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小儿丁型病毒性肝炎疾病

疾病别名:
小儿丁肝
就诊科室:
[儿科] [儿科综合]
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疾病介绍

丁型病毒性肝炎(viral hepatitis type D)是由丁型肝炎病毒(HDV)引起的急性和慢性肝脏炎症病变。HDV是一种缺陷病毒,只能存在于HBV感染的人及某些嗜肝DNA病毒表面抗原阳性的动物中,极少有单独HDV感染。丁型肝炎的临床表现在一定程度上取决于同时伴随的HBV感染状态。

病因

小儿丁型病毒性肝炎是由什么原因引起的?

(一)发病原因

完整的HDV颗粒呈球形,直径35~37nm,内含HDV RNA及HDAg,其外壳为HBsAg。HDV RNA是HDV的基因组,由1679~1683个核苷酸组成,呈单链、环状,并可折叠成不分支的杆状结构。HDV-RNA有9个编码区(ORF),ORF5可编码HDAg。HDAg是一种核蛋白,能使机体诱生抗-HDIgM及抗-HDIgG。抗-HDIgM出现较早,一般在急性HDV感染的早期即呈阳性,恢复期逐渐消失,抗-HDIgM持续高滴度提示病情慢性化。抗-HDIgG出现较晚,多在发病后3~8周出现可保持多年低滴度阳性,病情活动时抗-HDIgG升高。现症感染常表现为抗-HDIgM阳性,既往感染则抗-HDIgM阴性,而抗-HDIgG阳性。抗-HD不是中和抗体,阳性时仍可有传染性。

HDV感染可明显抑制HBV DNA的合成。血清学检测证明,HDAg出现与血清中HBV DNA减少一致,当HDAg表达增加时,HBV DNA减少。在HDAg表达处于高峰时,HBV DNA常已消失,但随着HDAg阴性和抗-HD的出现,HBV DNA又恢复至原来水平。既往认为HDV的装配依赖于HBsAg的合成,它的复制与表达也需要HBV或其他嗜肝病毒的协助。体外转染试验证明HDV-RNA的复制和HDAg的表达并不需要嗜肝病毒的帮助,HDV本身可以独立完成,但在形成完整的HDV时,必须由嗜肝病毒为其提供外壳才能完成。

(二)发病机制

丁型肝炎的发病机制目前尚未澄清,很可能既有HDV的直接致病作用,也有宿主免疫反应介导。

HDV可能类似HBV同样的机制,借助外壳含HBsAg的Pre-S1蛋白和Pre-S2蛋白存在的肝细胞受体,感染肝细胞。从免疫病理发现HDAg阳性肝细胞多数有不同程度的病变;原位杂交显示,肝细胞内HDV RNA分布于肝细胞病变较明显的区域;有人用HDAg重组质粒转染肝母细胞瘤HepG细胞株进行培养,短期内即见大量HDAg表达,继而被转染的细胞株发生坏死。这些实验检测结果表示HDV有很强的直接细胞毒作用。又从临床资料显示,HDV与HBV重叠感染时也有无明显肝脏病变的无症状携带者;肝脏病理HDV感染的肝组织,汇管区可见炎症细胞,肝实质内淋巴细胞浸润及淋巴细胞伪足伸入肝细胞现象,HDAg可能是免疫反应攻击的靶抗原。这些又提示与免疫反应有关。

症状

小儿丁型病毒性肝炎有哪些表现及如何诊断?

1.HDV和HBV同时感染(co-infection) 潜伏期6~12周。多表现为急性黄疸型,ALT可呈双峰型,由于两种病毒互相制约,病情常呈自限性,预后良好。

2.HDV和HBV重叠感染(superinfection) 潜伏期3~4周,临床表现与原有的HBV感染状况有关,总的趋势是原有肝脏病情加重,原为无症状HBsAg携带者多表现为急性肝炎或发展成慢性肝炎;原为慢性肝炎者病情加重,易发生急性或亚急性重型肝炎。

对乙型肝炎患者、HBsAg携带者病情明显波动或进行性恶化时,以及重型肝炎患者应考虑HDV同时或重叠感染的可能性,确诊有赖于实验室检查。

1.急性HDV/HBV同时感染 急性肝炎病人,除急性HBV感染标志阳性外,血清抗-HDIgM阳性,抗-HDIgG低滴度阳性;或血清和(或)肝内HDAg、HDV-RNA阳性。

2.HDV/HBV重叠感染 慢性乙型肝炎病人或慢性HBsAg携带者,血清HDV-RNA和(或)HDAg阳性;或抗-HDIgM和抗-HDIgG高滴度阳性;或肝内HDV-RNA和(或)HDAg阳性。

检查

小儿丁型病毒性肝炎应该做哪些检查?

