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小儿IgA肾病疾病

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疾病介绍

  IgA肾病(IgA nephropathy)是1968年由Berger首先描述的,以系膜增生及系膜区显著弥漫的IgA沉积为特征的一组肾小球疾病。其临床表现多种多样,以血尿最为常见,IgA肾病可分为原发性和继发性两种类型,后者常继发于肝硬化,肠道疾病、关节炎、疱疹性皮炎等疾病,也以肾小球系膜区显著的IgA沉积为特点。原发性IgA肾病在世界许多地方被认为是一种最常见的肾小球肾炎,而且是导致终末期肾衰的常见原因之一,本节主要介绍原发性IgA肾病。

病因

  (一)发病原因

  病因还不十分清楚,与多种因素有关,多数学者认为本症是含有IgA的循环免疫复合物在肾内沉积而致病,复合物中的抗原可能与呼吸道或胃肠道黏膜处感染的病毒,细菌,或食物中的某些成分有关。

  (二)发病机制

  1.发病机制

  由于肾组织内有IgA,C3和和(或)IgA,IgG的沉积,因此IgA肾病是一种免疫复合物性肾炎,其发病与IgA免疫异常密切相关,目前有关研究已深入到IgA分子结构水平。

  (1)免疫球蛋白A的结构与特征:IgA是一种重要的免疫球蛋白,约占血清总免疫球蛋白的15.2%,80%的血清IgA是以单体四条链的形式出现,单体间的连接靠二硫键和J链稳定,依α重链抗原性不同将IgA分为2个血清型,即IgA1和IgA2, IgA1是血清中的主要亚型,占80%~90%,IgA2仅占10%~20%,IgA1绞链区比IgA2长1倍,IgA2又可分为IgA2m(1)和 IgA2m(2),尽管血清IgA2浓度仅及IgA1的1/4,但分泌液中1gA2浓度与IgA1相等,在IgA2m(1)结构中,α链与轻链间无二硫键,靠非共价键连接,但轻链间及α链间则有二硫键相连接,另一种形式的IgA称为分泌型IgA(SIgA),存在于人的外分泌物中,如唾液,眼泪,肠内分泌物以及初乳中,分泌型IgA与血清型不同,它是一个二聚体分子,带一个J链和另一个外分泌成分(SC),组成(IgA)2-J-SC复合物,而血清型则是(IgA)2-J组成, J链由137个氨基酸构成,分子量1500,是一种酸性糖蛋白,含8个胱氨酸残基,6个与链内二硫键形成有关,而2个与α链的连接有关,已知α链的C末端有18个额外的氨基酸残基,J链是通过与α链的C端的第2个半胱氨酸残基与α链相连的,两者都是由浆细胞产生,并且在分泌时就连接在一起了, SC是由黏膜组织或分泌腺体中的上皮细胞合成的,通过二硫键同人SIgA的2个单体IgA中的一个相连接,SC是由549~558个氨基酸组成的多肽链,分子量约7万,糖基含量高达20%,其多肽链上有5个同源区,每个同源区由104,114个氨基酸组成,这些同源区在立体结构上与Ig相似,现已知连接到 α链是在Fc区,但精确定位尚不清楚,SIgA的构型可能是:①一种堆加起来的Y型排列;②末端对末端的排列,两个IgA通过Fc α区相连接,组成双Y字型结构,局部组织浆细胞产生的(IgA)2-J通过:①与上皮细胞基底侧表面的SC结合后,形成IgA-J-SC,转送到一个囊泡中的顶端表面而分泌出去;②(IgA)2-J经淋巴管进入血液循环,同肝细胞表面的SC结合而清除,再经肝细胞的囊泡机制而转进入胆道,末端相互连接可形成末端开放的多聚体,而且一个明显的特征是多聚体大小的异质性,血清中IgA有20%是以多聚体形式存在的,且沉降系数为10s,13s,15s不等,此外IgA有易于同其他蛋白质形成复合物的倾向,这都是由于α链的氨基酸残基极易于形成分子间的二硫键,IgA分子结构的这些特性在IgA肾病的发生上有重要意义。

