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小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病疾病

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疾病介绍

人类疱疹病毒(human herpes virus,HHV)6,7,8型是近十年发现的疱疹病毒,临床致病范围广。HHV-6,7型是引起幼儿急疹和高热惊厥的重要病因。HHV-8型是卡波济肉瘤的致病因子,并与艾滋病相关性淋巴系统肿瘤的发生直接相关。HHV-6,7,8型是严重威胁人类健康的新病毒。

病因

小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病是由什么原因引起的?

(一)发病原因

1.HHV-6 美国Salahuddin等于1986年从6例各种淋巴增生性疾病患者外周血单核细胞(PBMCs)中分离出一种新病毒。其后的研究证明其基因构型与人类疱疹病毒特别是与CMV有66%同源性,属于β-疱疹病毒科,于1987年定名为HHV-6。

HHV-6具有典型的疱疹病毒科病毒的形态特征,病毒颗粒呈圆形,由162个壳粒组成20面体对称的核衣壳,直径90~110nm;外面由皮质粒组成皮质层,厚约20~40nm;最外面覆盖一层脂质膜,表面有不规则糖蛋白突起。核心是线状双链DNA缠绕在一核心蛋白周围形成轴丝;成熟释放的病毒颗粒直径180~200nm。HHV-6的基因组为163~170kb,能编码70多种产物,包括早期即刻蛋白IE-A和IE-B。

在电镜下无法将HHV-6与其他疱疹病毒区分开。但可用DNA杂交、PCR或用HHV-6特异的多克隆或单克隆抗体以免疫荧光抗体法将其与其他疱疹病毒区别开。HHV-6虽然与疱疹病毒属中的巨细胞病毒最接近,但这两种病毒之间没有抗体交叉反应性。

2.HHV-7 Frenkel等于1990年首次从一健康成人外周血T淋巴细胞中分离出HHV-7。此后又从一患慢性疲劳综合征患者体内分离出该病毒。病毒颗粒直径约为200nm。HHV-7有囊膜。与HHV-6,CMV同属于β-疱疹病毒科。基因研究显示HHV-7与HHV-6和HCMV的DNA同源性较高。HHV-7可在脐带血单核细胞和正常人外周血淋巴细胞中培养,方法类似HHV-6。此病毒也常存在于健康成人的唾液中。

3.HHV-8 Chang等于1994年用PCR方法从合并卡波济肉瘤(KS)艾滋病患者的肉瘤组织中发现HHV-8 DNA。当时将这种与某些疱疹病毒具有很高同源性的病毒命名为KS相关疱疹病毒(KSHV),后更名为HHV-8。

HHV-8的形态学特性与其他疱疹病毒相似,是最大的疱疹病毒,其DNA为270kb。

(二)发病机制

它们的共同特性是对淋巴细胞具有亲嗜性。

HHV-6有2种变型(variant),变型A和B。两种变型在核苷酸水平上的同源性在最保守的基因为95%~99%,而在差异最大的部位则有75%。有人提出HHV-6的这两种变型应当被列入两种不同的属。不同变型在引起儿童或成人感染方面的亲嗜性可能不同。与其他疱疹病毒相似,HHV-6在人类引起原发感染,并在感染消退之后,该病毒的基因组可在宿主细胞内长期潜伏存在。此病毒有若干糖蛋白,其中gH糖蛋白可能在该病毒进入细胞引起感染以及使受感染细胞融合中起主要作用。

HHV-7对T淋巴细胞有很强的亲嗜性。

基因分析表明HHV-8属于γ-2疱疹病毒属中的一个新成员,是该属中惟一可感染人类的病毒。如果从艾滋病患者B淋巴细胞中检测到HHV-8,则预示患者可能要发生KS。HHV-8感染可发生于所有类型的KS患者,该病毒除可以感染B淋巴细胞外,还可以感染KS肉瘤组织的间质细胞、纺锤体细胞等。

症状

小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病有哪些表现及如何诊断?

