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小儿黏多糖贮积症疾病

疾病别名:
小儿承烀病,小儿房-胡二氏病,小儿赫尔勒综合征,小儿胡尔勒病,小儿胡尔勒病综合征,小儿胡尔勒综合征,小儿黏多糖病,小儿黏多糖增多症
就诊科室:
[儿科综合] [儿科]
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疾病介绍

黏多糖病(mucopolysaccharidosis,MPS)是一组先天性遗传病,因黏多糖降解酶缺乏使酸性黏多糖不能完全降解,导致黏多糖积聚在机体不同组织,造成骨骼畸形、智能障碍等一系列临床症状和体征。

病因

小儿黏多糖贮积症是由什么原因引起的?


(一)发病原因


本病征为常染色体隐性或性连锁隐性遗传,与酸性黏多糖代谢紊乱有关,患者体内由于溶酶体α-左旋艾杜糖苷酸酶(α-L-iduronidase)缺乏,而使黏多糖的分解发生障碍,体内各组织细胞内有分解不完全的黏多糖沉积,并自尿中排出。此种异常沉积涉及多种器官和组织,如心、脑、肝、脾等。在心瓣膜、血管、脑膜、角膜、骨膜等组织,可见有黏多糖沉积的Hurler细胞,此为各种临床表现的病理基础。


(二)发病机制


黏多糖为一种复合大分子,主要由糖醛酸和己糖胺构成,分布在结缔组织的基质内,为软骨、角膜、血管壁和皮下组织的重要成分。黏多糖贮积症发病后,软骨、肌膜、肌腱、血管、心脏瓣膜、肌肉、脑膜、网状内皮组织及皮下组织等胶原组织的成纤维细胞均肿胀,其内充以黏多糖颗粒。肝、脾、肾、淋巴结和某些内分泌器官的实质细胞内,亦有类似物质沉积。中枢神经和周围神经之神经节细胞亦肿胀,但充盈的物质主要为神经苷脂,而黏多糖含量很少或不含有黏多糖。


现已知黏多糖有9种之多,其中3种与黏多糖发病有关,即硫酸皮肤索、硫酸乙酰肝素和硫酸角质素。正常人尿中黏多糖排出量为每天5~15mg,其中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素各约占10%,硫酸角质素仅占少量(0.1mg/kg)。在黏多糖贮积症时,可有1种或2种与代谢障碍有关的黏多糖尿排泄量增加。婴儿和儿童尿中黏多糖排出量较多,但不会高至黏多糖病水平。黏多糖尿也见于其他疾病,如多发性外生骨疣、风湿热、肿瘤、马方综合征、高血压、肝硬化、肾小球肾炎和胶原性疾病等,但其黏多糖成分与本病不同。


多糖链的降解必须在溶酶体中进行。正常溶酶体中含有许多种糖苷酶、硫酸脂酶和乙酸转移酶,不同的黏多糖需不同的溶酶体酶进行降解。已知有10种溶酶体酶参与其降解过程。其中任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡糖聚糖链分解障碍,积聚在溶酶体内,尿中排出增加。患儿缺陷酶的活性常仅及正常人的1%~10%。


黏多糖病除Ⅱ型为X连锁隐性遗传外,其余均属常染色体隐性遗传病。各型黏多糖病的酶缺陷见表1。





症状

小儿黏多糖贮积症有哪些表现及如何诊断?


黏多糖是结缔组织的主要成分,因此黏多糖代谢异常累及全身器官,患者一般出生时正常,随年龄增大,临床症状逐渐明显,其共同特征是在出生1年左右出现生长落后。除Ⅳ型和Ⅵ型外,患者都伴有智能落后。由于各型病情轻重不一,又有各自的临床特征,在诊断中需鉴别,主要表现为身材矮小和特殊面容,表情淡漠,头大、面部丑陋,眼裂小,眼距宽,鼻梁低平,鼻孔大,唇厚,前额和双颧突出,毛发多而发际低,颈短,大部分有角膜混浊。关节进行性畸变,胸廓畸形,脊柱后凸或侧凸,膝外翻、爪形手,早期出现肝、脾肿大,耳聋,心脏增大等。


目前对引起黏多糖病的酶缺陷都已鉴定,共分为6型。


1.黏多糖病Ⅰ-H型(Hurler综合征) 本型是最严重的一种类型,常在10岁左右死亡,病因为缺乏α-L-艾杜糖醛酸苷酶,导致硫酸皮肤素和硫酸肝素在体内积聚,全身脏器如角膜、软骨、骨骼、皮肤、心肌内膜、血管结缔组织等均受累。临床有智能低下,面容丑陋,肝脾肿大,骨骼病变,心血管病变,角膜混浊和耳聋。末梢血白细胞、淋巴细胞可见到异染的大小不等,形态不同的深染颗粒,有时呈空泡状,尿排出大量酸性黏多糖(>100mg/d,正常为3~25mg/d)。