病原学检查:

1.HDV Ag检查 血清HDV Ag阳性是诊断急性感染的直接证据。急性肝炎时,抗原血症持续时间平均21天,用ELISA和RIA法检测,阳性率分别达87%和100%。慢性感染时该抗原持续存在,但多以免疫复合物形式存在,需采用免疫印迹法分析。肝内HDV Ag检测更具直接诊断价值。

2.抗HDV测定 抗HDV IgM在急性早期出现,慢性感染期呈持续高水平,一旦病毒消除,该抗体迅速下降。抗HDV IgG多于发病后3~8周出现低水平;慢性感染时持续高浓度。

3.HDV RNA检查 可用斑点杂交法或RT-PCR法检测血清或肝组织内HDV RNA,是诊断HDV感染的可靠指标。

常规做腹部B超,了解肝脏等情况。

鉴别

小儿丁型病毒性肝炎容易与哪些疾病混淆?

儿童期引起肝损害的病因很多,可以是感染性疾病所致,也可因非感染性病因及遗传代谢性疾病所致,关键在检测到乙肝病毒或其他抗原存在的依据。

1.巨细胞病毒性肝炎 是婴儿肝炎综合征中最常见的病原,可急性起病,黄疸、肝大、肝功能损害及迁延不愈等。CMV感染单表现为肝损害时,临床上与乙型肝炎较难鉴别,但CMV肝炎肝脏肿大较乙型肝炎明显,多伴有脾脏肿大。当脾脏肿大甚至超过肝脏时,多为非乙型肝炎。本病血清CMV DNA阳性或抗CMV IgM阳性。

2.中毒性肝炎和肝脓肿 细菌性感染引起的中毒性肝炎和肝脓肿临床以感染中毒症状为主,如高热、中毒面容,出现毒血症或败血症的症状,外周血白细胞计数>20×109/L,分类以中性粒细胞为主。血培养易培养到病原菌。

3.川崎病肝损害 虽可出现黄疸,且黄疸也可很深,肝脏肿大,肝功能损害及胃肠道反应,难与急性乙肝重症早期相鉴别。本病通常发热持续不退,伴球结合膜充血,口唇潮红,草莓舌,咽部充血,手足硬性水肿,掌趾有红斑,指趾甲周有膜样脱屑,颈浅淋巴结肿大等临床特征。虽可血清白蛋白低下,但常有血小板增加。

4.肝病型-肝豆状核变性病 此型主要以肝损害为主,表现肝脾肿大,肝区压痛,胃肠道反应可恶心、呕吐,黄疸日益加深,可有出血倾向,可呈亚急性重症肝炎,严重者导致肝功能衰竭。儿科临床凡严重肝损害需常规检测血清铜蓝蛋白,本病含量明显低于200mg/L,一旦低下,再检测血清铜氧化酶活性,同样显示低下。24h尿铜,患儿可高达100~1000µg。患儿眼角膜周边有铜颗粒沉积,呈环状,称K-F环,在眼科裂隙灯下观察到此环即可确诊。

5.胆总管梗阻 儿童期的常见病因为胆总管狭窄和胆总管积石。多见于幼儿至学龄前儿童,曾遇1例患儿因黄疸、肝功能损害拟诊病毒性肝炎住院。未查出病原体,因黄疸消退、肝功能恢复出院。又因发热、腹痛、黄疸,肝脏轻度肿大而再度入院。黄疸较深,伴发热,随着感染控制黄疸消退较快。经B型超声检查发现胆囊肿大和肝外胆管梗阻。此外99Tc核素扫描,显示核素滞留和梗阻存在,经剖腹探查证实而根治。

并发症

小儿丁型病毒性肝炎可以并发哪些疾病?

发展成慢性肝炎,易发生急性或亚急性重型肝炎,致肝功能衰竭。

预防

小儿丁型病毒性肝炎应该如何预防?