1.HHV-6感染引起的疾病 HHV-6原发感染后,其核酸可长期潜伏于体内。HHV-6的核酸主要潜伏在外周血单核细胞、唾液腺、肾及支气管的腺体内,在一定条件下,HHV-6可被激活,引起再感染。HHV-6激活机制尚不清楚,研究显示体内存在HIV、EB病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒感染时,可激活HHV-6。

(1)幼儿急疹(exanthema subitum,ES):幼儿急疹是婴幼儿常见的一种以高热、皮疹为特点的疾病,多发生于春秋季,无性别差异(图1)。典型临床表现是:

①发热1~5天,体温多达39℃或更高。

②热退后出疹,皮疹为红色斑丘疹,分布于面部及躯干,可持续3~4天。部分患儿软腭可出现特征性红斑(Nagayamas spots)。

③其他症状:包括眼睑水肿、前囟隆起、咳嗽、腹泻、惊厥等。

典型体征除皮疹外一些患儿颈部淋巴结肿大。

1988年首次从ES患者外周血多形核白细胞分离出HHV-6。此后又从ES患者CD4 、CD8 、CD3 、单核细胞/巨噬细胞分离到HHV-6。应用中和试验测定ES疾病不同阶段的HHV-6抗体,其结果阳性率为18%~100%。目前已确认HHV-6感染是引起ES的病因。绝大多数ES由HHV-6 B组感染引起,极少由A组感染引起。

(2)高热惊厥及神经系统并发症:儿童原发或再激活HHV-6感染后只有40%表现为ES,60%并不出现典型ES症状,而只以发热为临床表现。对以发热为表现的急诊患儿的病因学检查发现,39.6%是由HHV-6感染引起。研究证实,由HHV-6感染引起的高热惊厥占高热惊厥病因的30%~70%。曾有人观察到,在243例患急性热性疾病而被送到急诊室的2岁以下儿童中,34例(14%)有原发性HHV-6感染的证据。感染证据包括从高热惊厥患儿脑脊液中检测到HHV-6 DNA、HHV-6IgG抗体滴度恢复期较急性期增高≥4倍,HHV-6 IgM抗体阳性等。部分患儿高热惊厥后可出现脑海马的硬化,进而引起癫痫发作。

除引起高热惊厥外,HHV-6原发感染还可引起其他严重的中枢神经系统疾病如脑膜炎或脑炎。从脑炎患者脑脊液中可检测到HHV-6 DNA及抗体。HHV-6感染引起中枢神经系统症状的发病机制可能是在急性HHV-6感染后,HHV-6以潜伏形式持续存在于脑脊液及外周血淋巴细胞中,部分病人只存在于脑脊液中,HHV-6再激活后可引起高热惊厥或脑炎。有研究对13例健康成人脑组织进行检查,在其中11例的前额外皮层、基底神经节标本中检测到HHV-6 DNA,从而证实有潜伏感染。

(3)非嗜异性传染性单核细胞增多症(nonheterophile-negative infectious mononucleosis):传染性单核细胞增多症(IM)是由EB病毒(EBV)原发感染引起的自限性淋巴细胞增生性疾病。HHV-6感染也可引起IM,病人年龄与典型EBV IM相似。

①临床表现包括:

A.发热,病程较EBV性IM长,部分患者可超过30天。

B.有咽峡炎,扁桃体充血、肿大、覆盖假膜。

C.肝脾肿大。

D.腹膜后淋巴结肿大。

E.视力模糊。

②实验室检查与EBV性IM不同的是:

A.嗜异性凝集试验为阴性。

B.血象,外周血中非典型淋巴细胞明显增高,CD38 细胞数量增多。

C.病因学检查,在急性期可检测到HHV-6 IgM抗体,IgG抗体在恢复期增高≥4倍。

由于HHV-6可被HSV、CMV、EBV激活,或与这些病毒形成双重感染,因此,在排除其他病毒感染存在后才能确定HHV-6感染病因是IM。

(4)Kikuchi-Fujimoto(KF)病:本病是首先由日本人发现的一种坏死性淋巴结炎性疾病。目前在美国、欧洲及亚洲一些地区均有报道。临床发病女性多于男性(2∶1~4∶1),好发年龄为10~60岁,尤以10~40岁多见。临床表现以快速进展的颈部淋巴结疼痛或无痛性肿大为其典型症状,伴咽痛、畏寒、肌痛等症状。除颈部淋巴结肿大外,锁骨上、腋下、臂淋巴结也可受累,肝脾肿大少见。淋巴结肿大可持续数月,偶尔可发生纤维化。病理改变以副皮质区的扩大及淋巴滤泡活化为其特点,副皮质区也可消失,扩大及消失的改变可在同一淋巴结内见到。局灶性坏死也是其特点,但并不是其固有特点。浸润细胞为多形核细胞,但以巨噬细胞为主,巨噬细胞围绕在单个或灶性坏死淋巴细胞周围。

