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肾小管性酸中毒疾病

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疾病介绍

肾小管性酸中毒(renal tubular acidosis,RTA)是由先天遗传缺陷和各种继发因素导致近端肾小管回吸收碳酸氢钠或/和远端肾小管排酸功能障碍的一种代谢性酸中毒。主要表现是:①高氯性、正常阴离子间隙(anion gap,AG)性代谢性酸中毒;②电解质紊乱;③骨病;④尿路症状。大多患者无肾小球异常,在一些遗传性疾病,RTA可能是最主要或仅有的临床表现。本组疾病按病因分为原发性和继发性;按是否发生全身性代谢性酸中毒分为完全性和不完全性;按主要肾小管受累部位分为近端和远端RTA。现在多采用按病变部位、病理生理变化和临床表现的综合分类:1型,远端RTA;2型,近端RTA;3型,兼有1型和2型RTA的特点;4型,高血钾性RTA。

病因

肾小管性酸中毒是由什么原因引起的?

(一)发病原因

1.1型(远端)肾小管性酸中毒

(1)原发性:肾小管功能多有先天性缺陷,可为散发,但大多呈常染色体隐性遗传。

(2)继发性:以肾盂肾炎最常见。

①自身免疫性疾病:干燥综合征、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、慢性活动性肝炎、特发性高γ球蛋白血症、冷球蛋白血症、类风湿性关节炎、肺纤维化、原发性胆汁性肝硬化、血管炎等。

②与肾钙化有关的疾病:甲状旁腺功能亢进症、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒、Milk-Alkali综合征、特发性高钙尿症、遗传性果糖不耐受症、Fabry病、Wilson病等。

③药物或中毒性肾病:两性霉素B(amfortericin B)、镇痛药、锂(lithium)、棉酚、粗制棉籽油、甲苯环己氨基磺酸盐(toluene cyclamate)等。

④遗传性系统性疾病:Ehlens-Danlos综合征(皮肤弹性过度综合征)、镰状细胞贫血、遗传性椭圆形红细胞增多症、Marfan综合征、骨硬化伴碳酸酐酶Ⅱ缺乏症、髓质海绵肾、髓质囊肿病等。

⑤其他:慢性肾盂肾炎、梗阻性肾病、肾移植、高草酸尿症、麻风等。

2.2型(近端)肾小管性酸中毒 单纯的HCO3-重吸收缺陷(如碳酸脱氢酶缺乏)很少见,而多种物质复合型重吸收缺陷较为常见。

(1)原发性:多为常染色体显性遗传或散发性,如肾脏中Na -HCO3-协同转运蛋白的编码基因SLC4A4突变可引起永久性的伴眼病的单纯性近端RTA。

(2)一过性(暂时性):多为婴儿发生。

(3)碳酸酐酶活性改变或缺乏:如CAⅡ基因突变导致骨硬化、RTA、脑钙化和钠潴留。

(4)继发性:

①药物:变质的四环素(tetracycline)、庆大霉素(gentamicin)、乙酰唑胺(acetazolamide,diamox)、对氨基苯磺酰胺、α氨基对甲基磺胺醋酸盐等磺胺类药物、链佐星(streptozotocin)等。

②中毒:镉、铅、铝、汞等。

③遗传性疾病:胱氨酸尿症、酪氨酸尿症、Lowe综合征、Wilson病、半乳糖症、遗传性果糖不耐受症、丙酮酸激酶缺乏症等。

④多发性骨髓瘤:轻链大量从近端小管重吸收而沉着于该处,导致小管上皮细胞离子转运功能障碍。

⑤维生素D缺乏或耐受症,或某些其他可引起继发性甲状旁腺功能亢进的情况,可能与引起Na -K -ATP酶活性降低有关。

⑥肾小管间质性疾病,肾病综合征,肾淀粉样变,肾移植等。

3.4型肾小管性酸中毒

(1)醛固酮分泌减少:

①原发性醛固酮缺乏:Addison病,双侧肾上腺切除,各种合成肾上腺盐皮质激素的酶,如21-羟化酶缺乏、碳链裂解酶缺乏等;催化皮质酮18甲基氧化的甲基氧化酶缺陷等。

②长期大量应用肝素可抑制醛固酮合成。

③肾素水平过低对醛固酮分泌刺激过少:糖尿病肾病,肾小管间质疾病,药物(β受体阻滞药、ACEI或AT1受体阻滞药等)阻断或抑制肾素-血管紧张素系统的作用,非甾体类解热镇痛药作用等。

