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外阴表皮内瘤变疾病

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疾病介绍

外阴表皮内瘤变(vulvar intraepithelial neoplasma,VIN)是一组外阴病变,是外阴癌的前期病变。病灶表现为表皮增生,可出现皮肤增厚斑块、乳头或小的赘疣;表面可呈灰白色、黑色素沉着或暗红色,肿瘤表面干燥、脱屑,边界不清楚。瘤灶常可多发,并可相互融合。年轻患者的VIN常自然消退,但60岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。

病因

外阴表皮内瘤变是由什么原因引起的?


(一)发病原因


1.与HPV(人类乳头瘤病毒)感染有关 在VIN浅层细胞,尤其在VIN1和VIN2中,常可见到由HPV感染所致的病变,如胞浆内可形成伴有胞核偏位的核周空晕,细胞膜增厚,双核及多核等,但这些病毒性的改变不是VIN感染HPV的确诊依据。外阴湿疣常与HPV6,11有关,而分子生物学技术证明80%VIN与HPV16有关。Basta等发现在VIN和早期外阴癌的年轻患者(

症状

外阴表皮内瘤变有哪些表现及如何诊断?


1.20%~48%的患者无症状。


2.约60%外阴上皮内瘤样病变最常见症状为外阴瘙痒不适和烧灼感。以大小阴唇较常见,阴蒂次之,尿道口及其周围较少见。


3.约17%的病人主诉发现外阴结节。


检查可发现有90%的患者外阴局部皮肤出现丘疹或斑点,颜色可为灰色、红色、褐色、棕色或白色,可为单个或多个,融合或分散。这些病变可发生于外阴的任何部位,最常见的部位是右侧大、小阴唇的底部8点处。对高出皮肤表面的白色的不规则病变应高度怀疑VIN。医生必须在每年一次的常规检查中仔细地检查会阴,包括外阴和直肠、肛门。单发性VIN主要位于舟状窝和小阴唇附近黏膜,偶见于会阴体后部或阴蒂周围,绝少发生于有毛发生长部位和阴蒂腺体,而多发性VIN则可侵犯阴蒂包皮、小阴唇、舟状窝和会阴体。约1/3病例有大阴唇和会阴体后部的浸润,当会阴体后部浸润时则常常累及肛门和臀内侧沟。肛管黏膜也常受累,即不典型增生病变可向上发展而延伸至肛管鳞柱交界处。阴蒂腺体极少受累,而尿道浸润则为罕见。


外阴表皮内瘤变确诊需依据组织病理学检查、症状、体征而做出。

检查


外阴表皮内瘤变应该做哪些检查?


对外阴表皮内瘤变患者应行肛门生殖道检测,内容包括:


1.宫颈细胞学、肛门细胞学检查 角化上皮的细胞学检查:用生理盐水纱布将角朊浸软后,用刀片刮除表面组织,然后刮取其下面的上皮做细胞学检查。取材时需根据病灶情况决定取材深度,一般不需达皮下脂肪层。做肛门细胞学检查则应选择细胞刷。虽然角化上皮的细胞学检查不能取代活检,但是在反复、持续HPV感染患者中,由于常存在持续、微弱的醋白上皮,因此做此项检查可减少重复活检的次数。若细胞学检查表现为不典型性,则应行活检术。对可疑病变部位也应行活检术,并需要多点取样活检。多点活检可明确上皮下扩散的深度,以指导手术的深度。活检前可局部喷洒利多卡因可减少操作的不适感。若采用激光等无标本的治疗手段,排除浸润则尤为重要。


2.阴道镜和肛门镜 阴道镜检查可提高检测邻近组织病变的敏感性。一些研究发现在VIN原发病灶周围约有80%存在VIN病变,主要发生于年轻患者;而在>40岁以上的妇女,在原发灶周围约35%存在VIN病变。此外非常重要的是对一些高危的尤其是年轻妇女应彻底检查整个外阴。


阴道镜检查可提高检测邻近组织病变的敏感性。一些研究发现在VIN原发病灶周围约有80%存在VIN病变,主要发生于年轻患者,而在>40岁以上的妇女,在原发灶周围约35%存在VIN病变。此外非常重要的是对一些高危的尤其是年轻妇女应彻底检查整个外阴。


鉴别

外阴表皮内瘤变容易与哪些疾病混淆?


