羟孕酮。这2种底物经过C17,20碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮。这种酶的编码基因为单基因(CYP17),位于10号染色体(10q24.3)。

P450C17完全缺乏时(如球状带),醛固酮可以合成,但皮质醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羟化酶活性,皮质醇可以合成,而性激素必须依赖2种活性即17α-羟化酶和17,20裂解酶活性。例如在青春期前,肾上腺皮质醇的合成正常,但没有性激素的合成,表明有17α-羟化酶活性但没有17,20裂解酶活性。

4.P450C21(21-羟化酶)。P450C21也是结合在滑面内质网上,实际与P450C17竞争来自于膜结合P450还原酶的电子。它使孕酮和17α-羟孕酮分别转变成11-脱氧皮质甾酮(DOC)和11-脱氧皮质醇。2个CYP21基因位于6号染色体(6p21.3),在人类白细胞抗原(HLA)的中部,在HLA-B和HLA-DR之间。CYP21基因编码有生物活性的酶。假基因称作CYP21P。CYP21P与CYP21有超过93%的同源性,但因为CYP21P存在一些有害的突变,该基因不转录P450C21的mRNA。正因为CYP21P和CYP212种基因存在高度同源性,使基因转换得以发生,这也是CYP21基因突变发生率高的一个原因。

5.P450C11β(C11β-羟化酶)。在肾上腺束状带有活性,主要涉及皮质醇的合成。位于线粒体内膜,在线粒体内膜使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇和11-脱氧皮质甾酮转变为皮质酮。它的编码基因位于8号染色体(8q 21~22)。

上述类固醇激素编码基因发生突变,激素合成障碍都会导致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷会引起女性男性化,而HSD3β2,CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍,导致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。

性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同,因此,部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起,而非肾上腺激素异常引起。在胎儿期,苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质—苗氏管抑制因子。因此,没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构。有正常睾丸的胎儿,不管雄激素的水平如何,苗勒管结构都不会发育。

症状

小儿先天性肾上腺皮质增生症有哪些表现及如何诊断?

因P450c21缺乏程度不同,21OHD分为典型的失盐型和单纯男性化型及非典型(迟发型或轻型)三种。

1.典型的21-OHD的临床表现

(1)单纯男性化型:P450c21部分性缺乏,占21-OHD患者总数25%。血Aldo和皮质醇(F)合成部分受阻,在反馈性ACTH分泌增加情况下,尚能维持Aldo,F接近正常水平或低于正常。临床上无明显的失盐症状出现,主要的临床表现为雄激素增高的症状和体征。出生时外生殖器似正常,少数有轻度的阴茎增大,阴囊色素沉着。这些患儿随着年龄增大,往往2岁后出现明显的雄激素过多的体征,阴茎粗大,但由于雄激素增高并非促性腺激素分泌增加所致,故睾丸并无增大,这与真性性早熟完全不同,后者伴睾丸明显发育。女性可表现为阴蒂肥大,伴或不伴阴唇融合,严重者阴唇完全融合似阴囊,阴蒂肥大似阴茎,尿道开口于肥大的阴蒂下(似尿道下裂),外观似男性外生殖器但未能触及睾丸,而内生殖器仍为女性。无论男女21-OHD,由于雄激素异常增高,一般在4~7岁可明显出现胡须、阴毛、腋毛,有的甚至在婴儿期出现阴毛发育。此外,出现体臭、秃发、痤疮等。由于ACTH增高,在皮肤皱摺处有不同程度色素沉着。由于雄激素增高,患儿早期身高增长加速,超过同年龄、同性别正常小儿,身体强壮,似“小大力士”,以后随着骨骺成熟提前,早闭,导致最终成人身高明显低于正常。

(2)失盐型:P450c21完全缺乏,占21-OHD患者总数约75%。临床上除出现单纯男性化型的一系列临床表现外,还可因Aldo严重缺乏导致失盐的症状出现。往往在生后1~4周出现失盐症状,又由于同时伴有皮质醇合成障碍,往往出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现,如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒,难以纠正的低血钠、高血钾症,如不及时诊治则导致血容量降低、血压下降、休克,循环功能衰竭。随着年龄增大,一般在4岁后,机体对失盐的耐受性有所增加,失盐现象逐渐改善。