(2)远端肾小管对醛固酮的反应减弱(醛固酮耐受):

①假性低醛固酮血症:

A.钠潴留型:以Ⅱ型假性醛固酮减少症为代表,常是继发于慢性肾间质疾病(如间质性肾炎、肾移植术后、梗阻性肾病、肾盂肾炎、肾静脉血栓形成,肾髓质坏死等),极少数属常染色体显性遗传疾病。有学者猜想其发病机制中可能存在Cl-的重吸收短路(shunt),使远曲小管Cl-重吸收增加,因而管腔负电势减少,K 、H 排泌被抑制,形成肾小管性酸中毒;同时由于Na 的重吸收也随Cl-增加,造成水钠潴留、血容量增多,表现为容量依赖型高血压。该型RTA对补充外源性盐皮质激素作用不明显,而噻嗪类利尿药通过抑制氯的重吸收可使症状得以不同程度的缓解。

B.盐丢失型:以Ⅰ型假性醛固酮减少症(Cheek-Perry综合征)为典型,多属常染色体显性或隐性遗传疾病,为肾远端小管上皮细胞高亲和力或Ⅰ型盐皮质激素(醛固酮)受体缺陷,细胞Na -K -ATP酶活性降低甚至缺乏,导致尿Na 排泄增多而H 、K 排泌减少,引起低钠血症、低血容量及高钾性肾小管性酸中毒。该型患者补充外源性钠盐可纠正临床异常。

②药物或金属毒物抑制醛固酮作用:典型药物为螺内酯,其他环孢素A(cyclosporin A)、氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)、三甲氧苄啶(trimethoprim)、锂盐等。

③其他:镰刀细胞贫血等。

(二)发病机制

1.1型RTA 主要为远端小管上皮细胞泌氢能力低下,不能建立或维持管腔内外正常的H 浓度梯度,所以既往也称为梯度缺陷型RTA。主要异常有:①氢泵障碍或衰竭学说;②被动扩散增加泵学说:小管泌H 功能正常,但有小管上皮细胞通透性障碍,分泌至管腔的H 又迅速返漏入上皮细胞内;③基侧膜上的Cl--HCO3-交换障碍;④速度障碍型(rate defect):氢泵转运状态不能达到最佳,泌H 速率降低。

目前已有资料表明少数获得性远端RTA中存在H -ATP酶障碍,而某些常染色体显性遗传的远端RTA患者中发现基侧膜上的Cl--HCO3-有交换障碍。

最近有报道称干燥综合征伴经典远端RTA患者体内存在抗碳酸酐酶Ⅱ的自身抗体,可能成为其发病机制之一。

酸中毒能激活肾脏缓冲机制,使尿钙增多,同时近端小管对枸橼酸的重吸收增加,使尿枸橼酸含量降低,易形成尿路结石,后者又会加重排酸障碍。

2.2型RTA 可能直接或间接通过影响泌氢、HCO3-生成或返回入血等环节而使HCO3-重吸收过程受阻。①管腔侧Na -H 逆转运蛋白功能异常产生Na -H 交换障碍,泌氢不能进行;②基底膜侧HCO3--Na 协同转运异常,使重吸收回细胞内和胞内新生成的HCO3-无法回到血循环;③管腔侧或细胞内碳酸酐酶活性降低或被抑制,不能产生足够的HCO3-;④Na 通透性障碍,H 则无法通过Na -H 离子交换而被排出;⑤细胞极性障碍;⑥Na -K -ATP酶活性下降、功能不足,或细胞内ATP生成减少;⑦管腔侧广泛转运障碍等引起广泛性酸化功能障碍。

其中前6项机制引起的RTA在临床上较少见,表现为单纯的肾脏酸化功能障碍,称为选择性近端小管RTA,而最后一种机制则产生非选择性近端小管RTA,有Fanconi综合征表现,除肾小管酸中毒外常同时有低血磷、低血尿酸、高尿磷、高尿钙、高尿酸尿、葡萄糖尿、氨基酸尿、蛋白尿等。

