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生长激素缺乏症疾病

疾病别名:
垂体性侏儒症,多发营养不良性侏儒,生长激素缺乏,下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍及生长落后
就诊科室:
[内科] [内分泌科] [儿科] [儿科综合] [小儿内科]
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疾病介绍

生长激素(GH)是人体促进生长的主要因素。影响身高的因素很多,在儿童、青少年时期,垂体GH分泌不足或缺乏,患者的生长都会出现明显障碍。其他原因还有营养不良、种族遗传、社会心理因素、多种躯体疾病包括内分泌与非内分泌性疾病等。如果身高低于同民族、同年龄的30%以下,或成人身高小于120cm,就是侏儒症(dwarfism)。

病因

生长激素缺乏症是由什么原因引起的?

(一)发病原因

1特发性生长激素缺乏症 占此类病人的绝大多数,其具体原因尚不十分清楚。现有的资料表明,大多数特发性生长激素缺乏症的原因病变在下丘脑,其生长激素释放激素(GHRH)的释放明显减少,一些尸检资料发现,垂体前叶内有足够的生长激素细胞数目与相当的细胞内生长激素储存,这些患儿对用GHRH及其类似物治疗的反应良好。GHRH不仅能促使垂体的生长激素细胞生长发育与分泌激素,它还能促使GH基因的表达,从而促进GH基因的转录、翻译、合成与储备。现在较普遍认为此症是患儿有早期下丘脑病变,使GHRH细胞受损,最终GHRH的分泌频率、分泌量均减少,使垂体的GH细胞接收不到足够的信号,以致GH细胞发育不良,激素的储存与分泌减少。导致下丘脑GHRH细胞受损的直接原因,现在看来是多因素的,包括出生前下丘脑发育不良,出生时和出生后的感染,甚至与自身免疫有关,还可能与出生时的缺氧、产伤有关。这些因素完全有可能引起其他下丘脑和垂体的激素分泌异常,但特发性生长激素缺乏症几乎都是孤立的生长激素缺乏。该类病人受致病因子作用后,如产生其他的释放激素或释放抑制激素,临床与实验室检查在现有的激素检测水平上应能发现;看来致病因子还不十分明确,上述可能的原因与GHRH细胞选择性受损的环节还有待进一步研究。另外有相当一部分病人对GHRH治疗无明显反应或反应不良,特发性垂体性侏儒不仅有下丘脑的原发病变,垂体本身也可能因产伤、出生时感染和缺氧,以及出生后感染、自身免疫等因素引起病变。由于该病的病情是一种良性过程,目前尚缺乏直接与下丘脑和垂体有关的生理、生化、病理的详细资料。

2.先天性生长激素缺乏症 先天性GH缺乏的病人出生时身高正常,仔细检查第1年内就可发现生长迟缓,1~2岁就有明显的生长障碍,其GH缺乏的程度可重可轻,轻者生长也较明显迟缓,因为这一类病人除GH缺乏外,多数还有其他下丘脑垂体激素的缺乏,患儿智力一般正常。CT或MRI可发现下丘脑和垂体部有器质性病变,也可无特殊发现;该病变部位可有或无解剖异常。

先天性垂体缺如是一种常染色体隐性遗传病,该病非常罕见,患儿有严重的腺垂体功能减退,无或只有空的蝶鞍。

遗传性生长激素缺乏症实际上是GH基因缺失引起的,此类病人病情多严重,出生后6个月就能发现生长障碍。此类病人中最常见的是GH基因中7.5kb的碱基片段丢失引起的垂体性侏儒,按遗传方式与对治疗的反应和体内内源性生长激素的活性,可分为4种(表1)。

3.下丘脑及垂体的器质性病变 下丘脑和垂体受到后天性破坏,可使病人出现获得性的GH缺乏或减少。临床上常见的情况有肿瘤(主要是颅咽管瘤)、席汉(Sheehan)综合征、外伤、感染、垂体卒中、下丘脑和垂体受过放射源照射等。此类患儿多伴有其他垂体功能不足的症状,单一GH缺乏很少见;即使临床以生长障碍为主,多半还能检查到其他激素缺乏的表现。

4.社会心理因素 此类病人在国内未见报道。患儿营养正常,但可有怪癖等心理障碍。垂体的GH细胞正常,GH分泌水平在一部分病人中低下,一部分正常,主要可能与GHRH的脉冲式分泌失常,导致GH的分泌方式、脉冲的频率与时间和波幅异常有关。多认为是患儿对生长的家庭环境不适应,有抵触或受亏待的心理,改变生活环境,多数患儿的生长可恢复正常;此类患儿用GH或GHRH替代的疗效较差。