因失盐型比单纯男性化型CAH更易引起注意,且能得到更早治疗,Wyk JJV等调查发现,失盐型者成年最终身高为(156.8±6.6)cm,单纯男性化型者最终身高(153.3±5.4)cm;约1/3 CAH者最终成人身高均低于正常标准身高第3百分位或明显低于其父。垂体-性腺轴(hypothalamus-pituitary-gonads axis)的成熟抑制,导致睾丸发育欠佳和成年后患无精子或少精子症;有少数男性患者伴有真性性早熟。

2.非典型(迟发型或轻型)21-OHD 该型其P450c21活性为正常人20%~50%。CAH中该型约占1/3。多见于白种人妇女。这些患者在出生后无临床症状,外生殖器正常,随着年龄增大,多在儿童期或成年期,渐渐出现雄激素增高的体征。多毛、月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经。男孩较早出现胡须,阴毛,痤疮,精子减少可导致生育能力障碍。因此非典型21-OHD是引起男女生育能力下降的一个原因,女性继发性闭经或月经量减少,对于患有多囊性卵巢综合征妇女及所有生育能力障碍者最好做CAH的筛查诊断。

1.检查外生殖器畸形 对疑诊21-羟化酶缺陷症的新生儿查体时必须明确尿道情况,仔细触诊腹股沟管、阴唇或阴囊里的性腺。实验室检查至少包括基础血清17-OHP,最好进行ACTH1~24兴奋试验,静脉注射ACTH1~24250μg,测定用药前(ml)和用药后1h血清17-OHP。17-OHP基础值通常超过100ng/ml。失盐型病人在ACTH兴奋后最高可达220nmol/L(1000ng/ml)。单纯男性化病人17-OHP水平低一些,但与失盐型病人有部分重叠。非经典型病人通常需要ACTH兴奋试验来诊断。在新生儿,这些检查必须推迟到出生24h以后进行。这些检查可以明确肾上腺内类固醇激素合成过程的缺陷。检查完成后,必须监测儿童的生命体征,看是否存在肾上腺危象。尽管失盐危象很少发生在出生7天内,很多医生在新生儿第1周检测电解质,看CAH新生儿中是否存在低钠血症和高钾血症。

2.检查有助于了解生殖器两性畸形的原因 快速染色体核型分析和盆腔、腹部超声检查。初步检查后有针对性地进行下一步检查。应尽快分析病情资料,给家属提供关于确定性别以及药物/手术治疗的建议。

3.进一步的生化检查

(1)ACTH1~24兴奋试验。

(2)失盐的检查。

(3)用于诊断和监测21-羟化酶缺陷症的其他激素。

检查

小儿先天性肾上腺皮质增生症应该做哪些检查?

1.ACTH1~24兴奋试验 对于经典型21-羟化酶缺陷症病人,根据临床表现和基础17-OHP,一般可以明确诊断。血清17-OHP基础值不能提供足够的诊断依据时,有必要进行ACTH1~24兴奋试验。一般而言60min时17-OHP水平在10ng/ml以上考虑非经典型21羟化酶缺陷症的诊断。每个实验室都应根据21羟化酶缺陷症杂合子携带者和正常人确定出自己的诊断标准。

对于新生儿。如果根据外生殖器两性畸形怀疑CAH,ACTH1~24兴奋试验必须推迟到出生24h后进行。如果在出生后马上取标本则会有较高的假阳性率和假阴性率。

ACTH1~24兴奋试验还有助于鉴别诊断。在其他酶缺陷的CAH病人中17-OHP也会升高,如11β-羟化酶缺陷症或3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症。为了鉴别各种酶缺陷,最好的方法是在0,60min检测17-OHP,DOC,皮质醇及11-脱氧皮质醇、17-羟孕烯醇酮、DHEA和雄烯二酮。如果是幼小的婴儿,采血量是个问题,则可以只在60min时取血。前体物质与产物的比值对鉴别各种酶缺陷尤为有用。如果诊断仍不明确,应该对患者进行试验性治疗,然后在糖皮质激素部分减量或完全终止后再次检查。

2.失盐的检查 PRA(血浆肾素活性)值升高,特别是PRA与24h尿醛固酮比值增加标志着醛固酮合成障碍。在循环血中ACTH,17-0HP和孕酮水平高,但醛固酮水平正常的病人中这些指标也会升高,这样没有很好控制的单纯男性化病人生化表现会与失盐型混淆。盐皮质激素治疗可以对这些病人肾上腺抑制,有助于二者的鉴别。理想状态下,血浆和尿醛固酮水平应该与PRA和钠平衡相关,从而有助于对临床类型的准确判断。在分析肾素水平的意义时,必须注意新生儿正常值高于年龄较大的儿童。