由于很多外阴疾患均可引起非典型增生,如外阴湿疣、外阴白色病变、痣、脂溢性角化瘤和黑色棘皮瘤等,除需与这些疾病鉴别外,还需注意这些外阴疾病与表皮内肿瘤的并存。


1.外阴萎缩性硬化性苔藓(lichen sclerosiset atrophicus) 多发生于41~60岁妇女,皮损呈象牙白色丘疹,融合成各种大小与形状的斑块,皮损周围呈紫色,境界清楚而有光泽,触诊较硬,外阴皮肤呈白、干、硬、粗糙,镜下见表皮萎缩、角化过度,钉突消失,基底层液化变性,真皮层见淋巴细胞浸润。


2.外阴增生型营养不良 多发生于40岁以上妇女,常先在女阴阴道黏膜、小阴唇内外侧、阴蒂,继而延及大阴唇内侧显示灰白色斑块,表面角化、粗糙,伴有浸润肥厚,常具有瘙痒感。镜下见黏膜上皮或表皮的增生性病变,女阴黏膜出现颗粒层角化,但一般无角化不良细胞。


3.外阴汗管瘤 是一种痣样肿瘤,有相当一部分患者有家族史,多见于青春期和中年妇女,与内分泌有关,可单独位于外阴,亦可同时在面部上下眼睑等部位,为似蜡样光泽的扁平丘疹,颜色近乎皮色,镜下肿瘤细胞常位于真皮浅层小范围内,在纤维性间质内有很大小导管,形如逗号或蝌蚪状,近表皮处可有囊样导管腔。


4.尖锐湿疣 年轻人多见,大多为16~25岁性活跃者,好发于大小阴唇、阴蒂、阴道和宫颈。镜下见角化过度伴角化不全,表皮呈不规则增生或假性上皮瘤样增生,棘层肥厚,挖空细胞呈灶性、散在及片状分布,HPV6、11阳性。


5.paget病 好发于绝经后妇女,肉眼见病灶呈边界清楚的红色湿疹样斑块,红色病变部位可形成白色痂皮,揭除痂皮后露出鲜红色细颗粒的糜烂面。镜下见在表皮深层可见单个或小群分布的Paget细胞。


6.浅表扩展性黑色素瘤 常见于背及小腿,皮损轻微隆起,可有黄褐色、棕黑、粉红、蓝灰色多种色泽变化。镜下见表皮棘层肥厚,整个表皮杂乱散布着大而圆的黑色素细胞,单个或成巢位于表皮下部,大多黑色素细胞的核不典型,染色深,胞浆丰富并含有不等量的黑色素。


7.外阴早期癌 常表现为结节性肿物或略有疼痛,外阴瘙痒是最常见症状。镜下见细胞核异形性明显,核大深染,可见病理性核分裂象,可见间质浸润,预后不良。


并发症

外阴表皮内瘤变可以并发哪些疾病?


约50%的VIN患者伴有其他部位的上皮内瘤样变,多伴有宫颈上皮内瘤样变(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN),30%外阴上皮内瘤样病变患者同时合并有宫颈瘤变,4%合并阴道瘤变,3%同时合并有宫颈和阴道瘤变,这些在免疫抑制及肛门生殖道综合征患者中表现更为明显。


预防


外阴表皮内瘤变应该如何预防?