(二)发病机制

大多数患者无明显原因可查,谓之特发性GH缺乏症(idiopathic growth hormone deficiency,IGHD)。由于很多IGHD患儿有围生期病变史(如早产、难产、窒息等),故IGHD(在有些文献中孤立性GH缺乏症也缩写为IGHD)的发生可能与围生期脑部的受损有关。IGHD患儿对单次GHRH反应不佳,但若重复给予GHRH则多数患儿血GH可升至正常,说明GH的缺乏可能继发于GHRH的不足。

有些GH缺乏症表现出明显的家族遗传特点,谓之遗传性或家族性GH缺乏症(familial growth hormone deficiency)。根据是否伴有其他垂体激素的缺乏,家族性GH缺乏症分为孤立性GH缺乏症(isolated growth hormone deficiency)和多激素型GH缺乏症(或称联合性垂体激素缺乏症)2种。根据遗传特点,孤立性GH缺乏症又分为3种类型:Ⅰ型为常染色体隐性遗传,Ⅱ型为常染色体显性遗传,Ⅲ型为Ⅹ-连锁GH缺乏症。其中Ⅰ型还分为ⅠA和ⅠB 2个亚型。ⅠA亚型由GH-1基因(或称GH-N基因)缺失所致,ⅠB亚型既可由GH-1基因突变引起,也可由GHRH受体基因突变引起,Ⅲ型的致病基因尚不清楚。同孤立性GH缺乏症一样,多激素型GH缺乏症也分为3型,Ⅰ型为常染色体隐性遗传,Ⅱ型为常染色体显性遗传,Ⅲ型为Ⅹ-连锁GH缺乏症。Ⅰ型多激素型GH缺乏症多因Propl基因突变所致,Ⅱ型多因Pit-1基因突变所致,Ⅲ型的致病基因则不清楚。

大多数孤立性GH缺乏症因GH-1基因突变所引起。GH-1基因位于17号染色体的长臂,GH-1基因的下游含有GH-2基因(或称GI-V基因)及3个CS基因,它们与GH-1基因的同源性很高。这些基因可发生不等交换,从而造成GH-1基因的缺失。GH-1基因还可发生点突变。GH-1基因的缺失可造成机体不能合成和分泌GH从而产生严重的ⅠA型GH缺乏(但其他垂体激素不受影响)。此种病人在胎儿期即缺乏GH,不过由于胎儿的生长不依赖于GH,故患儿在宫内生长不受影响。患儿在发育过程中由于缺乏GH,因此没有形成对人GH(hGH)的免疫耐受,他们在接受hGH治疗时极易产生抗hGH抗体从而对hGH产生抵抗。有些病人GH-1基因发生点突变或重排,但病人仍能表达GH,且表达的突变GH具有一定的功能(但活性降低),为ⅠB型GH缺乏。此种病人于胚胎期已形成对hGH的免疫耐受,外源性hGH治疗不易产生抗体。GHRH受体的突变使GHRH的作用减弱从而引起GH缺乏,也属于ⅠB型GH缺乏症。从理论上说,GHRH基因的突变亦可引起GH缺乏,但迄今尚没有在人类GH缺乏症中发现该基因的突变。

为什么GH-1基因的突变既可表现为常染色体隐性遗传(Ⅰ型),又可表现为常染色体显性遗传呢(Ⅱ型)?常染色体隐性GH缺乏症的形成机制是容易理解的,因为杂合子含有一个正常的GH-1基因,其表达产物可维持正常的GH分泌,故杂合子不发病。常染色体显性GH缺乏症的形成机制可能与显性负(dominant negative)效应有关。这类病人的突变基因可能编码一种无功能GH,此种无功能GH可与正常GH竞争GH受体。杂合子病人虽有1个正常的GH-1基因,但其表达的正常GH因突变GH的存在而失去了功能,这就是所谓显性负效应。显性负效应使得杂合子也发病,从而表现为常染色体显性遗传。