3.用于诊断和监测21-羟化酶缺陷症的其他激素 其他一些生化诊断实验可供考虑,但目前很少能广泛开展。21-脱氧皮质醇能够检测出超过90%的CAH携带者。雄激素代谢物(3α-雄烷二醇葡萄糖苷酸)的水平在非经典型21-羟化酶缺陷症病人中升高,与雄烯二酮和睾酮水平高度相关。17-OHP尿中的主要代谢物孕三醇也可用于21-羟化酶缺陷症的诊断。另外,尿孕三醇葡萄糖苷酸可以用于监测治疗效果和是否治疗过度。作为酶联免疫分析或RIA的代替方法,尿类固醇代谢物可以通过GS/MS方法检测,这种方法可以使CAH和其他类固醇代谢疾病相关指标同时得到检测。

1.性染色体检查 女性细胞核染色质为阳性,男性则为阴性,女性染色体计数性染色体为XX,男性则为XY,可确定其真正性别。

2.B型超声检查 先天性肾上腺皮质增生女性假两性畸形的内生殖器正常,B超和经插管X线造影能显示子宫和输卵管。B超、CT、MRI有助于鉴别肾上腺增生或肿瘤,先天性增生为双侧肾上腺对等增大,而肿瘤多为单侧孤立肿块,可有钙化,因出血和坏死可形成液化腔。

3.其他 女性肾上腺皮质增生假两性畸形者,用尿道镜检查尿生殖窦,可见阴道开口于子宫颈,若家族中有21-羟化酶缺乏者,可采用聚合酶链式反应(PCR)、羊膜细胞HLA分型和DNA进行分析。

鉴别

小儿先天性肾上腺皮质增生症容易与哪些疾病混淆?

在鉴别诊断方面:

1.主要与11β羟化酶缺乏症(11β-OHD)鉴别 11β羟化酶(P450c11β)缺乏是CAH第二位常见的类型,仅占5%~8%。在人群中其发病率1/1万。

当CYP11B1基因缺陷时,导致11β-OHD所致CAH,肾上腺11-脱氧皮质醇(S)不能转变为皮质醇(F),脱氧皮质酮(DOC)不能转变为皮质酮(S),最终不能合成Aldo,致使血DOC及S浓度增高,DOC也是较强的潴钠激素,可引起高血钠,低血钾,高血压,碱中毒,通过反馈作用,肾素-血管紧张素受抑制,使Aldo合成减少,血PRA及Aldo水平下降。由于皮质醇合成受阻,可出现肾上腺皮质功能减低症状,ACTH水平增加,雄激素即DHEA、△4-A、睾酮、尿17-KS水平增高,出现类似21-OHD的高雄激素症状和特征。

2.其他各种酶缺乏导致CAH的鉴别 见表1。

3.失盐型21-OHD 与慢性肾上腺皮质功能不全(hypoadrenocorticism,Addison病)鉴别,Addison病有失盐、皮质醇减低、性激素降低,无男性化症状,且17-OHP正常。

4.单纯男性化型CAH与下列疾病鉴别

(1)男性者应与真性性早熟鉴别:外生殖器形态类似,但后者睾丸和阴茎同时增大,接近青春发育,17-KS及睾酮达青春期水平,但17-OHP正常,FSH,LH增高。

(2)女性该型CAH需与真两性畸形鉴别,虽外生殖器均可男性化,但后者血17-KS与睾酮等雄激素水平可正常。

(3)肾上腺雄性化肿瘤:出生后雄性化症状逐渐发展,血雄激素水平可增高,17-OHP正常,B超或CT可发现一侧肾上腺肿块。

5.女性非典型21-OHD与多囊性卵巢综合征鉴别 后者多发生于生育年龄妇女,具有高雄激素症状和体征,且有胰岛素抵抗现象;B超显示有多个卵巢囊肿。

并发症

小儿先天性肾上腺皮质增生症可以并发哪些疾病?

随着骨骺成熟提前、早闭,导致成人身高明显低于正常;出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现,如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒,难以纠正的低血钠、高血钾症,导致血容量降低、血压下降、休克,循环功能衰竭;睾丸发育欠佳,无精子或少精子症;男性患者伴有真性性早熟,女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经;引起男女生育能力下降等。

预防

小儿先天性肾上腺皮质增生症应该如何预防?