目前尚无丁型肝炎疫苗接种,由于丁肝病毒是缺陷病毒,必须依赖乙肝病毒才能复制,预防乙肝病毒感染也就可免受HDV感染,是控制HDV感染的有效手段。对易感者广泛接种乙型肝炎疫苗,可达到预防HDV感染的目的。对HBsAg阳性者再感染HDV,要尽量减少接受输血,不用或少用血制品,严格筛选供血员和医疗器材消毒管理可减少HDV传播。随着新型疫苗的研究,改进现有的乙型肝炎基因疫苗,使之既能预防HBV感染,又能预防HDV感染,针对预防HDV的核酸疫苗必将在不久的将来供免疫预防接种。

治疗

小儿丁型病毒性肝炎治疗前的注意事项

(一)治疗

基本同乙型肝炎治疗。主要选用干扰素(IFN-α),可有部分疗效。膦甲酸钠(PFA)用于急性重型肝炎治疗可提高存活率。慢性丁型肝炎,可试用干扰素α,能降低血清内病毒水平,部分病例HDV RNA转阴,ALT活力下降,改善症状,肝活检显示炎症坏死改善。剂量与疗程参见乙型肝炎的治疗。

1.一般原则 经过适当休息,合理的饮食和支持疗法,多数患儿能在2~4个月内康复。

(1)休息:急性期病儿需要充分卧床休息,减轻肝脏负担,有利于肝细胞恢复。当黄疸消退,症状减轻后逐渐增加活动。症状消失,肝功能恢复正常后还应继续休息2~3个月,病情稳定可回学校学习,但需随访观察1年。慢性肝炎活动期应适当休息,如出现黄疸,应卧床休息。慢性肝炎稳定期可参加学习,但应该避免剧烈运动和过度劳累。

(2)营养:应根据需要和可能合理安排饮食,注意适当营养,饮食要易于消化,多吃碳水化合物、蛋白质(如瘦肉、鸡蛋、奶类、豆制品等)、维生素(包括蔬菜、水果)。脂肪摄入量要适当控制。进食量要平衡,切忌盲目过量摄入。

(3)支持疗法:频繁恶心、呕吐者可静脉输注葡萄糖、维生素和复合氨基酸溶液,以补充摄食不足,增加热量。静脉输注能量合剂三磷腺苷(ATP)、辅酶A(CoA)等。有低蛋白血症者可补充人血白蛋白。

2.药物治疗

(1)急性肝炎:大多为自限性,常需因地制宜选用保肝利胆的中、西药物2~3种进行治疗,可恢复正常。

(2)慢性肝炎:治疗肝炎的药物很多,可归为几类,常在抗肝细胞损害药物应用同时选择免疫调节药物或抗病毒药物,切忌多类药物同时应用及更换治疗药物过度频繁。

①抗病毒药物:

A.干扰素(IFN):IFN可激活2-5A寡腺苷酸合成酶,催化寡腺苷酸合成。此氨基酸能激活内源性核糖核酸内切酶,导致病毒mRNA裂解,阻止HBV复制。IFN-α和IFN-β产生于受病毒感染的多种有核细胞,IFN-γ产生于活化的T辅助细胞。IFN-α尚有促进T杀伤细胞的识别和杀伤效应。目前多采用干扰素(IFN-α),如基因重组IFN-α2b(干扰素),儿童用量10万U/(kg·d),皮下或肌内注射每周3次,疗程3~6个月。干扰素的副作用有高热、寒战、低血压、恶心、头痛及肌痛等。患儿首次接受干扰素治疗,可发生流感样综合征。剂量过大、疗程过长,可发生脱发、粒细胞减少、血小板减少和贫血。不规则用药则可导致产生干扰素抗体,影响疗效。干扰素抑制HBV复制是肯定的,HBeAg及HBV DNA的转阴率可达40%~60%,而HBsAg转阴在10%~15%,近30%受治者可获得长期持续的效果。

B.拉米夫定(lamivudine):拉米夫定是核苷类药物,可以抑制病毒DNA合成而阻止HBV,据全世界3000余例慢性乙型肝炎病人应用拉米夫定治疗的经验,每天100mg(1片)口服,可使病人血液内的HBV DNA降至测不出的水平(<1.6pg/ml),同时血清转氨酶水平相应降低,60%~70%病人可恢复正常。我国对429例病人的双盲随机对照治疗结果,也证明拉米夫定对HBV的复制有明显的抑制作用。经过1年治疗,血清HBV DNA阴转率为79.6%,转氨酶持久复常率为70.9%。拉米夫定的不良反应轻,与安慰剂组比较,无统计学显著性差异。按我国拉米夫定临床应用专家指导组拟订的该药临床应用指导意见,确诊为慢性乙肝,性别不限,年龄在16岁以上,建议剂量为100mg,1次/d,口服。疗程1年,然后按患者的个体情况,再决定是否需要继续服用。在此基础上逐步扩大适应证,对儿童期(3~12岁)慢性乙肝患者,探索安全性、有效剂量和疗效,探索对阻断宫内感染的效果,给孕妇产前8周至产后4周每天服拉米夫定100mg与安慰剂对照,观察阻断HBV宫内传播的一项国际多中心临床试验即将开始。