患者如有外阴瘙痒不适,出现皮疹样改变,应及时就医,同时应注意保持外阴部清洁。因80%外阴上皮内瘤样病变伴有HPV(16型)感染,故应及时诊治HPV感染。由于有肛门-生殖道瘤样病变、免疫抑制以及吸烟等危险因素,所以预防及治疗这些危险因素也尤为重要。       预后: 外阴上皮内瘤样变为癌前病变,文献报道外阴上皮内瘤样病变经过适当的治疗后,其恶变率为3%~7%。外阴上皮内瘤样变的总复发率为30%,其中在手术切缘阴性者,复发率50%的患者呈持续性VIN或复发。有学者指出外阴上皮内瘤样变的病变程度(即分级)和病灶的数目直接影响着病变治疗后的复发率,即病变的不典型程度越高,病灶数目越多,其复发率越高。至于吸烟、是否绝经、治疗方法的选择似乎与外阴上皮内瘤样变的复发无明显的相关性。在排除浸润癌后,可重复采用激光或手术切除复发病灶。60岁以上或伴有免疫抑制的年轻患者可能转变为浸润癌。


治疗

治疗前:应该对该病症状和相关的禁忌进行详细的了解等。阴上皮内瘤样病变治疗的首要原则是正确的诊断,即经系统地查体、阴道镜检查和1%甲苯胺蓝的使用有助于提高病检的准确性并排除浸润癌。第二个原则是精确地确定VIN病变范围。因为VIN具有较高多源性发病倾向,故其病变范围常难以确定,尤见于非着色性VIN病变。因此,治疗前应对整个外阴部进行认真检查。一经发现VIN病变,则应同时检查阴道,宫颈和会阴体后部。许多确实有效的方法被应用于VIN治疗,包括手术切除、电切和激光疗法等。第三个原则是医师必须明确VIN为癌前病变,一经诊断则治疗不应无限期的延误,尽管某些情况下仍可进行随访观察。   

1.药物治疗 5%氟尿嘧啶软膏涂于外阴病灶,1次/d。治疗效果不一,可从无效到70%完全消退,但一般认为失败率可达50%。近来有报道5%咪喹莫特(imiquirmd)软膏涂于外阴部,还可局部应用干扰素、维A酸等。药物治疗的优点在于其是对因治疗,有效保持了外阴结构的完整性及其功能。   

2.手术治疗 对药物治疗失败、病灶较广泛或复发的外阴表皮内肿瘤,可考虑手术切除。术式包括:病灶局部切除、局部广泛切除、单纯外阴切除和外阴皮肤剥除(skinning vulvectomy)加薄层植皮术。手术的成功率在于病灶边缘距手术切口缘应有足够的距离。一般要求切除正常皮肤在1cm以上。   

3.激光治疗(laser surgery) 疗效较好,尤其适用于累及小阴唇的病灶。二氧化碳激光治疗约有1/3的局部复发率

因激光虽然较好地气化组织,但却不能获取供病理诊断的组织标本以排除浸润癌。据此,在施以激光治疗前应由有经验的医师或技师复查VIN病灶以免误治。激光的优点是组织损伤小,并可施行多部位治疗。但目前激光疗法常被滥用。   

4.光化学疗法(photodynamic therapy,PDT) 即将10%ALA凝胶涂于VIN表面,2~4h后予635nm波长、80~125J/cm2的激光来进行治疗,研究表明PDT治疗后局部不留瘢痕而且愈合时间短,能保持外阴外观等优点,但在HPV阳性、HLA-I缺失及CD4(辅助性T细胞)、CD68(巨噬细胞)增多的患者中,PDT疗效降低。   

5.其他 环状电挖术(1oop eleetrosurgical excisional procedure,LEEP)及超声吸切术(eavitational ultrasonic surgical aspiration,CUSA)等不仅能切除病灶,且能很好地止血并保留标本。   

6.期待疗法 外阴上皮内瘤样病变治疗时必须将其自然消退的可能性列入治疗计划。因此,在全面地完成系统检查后,对35岁不伴有非整倍体VIN患者,临床和组织活检排除浸润癌者可施行观察随访即期待疗法,尤以近期妊娠和近期接受治疗量甾体激素治疗者。至于观察随访多长时间为宜则无定论,有些学者推荐观察6个月~2年。Jones等报道即使在VIN2/3年轻患者中,VIN也有自愈倾向。


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