  (2)IgA在肾小球系膜区的沉积:在IgA肾病中,IgA沉积的方式与肾小球的病理变化是相平行的,系膜区的IgA沉积伴随系膜增生,毛细血管上的沉积则伴随血管内皮的改变,引起IgA沉积的病理因素有:①抗原从黏膜处进入体内并刺激IgA免疫系统,抗原成分范围很广包括微生物,食物(卵白蛋白,牛血清白蛋白,酪蛋白)等,②IgA免疫反应异常导致高分子量的多聚IgA形成,③结合抗原的多聚IgA通过静电(λ链),受体(FeaR)或与纤维连接蛋白结合而沉积于肾脏,已发现血清中IgA-纤维连接蛋白复合物是IgA肾病的特征,④其他IgA清除机制(如肝脏)的受损或饱和,现有的研究表明,IgA肾病中在肾小球内沉积的IgA主要是多聚的λ-IgA1,IgA肾病患者的血清IgA1,多聚IgA,λ-IgA1水平均可见增高,患者B细胞存在β-1,3半乳糖基转移酶(β-1,3GT)的缺陷,导致IgA1绞链区O型糖基化时,末端链接的半乳糖减少,这一改变可能影响IgA1与肝细胞上的寡涎酸蛋白受体(ASGPR)结合而影响IgA的清除,而且能增加其与肾脏组织而沉积的结合, Harpel等采用原位杂交技术研究发现IgA肾病肠道黏膜表达合成多聚IgA的必需成分J链mRNA水平降低,而骨髓则升高,此外,扁桃体PIgA1产生也增多,由于扁桃体PIgA产量远低于黏膜及骨髓,因此,沉积在肾组织中的PIgAl可能主要来源于骨髓而非扁桃体及黏膜。

  (3)IgA肾病的免疫异常:对IgA肾病体液及细胞免疫的广泛研究,表明IgA肾病患者存在免疫异常,包括: ①自身抗体:Fornesier等已在肾病病人血清中发现有针对肾脏系膜细胞胞浆大分子成分的抗体,此外还有针对基底膜Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ型胶原纤维层粘蛋白,Gliadin等成分的抗体,在部分病人血液中还发现IgA型抗中性粒细胞胞浆抗体(IgA-ANCA),IgA肾病接受同种肾移植后,在移植肾中重新出现IgA肾病病理改变者高达40%~50%,这些资料均说明自身抗体在IgA肾病的发病中起重要作用, ②细胞免疫:研究表明,细胞免疫功能的紊乱也在IgA肾病发病中起重要作用,IgA特异性抑制T细胞活性的下降导致B淋巴细胞合成IgA的增加,T辅助细胞(Th)数在IgA肾病活动期也增高,因此活动期时Th/Ts增高,具有IgA特异性受体的T细胞称为Tα细胞,Tα细胞具有增加IgA产生的作用,有人发现IgA肾病尤其是表现为肉眼血尿的患者Tα明显增多,Tα辅助细胞明显增多导致了IgA合成的增多, ③细胞因子与炎症介质:许多细胞因子参与了免疫系统的调节,包括淋巴因子,白介素(interleukin,IL),肿瘤坏死因子,多肽生长因子,这些细胞因子对于行使正常的免疫功能起重要作用,在异常情况下也会导致细胞因子网络的失调,从而产生免疫损伤,在肾小球系膜细胞增生的过程中,细胞因子与炎症介质(补体成分MAC,IL-1,MCP-1,活性氧等)发挥着重要作用, ④免疫遗传:已有家族成员先后患IgA肾病的报道,提示遗传因素在IgA肾病中有重要作用,IgA肾病相关的HLA抗原位点也报道不一,欧美以Bw35,日本和我国以DR4多见,也有报道我国北方汉族以DRWl2最多见,此外还有与B12,DR1以及IL-RN.2等位基因,ACED/D基因型相关的报道。

  2.病理改变特点

  光镜表现为肾小球系膜增生,程度从局灶,节段性增生到弥漫性系膜增生不等,部分系膜增生较重者可见系膜插入,形成节段性双轨,有时还见节段性肾小球硬化,毛细血管塌陷,球囊粘连,个别病变严重者可出现透明样变,全球硬化,个别有毛细血管管襻坏死及新月体形成,Masson染色可见系膜区大量嗜复红沉积物,这些沉积物具有诊断价值,Ⅰ,Ⅲ,Ⅳ型胶原及层粘蛋白,纤维连结蛋白在IgA肾病肾小球毛细血管襻的表达明显增加,Ⅰ,Ⅲ型胶原在系膜区表达也明显增加,多数患者肾小管基底膜Ⅳ型胶原表达也增加,电镜下主要为不同程度的系膜细胞和基质增生,在系膜区有较多的电子致密物沉积,有些致密物也可沉积于内皮下,近年报道,肾小球基底膜超微结构也有变化,10%左右的IgA肾病有基底膜变薄,究竟是合并薄基底膜病还是属于IgA肾病的继发改变尚不清楚, WHO对本病的病理分级:

  (1)Ⅰ级:光镜大多数肾小球正常,少数部位有轻度系膜增生伴(不伴)细胞增生,称微小改变,无小管和间质损害。

  (2)Ⅱ级:少于50%的肾小球有系膜增生,罕有硬化,粘连和小新月体,称轻微病变,无小管和间质损害。

  (3)Ⅲ级:局灶节段乃至弥漫性肾小球系膜增宽伴细胞增生,偶有粘连和小新月体,称局灶节段性肾小球肾炎,偶有局灶性间质水肿和轻度炎症细胞浸润。

  (4)Ⅳ级:全部肾小球示明显的弥漫性系膜增生和硬化,伴不规则分布的,不同程度的细胞增生,经常可见到荒废的肾小球,少于50%的肾小球有粘连和新月体,称弥漫性系膜增生性肾小球肾炎,有明显的小管萎缩和间质炎症。

  (5)Ⅴ级:与Ⅳ级相似但更严重,节段和(或)球性硬化,玻璃样变,球囊粘连,50%以上的肾小球有新月体,称之为弥漫硬化性肾小球肾炎,小管和间质的损害较Ⅳ级更严重。

症状

  本病多见于年长儿童及青年,男女比为2∶1,起病前多常有上呼吸道感染的诱因,也有由腹泻,泌尿系感染等诱发的报告,临床表现多样化,从仅有镜下血尿到肾病综合征,均可为起病时的表现,各临床表现型间也可在病程中相互转变,但在病程中其临床表现可相互转变, 80%的儿童IgA肾病以肉眼血尿为首发症状,北美及欧洲的发生率高于亚洲,常和上呼吸道感染有关(Berger病);与上呼吸道感染间隔很短时间(24~72h),偶可数小时后即出现血尿,且多存在扁桃体肿大,扁桃体切除后,多数患者肉眼血尿停止发作,也有些患儿表现为血尿和蛋白尿,此时血尿既可为发作性肉眼血尿,也可为镜下血尿,蛋白尿多为轻~中度,以肾病综合征为表现的IgA肾病约占15%~30%,“三高一低”表现突出,起病前也往往很少合并呼吸道感染,亦有部分病例表现为肾炎综合征,除血尿外,还有高血压,肾功能不全,高血压好发于年龄偏大者,成人占20%,儿童仅5%,高血压是IgA肾病病情恶化的重要标志,多数伴有肾功能的迅速恶化,不足5%的IgA肾病患者表现为急进性肾炎。

检查

  1.尿检

  (1)血尿:临床上约40%~45%的患者表现为肉眼或显微镜下血尿,35%~40%的患者表现可为单纯镜下血尿,或镜下血尿伴少量蛋白尿,肉眼血尿可持续数小时至数天,后转为持续性镜下血尿,部分病人血尿可消失,但常发作,发作时重现肉眼血尿。

  (2)蛋白尿:为轻度蛋白尿,一般尿蛋白定量<1g/24h,少数患者可出现大量蛋白尿甚至出现肾病综合征。

  2.免疫学检查

  (1)IgA增高:约1/4~l/2病人血IgA增高,主要是多聚体IgA的增多。

  (2)循环免疫复合物:约1/5~2/3患儿血中可检出IgA循环免疫复合物和(或)IgG循环免疫复合物。

  (3)抗“O”升高:少数患者有抗“O”滴度升高。

  (4)补体:C3,C4多正常。

  (5)其他:IgA型类风湿因子以及IgA型ANCA也时常为阳性,有人认为血中升高的IgA-纤维结合蛋白复合物是IgA肾病的特征性改变,有较高诊断价值, 必要时做B超,心电图和X线检查,免疫病理检查:肾脏免疫病理是确诊IgA肾病惟一关键的依据,有人进行皮肤免疫病理检查发现,20%~50%病人皮肤毛细血管壁上有IgA,C3,备解素的沉积,Bene等报告皮肤活体组织检查的特异性和敏感性分别为88%和75%。