在KF病急性期可测到HHV-6 IgM抗体,恢复期HHV-6 IgG抗体有4倍增高,另外,从大量KF淋巴组织中检测出HHV-6 DNA和抗原,表明HHV-6是引起KF的病因。

(5)器官移植后感染:接受心、肾、肝、骨髓移植的一些病人在移植后一段时间HHV-6 IgG抗体可以出现明显增高。另外研究者曾从移植病人的移植器官、淋巴细胞、巨噬/单核细胞、骨髓、肺组织分离出HHV-6病毒。已经证实,移植后发生的HHV-6感染,其中50%以上为感染再激活。再激活时间在骨髓移植病人平均为移植后80天,范围39~102天。HHV-6再激活时,临床上可出现发热及白细胞减少。骨髓移植后,HHV-6再激活可引发间质性肺炎和脑炎。移植后HHV-6感染的再激活可引发对移植器官的排斥。因此,移植后应密切检测有关项目。骨髓移植后应密切监测HHV-6 IgM、IgG抗体水平,必要时考虑应用抗病毒药治疗HHV-6感染,以避免并发症和排斥反应的发生。

有不少研究报告表明,一些疾病或综合征的发生可能与HHV-6感染相关,但其因果关系尚未完全确定。这些疾病包括慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome,CFS)、Sjögren综合征(干燥综合征)、系统性红斑狼疮(SLE)、非典型性淋巴细胞增生症、脊髓发育不良、慢性骨髓及髓外增生性疾病、淋巴细胞性白血病、特发性淋巴细胞减少性紫癜、血小板减少性紫癜(我国学者报告,从一组血小板减少性紫癜病例的41%血中检出了HHV-6的DNA)、噬血细胞综合征、川崎病等。在这些疾病的发生和发展过程中,存在HHV-6活动感染的证据,但其因果关系均未十分确定,有待更进一步的研究加以证实。

2.HHV-7感染引起的疾病 虽然流行病学研究证实,HHV-7感染普遍存在,但到目前为止,幼儿急疹是惟一明确的与HHV-7感染存在因果关系的疾病。HHV-7感染引起的其他疾病范围尚在研究之中。

(1)幼儿急疹(ES):最近的研究证实,HHV-7感染是引起幼儿急疹的另一病原,可占幼儿急疹病因的10%。在HHV-7发生血清转化的病人中,ES的检出率为47%。由HHV-7感染引起的ES,约30%有既往ES发作史,2次发作间隔几个月不等。第1次ES的病因多由HHV-6感染引起。HHV-7与HHV-6感染引起的ES的临床表现相似。病因学检查可测到HHV-7 IgM抗体,HHV-7 DNA及HHV-7 IgG抗体恢复期有≥4倍增高,从部分病人可分离到HHV-7。

(2)高热惊厥与神经系统并发症:Torigoe曾报告2例由HHV-7感染引起的ES患儿,除ES表现外,还伴发高热惊厥和偏瘫症状。从病人外周血单核细胞及唾液中分离出来的病毒经免疫荧光、PCR、核酸内切酶分析证实为HHV-7病毒。2例病人恢复期HHV-7抗体滴度均呈4倍增高,而HHV-6抗体无变化。此外1例病人脑脊液中HHV-7抗体滴度也有增高。这提示,HHV-7感染是引起这2例患儿惊厥及偏瘫的病因。因此当病人出现与幼儿急疹相关的神经系统症状时,除考虑HHV-6感染外,还应考虑HHV-7感染的可能性。

(3)其他疾病:除上述疾病外,婴儿肝炎综合征、单核细胞增多症样疾病、慢性疲劳综合征和移植后感染的也可能与HHV-7感染有关,但仅见个例报道,有待进一步研究。

3.HHV-8感染引起的疾病 HHV-8初次感染后,该病毒基因以整合状态存在于淋巴细胞内,基因不表达,表现为潜伏感染,在一定的条件下病毒被激活,但其活化机制还不清楚。HHV-8作为一种新的DNA肿瘤病毒,可引起上皮细胞、内皮细胞及淋巴细胞的增生和转化,最终导致肿瘤的形成。此病毒可能通过两种机制发挥致癌作用。第一,病毒原癌基因通过引起宿主细胞DNA突变而直接刺激细胞增生。第二,受HHV-8感染的细胞通过释放生长因子刺激瘤细胞生长。目前已明确HHV-8感染与下述疾病的发生密切相关。