多激素型GH缺乏症一般由一些在垂体发育和垂体激素基因表达中具有重要作用的转录因子突变所引起。Pit-1是一种垂体特异的转录因子,为POU家族成员,属螺旋-转角-螺旋形转录因子。GH-1基因启动子上游含有Pit-1,反应元件,可结合Pit-1同二聚体(2个Pit-1单体组成的复合体)。Pit-1二聚体与Pit-1反应元件的结合可增加GH-1基因的转录,从而促进GH的合成和分泌。Pit-1对于维持垂体GH细胞的增殖也具有重要的作用。因此,Pit-1基因的突变可引起GH细胞的萎缩及GH的缺乏。Pit-1蛋白以二聚体形式发挥作用,这是其突变以显性方式遗传的基础。如果来自双亲一方的Pit-1基因发生突变,表达的蛋白质失去功能,这种无功能的突变Pit-1蛋白与正常Pit-1蛋白形成的二聚体失去激活GH-1基因转录的功能,从而干扰正常Pit-1蛋白的功能.这也是一种显性负现象。因此,病人只要有来自双亲任一方的Pit-1基因发生突变,就可发病,故表现为显性遗传。Pit-1在PRL及TSH基因的表达中也具有重要的作用,因此,Pit-1基因的突变也引起PRL和TSH缺乏。病人还可有LH,FSH甚至ACTH的缺乏。

转录因子Prop-1为Pit-1的表达所必需,Prop-1的突变可引起为Pit-1表达下降,因而也能引起GH及其他垂体激素的缺乏。转录因子Lhx-3(或称P-LIM)和HesX1(或称Rpx)的突变可影响垂体的发育,从而引起GH等垂体激素的缺乏。

某些先天发育畸形如无脑畸形、前脑无裂畸形、垂体缺如、神经垂体错位、面中线发育缺陷、蛛网膜囊肿等也可影响下丘脑-垂体的功能,从而产生GH缺乏症。

下丘脑和垂体的肿瘤、炎症、刨伤、手术、放射等均可导致GH不足,这些可统称为获得性GH缺乏症。

症状

生长激素缺乏症有哪些表现及如何诊断?

特发性生长激素缺乏症患儿出生时身长、体重往往正常,数月后才开始生长发育延缓,但常不被发觉,多在2~3岁后和同龄儿童的差别愈见显著,但生长并不完全停止,只是生长速度极为缓慢,一般每年不超过4~5cm。成年后身高一般不超过130cm。骨龄幼稚,骨骺久不融合,牙成熟迟缓。体态一般尚匀称,成年后多仍保持童年体型和外貌,皮肤较细腻而干燥,有皱纹,皮下脂肪可略丰满。

患者至青春期,性器官不发育,第二性征缺如。男性生殖器小,与幼儿相似,睾丸细小,多伴有隐睾症,无胡须;女性表现为原发性闭经,乳房不发育。单一生长激素缺乏者可出现性器官发育与第二性征,但往往明显延迟。部分病人尚有TSH和(或)促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏的表现,但多数仅在内分泌激素检查时发现。

智力发育一般正常,学习成绩与同年龄者无差别,但年长后常因身材矮小而抑郁寡欢,不合群,有自卑感。

在诊断生长激素缺乏症之前,对疑似病人应先确定其是否是侏儒,一般1岁以内不容易发现,除非病情严重,1岁以内的生长障碍不特别明显,严重者在6个月后出现;患者需量出身高,然后与正常值相比,低于正常值的30%,即可确定;也可通过计算,公式为(1~12岁时):80+年龄(岁)×5低于数值的30%即可确定,低于20%应加强观察。尤其是体内GH尚有少量分泌者,患儿的身长指标虽矮,但离诊断所需的标的30%仍有距离。

诊断生长激素缺乏症除依靠临床表现外,主要依靠GH缺乏的确定,以排除其他原因引起的侏儒。引起生长发育障碍的原因很多,其临床表现有些与垂体性侏儒有很大差别,有些则是完全一样。

检查

生长激素缺乏症应该做哪些检查?

GH缺乏的确定。虽然微量测定技术已更新,由原来的放射免疫分析,改为现在的免疫放射分析,敏感性提高多个数量级,仍不能区分出血中正常的下限与垂体GH缺乏性侏儒症的GH水平,这可能与正常人血中GH的基础值很低有关。因而要确定GH水平的高低,需要在特定情况下检查,并以多项试验结合判断。常用的试验有:

1.入睡30~60min后抽血,在生理的GH高峰时检测GH的浓度。

2.收集夜间9时到次晨7时的尿液,测定尿中排出的GH,也有一定的参考价值,并有可能区分出正常的下限;其实践尚有限,需进一步观察总结。

3.精氨酸刺激试验 静脉注射精氨酸,其方法是禁食一夜后,以0.5g/kg,最大20g,于30min内滴注,试验前及试验后15,30,90,120min抽血测GH的浓度。正常人受此刺激,在30~90min内出现GH分泌的增加峰。垂体GH缺乏性侏儒症时无GH释放高峰或高峰低平。