本病是常染色体隐性遗传病,α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因已被鉴定,位于染色体4p16.3,有14个外显子,并在其中发现了不少基因突变。临床表型与基因型分析发现,α-L-艾杜糖醛酸苷酶基因突变导致酶活性严重缺乏者称为黏多糖病Ⅰ-H型,如在编码区70,或402出现终止密码。基因突变导致酶活性中度或轻度下降者,在临床上分类为黏多糖病Ⅰ-S型。


黏多糖病Ⅰ-S型(Scheie综合征),原先分类为黏多糖病Ⅴ型,属中等度严重类型黏多糖病,遗传类型和致病基因同黏多糖病Ⅰ-H型。智能发育正常,临床症状一般在5岁后出现。


2.黏多糖病Ⅱ型(Hunter综合征) 临床重型与黏多糖Ⅰ-H型相似,在2~6岁起病,有特殊面容和骨骼畸形,但脊椎无鸟嘴样畸形。无角膜混浊。患者智能落后,呈进行性耳聋,可发生充血性心力衰竭,肝脾肿大。


本型为X连锁隐性遗传,病因是艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷,使硫酸皮肤素和硫酸肝素代谢障碍。致病基因已克隆,位于染色体Xq28区,在脆性X综合征区域附近,有9个外显子,基因分析发现较多病人有大片段缺失,其他形式有点突变、小片段缺失或插入。临床表型与基因型较为符合。有严重病变,如在核苷酸1129位上插入22个碱基或有基因缺失者病情较重,基因有点突变者相对属轻型临床表现。


3.黏多糖病Ⅲ型(Sanfilippo综合征) 临床可分为4种亚型,分别由4种不同的酶缺陷所引起。ⅢA型为硫酸酰胺酶缺乏,ⅢB型为α-N-乙酰己糖胺酶缺乏,ⅢC型为α-葡糖胺N-乙酰转移酶缺乏,ⅢD型为N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶缺乏。上述4种酶都是硫酸肝素降解所需要的酶,因此,当这些酶缺乏时均引起硫酸肝素在体内积聚,同时尿中排出量增加。临床上患儿在1岁内发育尚正常,以后逐渐出现语言、行为障碍,生长发育落后,在儿童期神经系统退行性病变较明显,有肝脾肿大,疝气,面容丑陋,关节强直等。


本病4型均为常染色体隐性遗传性疾病,导致硫酸肝素在体内积聚。ⅢD型的致病基因葡糖胺-6-硫酸酯酶已克隆,位于染色体12q14。


4.黏多糖病Ⅳ型(Morquio综合征) 临床特征与黏多糖病Ⅰ-H型相似,但无智能障碍。有明显的生长障碍,骨骼畸形,X线呈典型的黏多糖病表现,脊椎有鸟嘴样突出改变,椎骨扁平,飘带肋骨,鸡胸等,面容丑陋,鼻矮、口大、牙齿发育不良,角膜混浊。青春发育可正常,随年龄增长出现脊髓压迫症状,晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹。


黏多糖病Ⅳ型有2种亚型,黏多糖病Ⅳ型A为N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶缺乏,黏多糖病Ⅳ型B为β-半乳糖酶缺乏,使硫酸角质素和硫酸软骨素降解障碍,导致这些物质在细胞与组织中积聚。两亚型的表型相同,都属常染色体隐性遗传性疾病。N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶的全长cDNA已克隆,基因定位于染色体16q24.3,并在此基因上发现了一些突变位点。β-半乳糖酶基因也已克隆,定位于染色体3q21.33,并找到了突变位点。


5.黏多糖病Ⅵ型(Maroteaux-Lamy综合征) 临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型相似,但无智能落后。尿中排出大量硫酸皮肤素,致病基因为N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶,基因定位于染色体5q13-5q14,属常染色体隐性遗传性疾病。


6.黏多糖病Ⅶ型 临床表现同黏多糖病Ⅰ-H型,但个体轻重程度不一,变异较大,轻者可无智能落后。本型为常染色体隐性遗传性疾病,因β-葡萄糖醛酸酶缺乏,导致4/6硫酸软骨素在体内沉积。基因定位于染色体7q21.11,有12个外显子。


1.根据临床特征、特殊面容和体征、X线片表现以及尿黏多糖阳性,可以做出诊断。


2.家族史 有黏多糖病人的家族史对早期诊断有帮助。

检查


小儿黏多糖贮积症应该做哪些检查?


1.尿黏多糖测定 通常用甲苯胺蓝法做定性试验,患者尿液呈阳性反应。


2.醋酸纤维薄膜电泳 可以区分尿中排出黏多糖的种类,并进行分型。


3.酶学分析 根据测定白细胞、成纤维细胞中的特异性酶活性,以及尿中排出的黏多糖类型,可以对黏多糖病分型。


4.末梢血白细胞、淋巴细胞和骨髓血细胞中可见到异染的大小不等、形态不同的深染颗粒,有时呈空泡状,颗粒称Reilly颗粒,经证实为黏多糖。


1.骨骼X线检查 骨质较疏松,骨皮质变薄,颅骨增大,蝶鞍增大,脊柱后凸或侧凸,椎体呈楔形或扁平,胸、腰椎体前下缘呈鱼唇样前突或呈鸟嘴突,肋骨脊柱端细小,胸骨端增宽,呈飘带状,掌骨短粗,基底变尖,指骨远端窄圆,腕骨骨化中心发育成熟延迟。


2.B超检查 可发现肝、脾和心脏肿大,心肌功能下降。


3.电测听检查 听力下降。


4.脑电图 可见异常脑波。


5.智力检测 智力水平下降。


鉴别

小儿黏多糖贮积症容易与哪些疾病混淆?