C.阿糖腺苷(Ara-A)与单磷酸阿糖腺苷(Ara-AMP):可选择性抑制DNA多聚酶和核苷还原酶活性,阻止DNA型病毒复制。阿糖腺苷(Ara-A)剂量为10~15mg/kg,溶于10%葡萄糖溶液(浓度0.5mg/ml)静脉滴注,疗程1个月。副作用有恶心、呕吐、肌痛、关节痛及神经痛,并可导致可逆性骨髓抑制。Ara-AMP,溶解度比阿糖腺苷(Ara-A)大,可以肌内注射,剂量、副作用与阿糖腺苷(Ara-A)相同,疗效不如干扰素(IFN)。

D.阿昔洛韦(无环鸟苷):是核苷酸类药物,可使病毒胸腺嘧啶激酶转化,生成三磷酸ACV,对病毒DNA多聚酶有抑制作用。剂量15~20mg/kg,静脉滴注,1次/d,疗程2个月。可使DNA多聚酶和HBV DNA明显下降或转为阴性, 疗效也不如干扰素(IFN)。

②免疫调节药物:

A.胸腺素(thymosin):通过影响cAMP而增强T细胞活化。治疗慢性HBV感染,剂量1mg/kg,1次/d,皮下或肌内注射,疗程2~3个月。

B.特异性免疫RNA:是用HBsAg免疫动物后从动物淋巴组织提取,特异性传递免疫反应信息。剂量1mg,皮下注射,每周2次,疗程3~4个月。

C.阿地白介素(白细胞介素-2):是活化T辅助细胞产生的淋巴因子,该因子能与免疫效应细胞表面IL-2受体结合,刺激这些细胞增殖和诱导产生IFN-γ,增强免疫反应。剂量500~1000U,肌内注射,疗程1~2个月。

D.特异性转移因子:用乙型肝炎疫苗免疫动物后提取,为细胞免疫反应的激发和增烈剂。剂量2ml,皮下注射,隔天1次,疗程2个月。

E.淋巴因子激活性杀伤细胞(lymphokine-activated killer cell),简称LAK细胞:系用IL-2和IFN-γ刺激其前体细胞,将IL-2 2000~3000U加入乙型肝炎患儿抗凝血50ml,置CO2孵箱培养6~8h后输入患儿,每周2次,共8~12次为一疗程。

③保护肝脏药物:

A.三磷腺苷(ATP):为体内能量的主要来源,释放能量供细胞利用,改善细胞营养,剂量1O~20mg/次,肌内或静滴,1次/d。

B.辅酶A(CoA):是体内乙酰化反应的辅酶,对蛋白质、脂肪、糖代谢起重要作用,如乙酰胆碱的合成和肝糖原的积存等。剂量50U/次,肌注或静滴,1次/d。

C.细胞色素C:为细胞呼吸激动剂,对组织的氧化和还原有迅速的酶促作用,还能促进肝细胞再生。剂量15mg/次,肌注或静滴,1次/d。

D.复合氨基酸胶囊:由8种人体必需氨基酸和11种适量维生素组成,可促进蛋白质的合成,辅助各种酶类,对肝功能不全、低蛋白血症起辅助作用。剂量350mg/粒,1~3粒/d。

E.复方甘草甜素(强力宁):能减轻肝细胞变性坏死,防止肝脂肪变性和肝纤维化形成,促进肝细胞恢复。剂量0.8~1.6/kg,静脉滴注,1次/d。

F.水飞蓟宾(水飞蓟素,益肝灵):有改善肝功能,稳定肝细胞膜及降低胆固醇和甘油三酯的作用,并可促进肝细胞再生。1.2mg/kg,2~3次/d,疗程3个月。

G.联苯双酯:能诱导肝微粒体细胞色素p450酶活性,提高肝脏解毒功能,降低ALT,减轻肝细胞病理损伤。剂量0.5~1mg/kg,3次/d,近期降ALT效果快而好,但远期效果差,停药后反跳率达半数以上,再用药仍有效。

H.甘草酸二铵(甘利欣):具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能作用,能明显减轻D-氨基半乳糖对肝脏的形态损伤和改善免疫性因子对肝脏形态的慢性损伤。剂量3mg/(kg·次),3次/d。静滴时3mg/(kg·次),1次/d,以10%葡萄糖溶液稀释后缓慢滴注,浓度0.5~0.6g/L。

(二)预后

HDV与HBV同时感染,预后较好,多数自限恢复,但由于与HBV的相加作用,认为并发重症肝炎的机会比急性乙型肝炎要高。

在原有HBV感染基础上叠加HDV感染,预后取决于原有HBV对肝脏损害程度,一般病情较重,70%-90%发展为慢性肝炎。

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