1.新生儿CAH的筛查 主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误,预防过多雄激素造成的以后身材矮小,心理、生理发育等障碍,使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。

新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3~5天,于足跟采血,滴于特制的滤纸片上,通过用各种检测方法,如酶联免疫吸附法(ELISA),荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可>90nmol/L,12~24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系,正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下,出生低体重(1500~2700g)为一40nmol/L,极低体重(<1500g)为50nmol/L,出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时17-OHT也会上升,由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高。一般筛查时17-OHP>500nmol/L为典型CAH,150~200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定,并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访,通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。

2.产前诊断和治疗 对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时,于孕4~5周时,口服地塞米松20μg/(m2·d)(一般1~1.5mg/d),在孕9~11周时,绒毛膜(CVS)活检做染色体检测,DNA进行CYP21B基因分析,如上述结果提示该胎儿为男性,杂合子或正常胎儿,可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时,那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。

治疗

小儿先天性肾上腺皮质增生症治疗前的注意事项

(一)治疗

1.糖皮质激素 P450c21缺乏的CAH患儿一经诊断,应立即给予糖皮质激素,如氢化可的松(HC)或醋酸可的松治疗。尤其是新生儿,开始治疗剂量宜大些,足以抑制ACTH分泌。儿童一般口服剂量10~20mg/(m2·d),稍大于生理需要量,总量一般分2~3次,早1/2,午、晚各1/4。一般CAH患者均需要较大剂量糖皮质激素才能抑制ACTH及雄激素水平,为了达到较好治疗效果,使肾上腺皮质维持在低反应状态,对于控制不理想者须给予一段时间的高剂量HC[20~25mg/(m2·d)]以达到适当程度的肾上腺萎缩,以后再给予接近生理需要的剂量维持。糖皮质激素剂量仍应根据身高速率、骨成熟、17-OHP、雄烯二酮、睾酮、血皮质醇等指标综合分析来调整。如患者已进入至成年期(>16岁),此时骨骺已闭,可在睡前给予一次0.25~0.5mg地塞米松以抑制次日清晨ACTH分泌。在应激状态下,应增加糖皮质激素剂量至原剂量2~3倍,避免发生肾上腺皮质功能减退危象。

女性患者需终生糖皮质激素替代治疗;单纯男性化型CAH的男性患者至成人期,已达到最终身高,故可中断治疗。但遇到应激时应根据轻重程度适当补充一些糖皮质激素;失盐型者,无论男女均应终生治疗。对于伴有真性性早熟者,同时给LHRH-a治疗,剂量4μg/(m2·d)。

在糖皮质激素治疗的同时给予盐皮质激素(如9α-FHC),可明显改善失盐状态,且有利于改善临床其他症状和体征,减少糖皮质激素剂量,避免引起库欣面容和生长障碍。新生儿及婴儿对失盐耐受性差,需要较大剂量9α-FHC 0.15~0.3mg/d,有时每天需饮食中加入1~2g盐;小龄儿童剂量为0.05~0.15mg/d。

2.急性肾上腺皮质功能衰竭处理

(1)纠正脱水:轻、中度脱水,在初2h内静滴5%~10%葡萄糖生理盐水20~40ml/kg。

(2)纠正低血钠:补钠量(mmol/L)=(135一测得值)×0.6×体重计算,初8~12h给予总量的一半,余半量放入维持量中补给;可用9α-FHC 0.05~0.1mg/d口服;对于轻度低血钠,<2岁可口服NaCl 0.1~0.2g/kg,>2岁可从食物中摄入盐,不必另加盐。

(3)纠正严重高血钾:按葡萄糖0.5g/kg加胰岛素0.3U/kg静滴。

(4)补充HC 100~200mg/(m2·d)或醋酸可的松125~250mg/(m2·d),分3次口服,1周后减量,3~4周后减至维持量。

3.手术处理 21-OHD程度不同,导致女性患者外生殖器男性化程度不同,轻者出生后仅阴蒂稍有肥大,随着外阴的正常发育而被掩盖,无需手术;如阴蒂肥大已影响到性别判断,那么应尽早在2岁内进行阴蒂整形手术。部分患儿同时有阴唇不同程度的融合,阴道口狭窄,故往往需在青春发育以后,必要时在婚前进行阴道成形扩张术。

(二)预后

1.肾上腺危象 是对生命的惟一威胁,可发生于未经治疗的失盐型婴儿。

2.生长的影响 由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快,骨成熟提前,使骨骺早闭合,可导致身矮,非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮,使用皮质激素过量,也常引起矮小。

3.性发育和生育影响 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成。

本病征如能早期予以适当治疗,预后尚好,可有正常的生长发育和生育力。

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