(1)卡波济肉瘤(Kaposis sarcoma,KS):KS是内皮细胞增生性恶性肿瘤,组织病理学上可出现新生血管等独特表现。病变可累及皮肤、淋巴结、内脏等。KS可分为4种类型:

①Ⅰ型:典型散发性KS,又称特发型皮肤多形性色素沉着性肉瘤,以老年男性多见,好发人群为意大利裔及东欧犹太人种。1/3可继发淋巴系统恶性肿瘤,预后大多良好。

②Ⅱ型:非洲型KS,流行于非洲中部,以儿童和年轻男性为主,多累及内脏淋巴系统及淋巴结,预后差。

③Ⅲ型:医源性或移植后KS,其发生与移植后长期使用免疫抑制剂有关,临床表现与Ⅱ型接近,发生率不高。

④Ⅳ型:流行性或AIDS相关性KS,40%的艾滋病患者可合并KS,其中95%是同性恋或异性恋,AIDS相关性:KS是引起12%艾滋病病人死亡的病因。

到目前为止,研究证实,HHV-8感染与各型KS的发生均有密切关系,从各型KS患者标本中,HHV-8的检出率均超过60%,特别是Ⅳ型,HHV-8 DNA的检出率达100%,HHV-8感染作为KS的病因已经明确。

(2)淋巴系统疾病:

①以体腔为主的淋巴瘤(body cavity based lymphoma,BCBL):BCBL是1989年后发现的一种发生于艾滋病病人体腔内的淋巴细胞癌,并无固体瘤组织。免疫正常者也可患BCBL,但很少见。BCBL的诊断需考虑流行病学、病理学、基因以及临床等各方面情况。该病预后差,生存时间为2~6个月。在欧洲与北美洲,HHV-8感染可发生于所有与艾滋病相关的BCBL患者。通过半定量PCR及Sounthen印迹试验,在BCBL细胞内可检测出大量的HHV-8 DNA,可以间接证实HHV-8是BCBL发生的病因。

②多发性Castleman病(MCD):MCD又称多发性血管滤泡性淋巴增生性疾病,是非典型性多克隆淋巴增生,累及多个淋巴器官,表现为严重的多系统受累。MCD与KS疾病关系密切,特别是在艾滋病患者,KS与MCD的关系更密切。在艾滋病相关性MCD患者HHV-8感染的发生率可达100%,这些患者可以合并或不合并KS,在免疫正常的MCD患者,HHV-8的检出率达40%。这些结果提示HHV-8感染是引起MCD的致病因素。

(3)皮肤疾患:有研究者从增生性和非增生性皮肤疾病的病变组织内检出了HHV-8 DNA。前者包括棘皮细胞癌(SCC)、紫外线角化症(AK)、Bowen病(BD)、Paget病(PD)等,后者包括:慢性皮炎、局限性硬皮病、表皮脓疱等。从BD和SCC的HHV-8检出率分别为71.4%和50%,AK为33.3%,PD为16.7%,而非增生性皮肤疾患的总检出率为16.7%。这些结果表明,HHV-8感染与部分增生性及非增生性皮肤疾病有关。

对HHV-6,7,8感染的诊断,应结合临床表现及多项病因学检查结果进行综合判断。根据临床表现特点和实验室检查,除外细菌等其他感染性疾病即可确诊。

检查

小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病应该做哪些检查?