正常情况下HCO3-在近端小管的重吸收随滤过的增加而增多,当血HCO3-水平升高到一定程度即最大重吸收阈(正常值约为27mmol/L)时会达到饱和。2型RTA时该阈值降低至18~20mmol/L,过多HCO3-未能被重吸收而到达远端小管,使尿液pH值呈碱性。当血HCO3-水平降低到一定程度时近端小管可以将大部分HCO3-重吸收,同时远端小管泌氢功能正常,因而此时尿液可被酸化,尿pH值呈酸性。

3.混合型肾小管性酸中毒 发病机制兼有1型和2型RTA的特点。其远端小管酸化障碍较1型重,尿中排出的HCO3-也多(达滤过量的5%~10%),故酸中毒程度比前两型重,并发病也较多。

4.4型RTA 是由于醛固酮缺乏或肾小管对醛固酮作用失败而使远端小管H 、K 排泌减少。醛固酮对远端小管的尿液酸化功能起促进作用,表现在:①直接刺激α细胞泌氢;②作用于主细胞管腔侧的钠通道及基侧膜上的Na -K -ATP酶而促进Na 重吸收,通过增加管腔侧的负电势而间接刺激H 的排泌;③通过影响钾的代谢,后者可直接影响泌氢或间接通过醛固酮的作用,如低钾可直接刺激泌氢却又抑制醛固酮分泌,因而最终表现出的结果取决于两者的共同作用;另一方面,钾影响肾脏NH4 的代谢和转运,也对H 的排出产生作用。

醛固酮分泌过少或远端肾小管病变使其对醛固酮的作用反应减弱,泌氢减少,出现代谢性酸中毒。另外,醛固酮作用减弱后血钾升高,抑制了肾间质中NH3的生成,尿NH4 排出减少也是重要机制之一。

症状

肾小管性酸中毒有哪些表现及如何诊断?

临床表现

因肾小管受损的部位及严重程度而异,但共同的表现均有不同程度的代谢性酸中毒。

1.1型 是临床上最常见的类型。与2型一样,遗传性者在婴儿和儿童期发病,也可见于成人早期。以继发者多见,儿童患者常因步态不稳而被发现,此症状与患者骨软化有关。成人患者最常见临床表现为反复发作的低钾性瘫痪。一般多在夜间或劳累后较易发作。发作时轻者只感四肢乏力,由坐而立要靠手支撑,严重者除头颈部外,四肢完全丧失自主活动能力,甚至引起呼吸肌瘫痪而有呼吸困难。发作持续几小时或1~2天。轻者可自行恢复;重者则需静滴氯化钾后才可恢复。低钾性瘫痪发生机制与细胞内外钾离子梯度直接相关,与血浆中钾的绝对水平无关。由于尿钙排泄增多和继发性甲状旁腺功能亢进症。故易发生肾钙质沉着和尿路结石,后者可有肾绞痛,且易并发肾盂肾炎反复发作。因骨骼矿化障碍,儿童易发生佝偻病和不完全性骨折,成人则发生骨软化。儿童患者还有生长发育迟缓,可能是酸中毒使软骨中的IGF-1受体缺乏所致。

2.2型 遗传性者多发生于儿童,有家族史,为常染色体显性遗传。继发性者成人也可发病。散发性和继发性者分别比家族性和遗传性多见。临床表现以代谢性酸中毒、低钾血症和肌病为主。儿童因尿中丢失糖、氨基酸和磷酸盐等营养物质,故有生长发育迟缓、营养不良和佝偻病。低钾血症可有肌肉软弱乏力、易倦、心电图上出现低钾血症图像,但发生低钾性瘫痪者少见,可能与本型为“限量”性肾小管酸中毒有关。