鉴别

  鉴别诊断

  应除外其他能致成血尿的原因,如尿路损伤,高钙尿症,结石,结核,家族性良性血尿,Alport综合征,慢性肾炎的急性发作等,在免疫病理上呈IgA沉着时,应注意多种其他全身性疾病时也可呈现肾小球内IgA沉着(此即继发的IgA肾病),其常见原因如下:

  1.全身性多系统疾病

  过敏性紫癜,系统性红斑狼疮,慢性肝病,克罗恩病,疱疹样皮炎,强直性脊柱炎等。

  2.感染性疾病

  支原体感染,弓形体病,肝炎病毒等, 3.其他 血小板减少,冷球蛋白血症,红细胞增多症,非霍奇金淋巴瘤,巩膜炎,某些肠道或肺部癌肿等,上述情况多可借助其他表现予以鉴别。

并发症

  部分病人发生肾功能不全,高血压, 低蛋白血症,少数表现为急进性肾炎。

预防

  目前尚无明确的预防方法,应积极防治呼吸道和消化道的各种感染,IgA肾病是一种免疫反应性疾病,那么对于预防本病发生和反复发作,首先应当避免抗原物质的侵入,所以,应该积极预防,治疗呼吸道感染,避免胃肠黏膜损伤,尽可能减少可能成为抗原物质的食品摄入,当发现患者的发病与其扁桃体反复发炎相关时,可在炎症控制后考虑扁桃体摘除,应该尽量少吃辛辣的食物,忌烟酒,青少年在吸收营养的同时,要注意饮食均衡,清淡,不要吃太多高蛋白,高脂肪的食物,此外,在学习,工作时,要注意休息,避免劳累过度,适度的体育运动能够增强体质,减少由于感冒,体质弱引起各类感染或扁桃体炎,但是进行体育运动,也要注意量的掌握,不要进行过于剧烈的运动,造成过度劳累。

治疗

(一)治疗

既往认为对本病尚无特异疗法,而且预后相对较好,因此治疗措施不是很积极,但近年来随着对本病的认识深入,有许多研究证明积极治疗可以明显改善预后,IgA肾病从病理变化到临床表现都有很大差异,预后也有很大区别,因此,治疗措施必须做到个体化。

1.一般治疗

儿童最多见的临床类型是反复发作性的肉眼血尿,且大多有诱因,如急性上呼吸道感染等,因此要积极控制感染,清除病灶,注意休息,短期抗生素治疗对于控制急性期症状也有一定作用,对于合并水肿,高血压的患儿,应相应给予利尿消肿,降压药物治疗,并采用低盐,低蛋白饮食。

2.肾上腺皮质激素及免疫抑制剂

对于以肾病综合征或急进性肾炎综合征起病的患儿,应予以皮质激素及免疫抑制剂治疗,日本曾作全国范围多中心对照研究,采用泼尼松及免疫抑制治疗IgA肾病的患儿,其远期肾功能不全的比例要明显低于使用一般性治疗的患儿, Kabayashi曾回顾性研究二组病人,一组为29例,蛋白尿>2g/d,泼尼松治疗1~3年,随访2~4年,结果表明早期的激素治疗(Ccr在70ml/min以上时)对于稳定肾功能,延缓疾病进展有益,对另一组18例蛋白尿1~2g/d的IgA肾病也采用皮质激素治疗,同时以42例使用双嘧达莫(潘生丁)及吲哚美辛(消炎痛)的IgA患者作对照,治疗组在稳定肾功能及降压和减轻蛋白尿方面,明显优于对照组, Lai等报告了一个前瞻性随机对照试验结果,17例患者每天服用泼尼松4个月,与17例对照组相比,平均观察38个月,两组内生肌酐清除率无显著差异,泼尼松治疗对轻微病变的肾病综合征患者,可明显提高缓解率,但有一定不良反应,这一研究提示泼尼松治疗对于IgA肾病是有益的,有人报道一组对成人IgA肾病的对照研究以考察硫唑嘌呤和泼尼松的疗效,66例病人使用硫唑嘌呤和泼尼松,结果表明其在减慢IgA肾病进展方面,与48例未接受该治疗的对照组比较是有益的,最近,Nagaoka等报道一种新型免疫抑制剂-咪唑立宾(mizoribine)用于儿童IgA肾病治疗,该药安全,易耐受,可长期服用,并能显著减少蛋白尿和血尿程度,重复肾活体组织检查证实肾组织病变程度减轻,有关应用环孢素的报道较少,Lai等曾应用环孢素进行了一个随机,单盲对照试验,治疗组及对照组各12例,患者蛋白尿大于1.5g/d,并有肌酐清除率减退Ccr(77±6)ml/min,予环孢素治疗12周,使血浆浓度水平控制在50~100ng/ml,结果显示蛋白排泄显著减少,同时伴随着血浆肌酐清除率提高,但这些变化在终止治疗后则消失,总之,免疫抑制剂在治疗IgA肾病方面的功效仍有待评价,Woo和Wallker分别观察了环磷酰胺,华法林,双嘧达莫(潘生丁)及激素的联合治疗效果,结果与对照组相比,在治疗期间可以降低蛋白尿并稳定肾功能,但随访2~5年后,肾功能保护方面与对照组相比较无明显差异。