黏多糖病各型的临床诊断根据临床表现,主要是X线多发骨骼发育不良和尿中排出的不同黏多糖,而考虑为本病。确诊必须测有关酶的缺乏。另外本病应与佝偻病、先天性甲状腺功能减低症、黏脂累积病各型、甘露糖累积病、GML神经节苷脂沉积病等鉴别。这些疾病临床表现与黏多糖病有相似之处,但尿中黏多糖排量不增加。


1.多发性硫酸酯酶缺乏病(multiple phospho-esterase deficiency) 可有很轻的黏多糖病的临床表现和X线特征,而智力和神经系统的损伤比Hurler和Hunter病进展更迅速,如异染性脑白质营养不良因肝脾肿大常引起怀疑为黏多糖病,尿中常可测出黏多糖和硫脂类物常阳性。


2.GML神经节苷脂病(GML gangliosidosis) GML神经节苷脂病是指一般的涎酸己糖神经节苷脂病,为脂质沉积病,与黏多糖病的临床表现有相似之处。一般发生于婴儿期病情严重,有智力落后,肌张力减低,肝脾肿大,50%以上有视网膜樱桃红斑点。


3.甘露糖病(mannosidosis) 特点为精神运动发育落后(psychomotor retardation),还可有Hurler病的面容,肝脾肿大,肌张力低和轻度多发性骨营养不良,但尿中无黏多糖而为含甘露糖的寡糖。


4.岩藻糖病(fucosidosis) 有面容粗糙,肝脾肿大和严重的精神运动落后及多发骨营养不良。组织中沉积和尿中排出的为含果糖的寡糖。


5.门冬酰葡糖胺尿症(aspartylglucosaminuria) 常与Hurler和Hunter综合征相混淆。患儿出生正常,不久出现进行性面容粗糙,鼻梁宽和低平或凹陷,鼻孔向前,厚唇、颈短、肝脾大等,尿排出门冬酰葡糖胺。


6.黏脂病(mucolipidosis) 黏脂病亦应与黏多糖病鉴别。黏脂病Ⅰ型、Ⅱ型的临床表现与Hurler综合征有相似的多发骨营养不良的畸形,而黏脂病的视网膜樱桃红斑更为常见;还有进行性神经退行性病变伴肌阵挛的发作,肌肉萎缩,常有舞蹈性手足徐动性运动和眼球震颤。尿中排出柳酸结合寡糖增多。


7.脊椎骨骺营养不良(spondylo-epiphyseal dysplasia) 常与黏多糖病Ⅳ型相混,但本病尿中黏多糖阴性。


8.Kneist综合征 临床表现与黏多糖病Ⅳ型极为相似,尿中排出硫酸角质素,但本综合征的黏多糖病Ⅳ型缺乏的N-乙酰-半乳糖苷-6-硫酸酶和β-半乳糖苷酶均正常。其病因尚未明确。


并发症

小儿黏多糖贮积症可以并发哪些疾病?


生长落后、智能落后,骨骼各种进行性畸变影响运动功能,肝、脾肿大,耳聋,出现语言、行为障碍,晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹,充血性心力衰竭等。


预防


小儿黏多糖贮积症应该如何预防?


家庭中有未发病的同胞兄妹,应定期检查,以便做出早期诊断。家庭如需生育第2胎,应进行遗传咨询,有条件可做产前诊断。所有黏多糖病各型大部分可进行羊水细胞cDNA基因分析进行产前诊断,必要时终止妊娠。


治疗

小儿黏多糖贮积症治疗前的注意事项


(一)治疗


目前对各型黏多糖病无药物治疗方法,可做一些对症处理。特异的治疗是骨髓移植以替代黏多糖病各型酶的缺乏。MPSⅠ-H病人经骨髓移植治疗后智力改善,末梢组织的黏多糖消失,角膜清亮,肝脾缩小,尿排黏多糖正常;但是对于已形成的骨骼畸形无改进。如果能早期诊断和进行骨髓移植可能使骨骼的破坏减轻。骨髓移植对Hunter和Sanfilippo综合征无明显效果。对于其他型的黏多糖病的移植在试验中。最近基因工程生产的特异性酶的问世为黏多糖病的治疗带来了希望。基因治疗有待研究。


(二)预后


随年龄增大而病情加重,出现进行性智能障碍,骨、关节症状加重。多数病儿在儿童期死于肺炎或心脏病,少数类型可存活至成人。


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