3.3型(混合型) 此型病人临床表现主要是代谢性酸中毒。血钾正常,故无肌肉软弱和低钾性瘫痪。可出现1型和2型病人某些临床表现。

4.4型 患者除有高氯性代谢性酸中毒外,主要临床特点为高钾血症,血钠降低。患者因血容量减少,有些患者可出现体位性低血压。

各型肾小管性酸中毒除上述临床表现外,在继发性患者中还有原发性疾病的临床表现。

诊断

包括临床诊断、分型诊断和病因诊断。

1.临床诊断 临床上以1型肾小管性酸中毒最为常见。临床诊断可根据如下几点:①发病年龄。发病年龄在婴幼儿和儿童者多为遗传性;发生于成年者多为继发性。②家族史,遗传性者可有家族史。无家族史不能否定遗传性肾小管性酸中毒。③临床表现上有反复发作低钾性瘫痪;血液检查有酸中毒,阴离子隙正常,而尿pH值多次测定均增高呈碱性者;肌肉软弱无力,血钾持续性偏低者;有佝偻病临床体征,如步态不稳、头大、肋骨串珠、下肢骨骼畸形;成人X线照片有骨软化者;过去有肾脏病史,目前有持久性血钾低或升高的年龄较大者;目前患有可引起继发性肾小管性酸中毒的疾病,实验室检查有代谢性酸中毒和血钾低者。儿童尿检查有持久性尿糖、尿pH值偏高而血糖不高可排除糖尿病者均支持本病的诊断。

对可疑患者,主要检查尿常规,特别是尿pH值、尿糖、尿蛋白和镜检。尿生化检查应包括钠、钾、钙、磷、可滴定酸和重碳酸盐。血液检查包括血pH值,CO2结合力、血清电解质,特别是血钾。必要时做氯化铵负荷试验。

2.分型诊断 可根据临床表现和实验室检查做出分型诊断,见表1。

3.病因诊断 遗传性1和2型肾小管性酸中毒可分别由碳酸酐酶Ⅱ调节区和AEI突变。可用分子生物学技术明确诊断。但肾小管使尿酸化功能是复杂的,前面已提到H -ATP酶有些病人在肾远曲小管细胞中用免疫组化方法未检出这种酶。但表达这种酶的基因尚未确定,因此,与尿酸化功能有关的基因还需进一步寻找。继发性肾小管性酸中毒的病因很多,应根据所怀疑的疾病做有关检查以确诊。

检查

肾小管性酸中毒应该做哪些检查?

1.尿液检查 1型病人尿pH值经常在5.5以上,常增到7(尽管有血液明显酸中毒),不完全性者在氯化铵负荷试验后才出现此种情况。2型病人只有在严重酸中毒时尿pH值才升高,酸中毒不严重时尿pH值可<5.5。3,4型病人尿pH值均<5.5。除1型外,其余类型尿中可滴定酸和尿铵均降低。除3型尿钾排泄不增加外,其余各型的尿钠、钾、钙、磷均增高。除2型病人有尿糖和氨基酸增加外,其余各型的尿糖和尿氨基酸均不增加。1,2型的肾小球滤过率正常,3,4型减低。

2.血液生化 所有各型病人都有血pH值降低。只有不完全性1型病人血pH值可在正常范围内。血CO2结合力同血pH值。1,2型血钾降低,3型正常,4型增高。在严重远端肾小管酸中毒时可有继发性血氨增高。Miller等报道1例婴儿在有严重远端肾小管酸中毒时,可能肾脏合成氨增多,但不从尿中排泄,以致氨回扩到血循环中而引起血氨升高。

3.负荷试验 对不完全性1型肾小管性酸中毒可做氯化铵负荷试验帮助确诊。试验方法为在禁食酸性或碱性药物后,口服氯化铵2g,3次/d,连服5天,在血pH值下降时,尿pH值仍不能降到5.5以下则可诊断为不完全1型肾小管性酸中毒。口服氯化钙0.2g/kg,5h后,尿pH值不能降到5.5以下即表明尿酸化有障碍,可诊断为不完全性1型肾小管性酸中毒。在2h内静滴400ml碳酸氢钠,尿中HCO3-浓度高则支持2型肾小管性酸中毒诊断。

4.心电图检查 低钾血症者有ST段下移,T波倒置,出现U波。

5.X线骨骼检查:骨质疏松、软化明显,以下肢和骨盆为重。有的呈现骨折。核素骨骼扫描可见核素吸收稀疏、不均匀。

6.其他 完全性或不完全性1型肾小管性酸中毒者的尿枸橼酸/肌酐比值均低于2.5。测定尿与血中CO2梯度(尿与血CO2梯度<14mmHg);尽管尿中重碳酸盐高达89mEq/L,滴注重碳酸盐和中性磷酸盐后,尿与血CO2梯度仅增加到20mmHg,提示集合管中子泵功能不全。

鉴别

肾小管性酸中毒容易与哪些疾病混淆?