1.病毒分离 病毒分离是HHV-6,7,8型感染的确诊方法。HHV-6,7,8型可在新鲜脐血单核细胞或成人外周血单核细胞中增殖。但需在培养基中加入植物血凝素(PHA)、IL-2、地塞米松等物质。感染细胞在7天左右出现病变,细胞呈多形性、核固缩、出现多核细胞。感染细胞出现病变后还可继续生存7天,未感染细胞则在培养7天内死亡。由于病毒分离培养费时,不适于早期诊断,一般只用于实验室研究。

2.病毒抗原的检测 病毒抗原检测适于早期诊断,但病毒血症维持时间短,很难做到及时采取标本。目前广泛采用免疫组化方法检测细胞和组织内病毒抗原。抗原阳性结果可作为确诊的依据。

3.病毒抗体的测定 采用ELISA方法和间接免疫荧光方法测定HHV-6,7,8型IgG、IgM抗体,是目前最常用和最简便的方法。IgM抗体阳性,高滴度IgG以及恢复期IgG抗体4倍增高等均可说明HHV-6,7,8感染的存在。当从脑脊液内测到IgM抗体或IgG抗体时,提示中枢神经系统感染的存在。IgM抗体一般产生于感染后5天,可持续存在2~3周,IgG抗体于感染后7天产生,4周后达高峰,可持续长时间。但由于疱疹病毒之间存在一定抗原交叉,其他疱疹病毒感染也可引起抗体增高,可用抗补体免疫荧光试验加以鉴别。

4.病毒核酸检测 采用核酸杂交方法及PCR方法可以检测HHV-6,7,8 DNA。由于HHV-6,7,8均存在潜伏感染,因此有时检测出病毒的DNA,并不能确定处于潜伏状态或激活状态。可用定量、半定量PCR来测定DNA的量,来明确是否存在活动性感染。高浓度的病毒DNA提示活动性感染的存在。

5.血象检查 ES患者白细胞计数明显减少,淋巴细胞增高,最高可达90%以上,淋巴细胞包括非典型性淋巴细胞。

X线胸片、心电图和B超为常规检查,必要时做脑CT等检查。

鉴别

小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病容易与哪些疾病混淆?

ES鉴别诊断应考虑与肺炎球菌脓毒血症,及风疹、腺病毒、肠道病毒等感染、性传播疾病及其他发疹性疾病相鉴别。并发脑膜炎、脑炎时,应注意与其他细菌等感染引起的颅内感染相鉴别。KF病主要应与霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤相鉴别。

并发症

小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病可以并发哪些疾病?

可引起惊厥,癫痫,脑膜炎或脑炎,坏死性淋巴结炎等疾病。器官移植后感染,可引发间质性肺炎和脑炎;引发对移植器官的排斥。

预防

小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病应该如何预防?

参照呼吸系统病毒感染性疾病的预防方法。很多病毒感染性疾病为自限性,预后良好,对严重的病毒性疾病及慢性迁徙性病毒性疾病应加强预防措施,如做好各种被动免疫预防接种,应用免疫球蛋白等等。

治疗

小儿人类疱疹病毒6,7,8型感染性疾病治疗前的注意事项

(一)治疗

1.HHV-6感染 原发性HHV-6感染一般不需特殊治疗,但如果感染严重、危及生命,如发生暴发型肝炎、移植相关性疾病(间质性肺炎、骨髓抑制)、坏死性Kikuchi-Fujimoto病、慢性疲劳综合征伴危及生命表现、艾滋病患者感染HHV-6后病情加剧、中枢神经系统感染症状严重,则均应考虑使用抗病毒疗法。

更昔洛韦和膦甲酸钠(foscarnet sodium)对HHV-6感染具有疗效,特别对HHV-6 B型感染效果较好;齐多夫定、阿昔洛韦则无效。有研究报告表明,静脉用免疫球蛋白(IVIg)治疗HHV-6感染相关的慢性疲劳综合征和多发性淋巴细胞增生取得良好疗效。

2.HHV-7感染 HHV-7感染的抗病毒治疗药物,尚在研究中,尚未发现特效药。

3.HHV-8感染 到目前为止,尚未发现对HHV-8感染有效的抗病毒药。阿昔洛韦、更昔洛韦和膦甲酸钠对HHV-8均无作用。但在一次研究中发现膦甲酸钠可以明显减少艾滋病人发生KS的危险。对于HHV-8感染引起的艾滋病相关BCBL病人,有研究者建议采用局部化疗,或全身应用在体腔内液能浓缩的药物进行治疗,以减缓疾病进展。

(二)预后

ES无需特殊治疗,预后均良好。KF病无论治疗与否,预后良好。卡波济肉瘤Ⅰ型预后大多良好;Ⅱ型、Ⅲ型预后差;Ⅳ型是引起12%艾滋病病人死亡的病因。淋巴瘤预后差。

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