4.左旋多巴刺激试验 左旋多巴口服,体重15kg时服125mg,体重在15~35kg之间服250mg,体重大于35kg服500mg,服药前后抽血,其临床意义同精氨酸刺激试验。副反应主要是恶心等胃肠道不适。

5.可乐定刺激试验 可乐定口服,0.10~0.15mg/m2,抽血及其临床意义与精氨酸刺激试验类似。注意少数病人可出现低血压与嗜睡。

6.胰岛素低血糖试验 低血糖是人体严重的应激情况,此时体内GH会大量释放。此试验有一定危险性与不适。一般用人胰岛素0.075~0.1U/kg,溶于生理盐水中,于2min内注射完,要求在此后20~40min内血糖低于2.5mmol/L(45mg/dl)或为原来的50%。低血糖峰后GH一般即出现增加峰,同时皮质醇也升高。为防止低血糖昏迷与抽搐,应开放静脉滴注盐水,备好葡萄糖注射液。

以上试验均有假阳性与假阴性,但以胰岛素低血糖试验时最少。临床上多以其他3个试验结合作出判断,如结果仍模棱两可,再加用低血糖刺激试验。其他还有胰升糖素、加压素等试验,临床上应用较少。

包括下丘脑和垂体的CT或MRI检查,以及骨龄测定。CT或MRI主要用于发现和排除下丘脑和垂体部位的器质性病变。骨龄检查对明确病情、帮助诊断、指导治疗,均有很大帮助,一般12岁以内拍腕骨,12~14岁拍肘关节,14~16岁拍肩关节,16~18岁拍膝关节;由于垂体性侏儒的骨龄多延迟,摄X片部位可适当选拍晚1个年龄段。

鉴别

生长激素缺乏症容易与哪些疾病混淆?

1.非内分泌因素引起的矮小症

(1)体质性矮小症:不是疾病,有阳性家族史,出生时身高、体重正常,儿童期生长一直迟缓,青春发育延迟,青春发育期生长加速,一部分人不明显,成人后身高正常或为正常的低限。生长迟缓期内,患儿无垂体性侏儒的面部表现,体型正常,骨龄正常或稍延迟,其他实验室检查结果也正常。

(2)基因遗传性侏儒症:与家族、种族有关,无内分泌功能紊乱,骨龄正常。

(3)胎儿期发育不良:低体重儿、早产儿于出生后,一部分病人一直以低百分位数生长,成人后仍很矮。患儿面部可有幼稚、脸圆,甚至也有细皱纹,体型正常、骨龄正常或稍延迟,内分泌功能正常。

各种严重的全身或器官慢性病,都可引起儿童及少年生长障碍。比较严重的有营养不良、吸收不良、慢性肝病、先天性心脏病、慢性肾脏病变、慢性肺病。在对侏儒症行内分泌检查前,有关这些方面的问题就应注意或检查到。

(4)各种矮小综合征:为先天或遗传性疾病,如Turner综合征、Noonan综合征(假Turner综合征)、Prader-Willi-Lalhert综合征、Laurence-Moon-Biedle综合征,以及常染色体异常引起的各种病症,均可在儿童期乃至成人表现为身材矮小;除矮小外,尚有各自独特的临床表现,较容易与生长激素缺乏症相鉴别。

(5)骨与软骨发育不全:患儿多有肢体畸形,容易区别。

2.其他内分泌因素引起的矮小症

(1)Laron侏儒:血中GH增多,但肝脏受体或受体后有缺陷,产生胰岛素样生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)减少;后者是出生后促进生长的主要生长介素。该症为常染色体隐性遗传,其临床表现与生长激素缺乏症一致,诊断要依靠患儿表现的血中GH升高才能作出判断;测定血中IGF-Ⅰ缺乏或明显减少,再加GH升高,则可以确诊。

(2)俾格米(Pygmies)侏儒:见于中非、中南亚及大西洋一带俾格米族人群中,为常染色体隐性遗传。血清中GH正常或增高,但IGF-Ⅰ减少,IGF-Ⅱ正常,外源性GH不能改善生长。

(3)分子结构异常的GH分泌:罕见,血中有免疫活性的GH浓度升高,但其生物活性降低或缺乏。

(4)甲状腺功能减退症:在儿童表现为克汀病,智力发育障碍,体型异常。但有一部分患儿表现不典型,以生长发育障碍明显,其他症状较轻,应引起注意。

(5)糖皮质激素过多症:包括库欣病、肾上腺肿瘤分泌过多的皮质醇,以及长期用糖皮质激素治疗。原因是多方面的,主要可能是大量的糖皮质激素抑制了GH分泌,抑制生长介素对软骨生长的刺激作用,并造成负氮平衡,使蛋白质合成障碍及骨质脱钙,这样骨基质形成迟缓,钙盐不能沉积,生长便被抑制。