1.有低钾性麻痹者应与下列疾病鉴别:家族性周围期性麻痹、钡中毒低钾性瘫痪、甲状腺功能亢进症(Graves病)并发低钾性瘫痪和棉酚中毒引起的低钾性瘫痪。

2.有佝偻病的肾小管性酸中毒的儿童应与维生素D缺乏、抗维生素D佝偻病或骨软化和维生素D依赖性佝偻病1型进行鉴别。

3.后述疾病均无代谢性酸中毒和低钾血症,尿呈酸性,4型肾小管性酸中毒有血钾升高,肾功能受损者应与慢性肾功能衰竭相鉴别。根据前者虽有肾功能损害,但未严重到有尿毒症。

并发症

肾小管性酸中毒可以并发哪些疾病?

若不及时治疗可出现肾性佝偻病或骨软化症;骨钙化及(或)肾结石等,少数病人伴耳聋、突发性骨折、肾绞痛伴血尿、牙齿松动。

预防

肾小管性酸中毒应该如何预防?

本综合征是由于肾小管近端及(或)远端肾小管功能障碍所致的代谢性酸中毒,临床并非少见,临床症状轻重不一,轻者可无症状,重者以多尿、烦渴、多饮、骨骼及肌肉疼痛就诊,检查时可发现高氯性酸中毒(但无氮质血症)。尿酸碱度增高等表现,也有不明原因双肾结石或肾钙化者,早期治疗预后良好,晚期就诊者待并发症出现时,预后仍不乐观。目前此病对症治疗仍可缓解,照常过正常生活及工作。若有上述表现者能及早诊治,以免疾病的进一步发展而导致不良的预后。

总之,要积极治疗原发病和并发症,如发生骨病或钙严重缺乏时可给钙剂和活性维生素D制剂。

治疗

肾小管性酸中毒治疗前的注意事项

(一)治疗

遗传性肾小管性酸中毒目前尚无根治之法,基因治疗正在研究中。

对于其他疾病引起的继发性肾小管性酸中毒首先应治疗原发性疾病。如果原发性疾病可得到治愈,肾小管性酸中毒也可随之治愈。对原发性疾病不能根治者,则只能和遗传性肾小管性酸中毒一样采取下列对症治疗。

1.1型肾小管性酸中毒治疗 首先,补充碱剂以纠正酸中毒。碱剂以复方枸橼酸合剂为宜,由枸橼酸140g,枸橼酸钠100g,加水至1000ml(又称Shohl混合液)。剂量为20~30ml/次,3次/d。此种混合液除能纠正酸中毒外,还有抗尿路结石形成的作用。补充钾盐以纠正低钾血症。如氯化钾片剂,氯化钾缓释胶囊,枸橼酸钾等。

2.2型肾小管性酸中毒的治疗 因为患者丢失较多的碳酸氢钠,故以补充碳酸氢钠为宜,根据病情轻重选用不同剂量,一般8~12g/d,分次服。补充重碳酸盐可以纠正代谢性酸中毒,但尿中重碳酸盐排出也增多,增加尿钾的丢失,故应同时补钾。在严重酸中毒时,则应限制钠的摄入,同时口服氢氯噻嗪以增加Cl-的排泄(减少Cl-的重吸收),减轻HCO3-从尿中丢失,剂量25~50mg,3次/d。一般应同时口服10%枸橼酸钾以纠正低钾血症,剂量20~30ml,3次/d。在补充碳酸氢钠(重碳酸钠)时,可加重尿钾丢失。有尿钙和磷酸盐排出增多者,应补充磷酸盐,可口服磷酸盐缓冲液20ml,每6小时服1次。同时服用维生素D制剂,以增加肠钙吸收,避免继发性甲状旁腺功能亢进症的发生而加重尿磷酸盐的丢失。

严重骨病患者可试用活性维生素D制剂。

3.4型肾小管性酸中毒治疗 主要是补充盐皮质激素,不仅可纠正高氯性代谢性酸中毒,而且可以纠正高钾血症。常用药物为氟氢可的松。剂量为0.2~0.5mg/次,1次/d。呋塞米可增尿钠Na ,Cl-,K 和H 排泄,故也可用以治疗4型肾小管性酸中毒病人。与氟氢可的松联合应用可增强疗效。

4.中医中药 可按肾阴虚或肾阳虚辨证施治应用六味地黄丸、金匮肾气丸、附地黄丸等。

(二)预后

慢性肾功能不全状况下的长期酸中毒会影响维生素D和PTH的代谢,加重肾性骨病。

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