3.免疫球蛋白

在一组开放的前瞻性的研究中,Postoker等人采用大剂量人血丙种球蛋白静脉注射,1次/d,每次2g/kg,连用3月,然后改为16.5%人血丙种球蛋白肌内注射,每次0.35ml/kg,每半月1次,连用6个月,结果发现,治疗后尿蛋白排泄由5.2g/d降至2.2g/d,血尿及白细胞尿消失,肾小球滤过率每月递减速率由3.78ml/min减慢至0。

4.鱼油(fish oil)

IgA肾病患者缺乏必需脂肪酸,而鱼油可补充必需脂肪酸,从而防止早期的肾小球损害,鱼油富含长链ω-3-多聚不饱和脂肪酸,EPA(Eicosapentaenoic acid),DHA,这些物质可代替花生四烯酸,作为脂氧化酶和环氧化酶的底物而发挥作用,改变膜流动性,降低血小板聚集,早在1984年Hamazaki收集20例IgA肾病患者做了初步研究,治疗组接受鱼油治疗1年,肾功能维持稳定,而未接受鱼油的对照组,则显示血浆肌酐清除率的降低, 1994年Donadio进行了多中心的双盲随机对照试验,共收集55例病人,每天口服12g鱼油为治疗组,51例病人服橄榄油为对照组,所选病例中68%的基础血肌酐值增高,初始观察终点是血肌酐上升>50%,结果为在治疗期间(2年),鱼油组仅6%的病人进展到观察终点,而对照组达33%,每年血肌酐的增高速率在治疗组为0.03mg/dl,对照组为0.14mg/dl,4年后的终末期肾病发生率,对照组为40%,治疗组则为10%,结果有统计学显著意义,没有病人因不良反应而停止治疗,表明鱼油可减慢GFR的下降率,该作者在1999年又报道了上述病例远期随访结果,表明早期并持续使用鱼油可明显延缓高危IgA肾病患者的肾功能衰竭出现时间。

5.其他

Copp最近组织了一个为期6年的前瞻多中心双盲随机对照研究,以探讨长效服用贝那普利[benazepril,0.2mg/(kg·d)]对中等程度蛋白尿,肾功能较好的儿童和青年IgA肾病患者的治疗功效,试验于2004年完成,以往有人采用苯妥英钠5mg/(kg·d)治疗IgA肾病,发现可降低血清中IgA及多聚IgA水平,且血尿发作次数减少,但循环免疫复合物未减低,且远期疗效不肯定,近年已很少使用,中医中药治疗IgA肾病也有一定疗效,对于中等程度的蛋白尿,使用雷公藤多甙片lmg/(kg·d)治疗3个月,可获明显疗效。

6.透析及肾移植 对终末期肾衰患者可行透析及移植治疗。

(二)预后

成人IgA肾病10年后约15%进展到终末肾功衰竭,20年后升至25%~30%,儿童IgA肾病预后好于成人,Yoshikawa报道20年后10%进展到终末肾功能衰竭,影响预后的因素很多,重度蛋白尿,高血压,肾小球硬化以及间质小管病变严重,均是预后不良的指标;男性也易于进展;肉眼血尿与预后的关系尚存争议,据报道,IgA肾病患者从肾功能正常起,每年GFR的减低速度为1~3ml/min,而表现为肾病综合征的IgA肾病病人GFR递减率为9ml/min,合并高血压时,GFR减低速度更是高达每年12ml/min,因此,控制血压和蛋白尿在IgA肾病治疗中至关重要。

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