(6)糖尿病:幼年期糖尿病控制不好,一部分患儿生长发育障碍,原因可能是这部分患儿的内生糖皮质激素过多,加上胰岛素不足,其蛋白质合成等受到严重影响。有效地治疗糖尿病可使生长恢复。若患儿有糖尿病、矮小症与肝脾肿大,则称为Mauric综合征。

(7)尿崩症:未控制好的患儿因摄食减少及内环境和代谢紊乱,出现生长障碍。纠正后,大多数能恢复生长。

并发症

生长激素缺乏症可以并发哪些疾病?

继发性生长激素缺乏症除上述表现外,可伴有原发病的各种症状。由下丘脑-垂体部位肿瘤引起者,可出现视力减退,视野缺损,后期可出现颅内压增高的表现,以及嗜睡、抽搐等。

预防

生长激素缺乏症应该如何预防?

1.GH缺乏症有明显的家族遗传特点,可以做染色体检查。

2.定期做好围产期保健,避免围生期病变史如:难产、宫内窒息等,以免造成脑部受损。

治疗

生长激素缺乏症治疗前的注意事项

(一)治疗

垂体性侏儒症是生长激素缺乏性疾病,其病因如果是创伤恢复后、较小肿瘤的手术切除后,还有望能恢复生长激素的正常分泌。

1.绝大部分病人自身的生长激素分泌不能恢复,需外源性生长激素替代,方能达到恢复正常身高。所幸生长激素不是人体生存所必需的激素。治疗达成人高度后,生长激素缺乏并不需要再继续替代。

由于生长激素的物种特异性,动物的生长激素不能为人体利用,只能用人的生长激素。20世纪80年代以前使用的,多是从丙酮粉干燥的人垂体中提取的生长激素,使用后10~15年,可能会引起神经病变,主要为亚急性海绵状脑病变(Creutzfeldt-Jacob病),1985年以后被禁止使用。现代分子生物学飞速发展,在从人尸体的垂体提取的生长激素被禁用之前,已用基因工程将人的生长激素基因转入大肠埃希杆菌的质粒中,生产出人的生长激素,20世纪80年代初已得到临床应用并制成商品供应市场。

人生长激素的使用方法与使用时机多主张在生长活跃时,骨龄超过10岁以后治疗的反应较差,需要使用的剂量较大,但只要长骨骨骺未闭合,注射生长激素都有效;生长激素的效果,虽随骨龄增大而较差,但临床与动物试验的结果表明,其疗效与剂量在一定程度上呈正相关。

推荐剂量为0.1U/kg(或2.5mg/m2),每周3次肌内注射或皮下注射。起始时骨龄增加,注射次数可增加到每周5次,剂量不变,或增加剂量。

疗效:用上述剂量治疗后,血中的生长激素水平可达40ng/ml,血中的生长激素相应上升。应用1年内,生长速度明显增加,生长呈追赶曲线型。一般第1年增长10~15cm,以后每年的生长速度递减,部分病人可以无效。因而有人建议2年内持续用药,以达到生长激素治疗的最佳效果,追上生长身高,2年后,如生长势头良好,继续原治疗;如明显减慢,可考虑用间歇疗法:用半个月到1个月停2~3个月,以维持生长激素有一定的血中浓度并恢复生长激素受体的敏感性,保持正常的生长势头,同时加用一些其他药物,治疗至生长停止。

影响疗效的因素:抗体形成,一部分病人的抗体滴度较高,但停药2~3个月后滴度下降,再用生长激素替代治疗时疗效恢复,但抗体滴度可再上升;这种病人须间歇治疗,治疗期一般为2~4周;营养不良时,用生长激素后,对营养的要求增加,并需保持平衡;用糖皮质激素的病人有垂体性侏儒时,禁用糖皮质激素,即使有生长激素抗体,也不主张用,因为治疗用的糖皮质激素远超出生理需要量。

20世纪80年代中后期,随着用基因工程合成,GHRH已被使用于特发性垂体性侏儒症。事实证明,大多数特发性垂体性侏儒症均反应良好。一般是在生长激素替代前用GHRH治疗。用法有多种,有用GHRH1~40 10~20µg或GHRH1~29 8~10µg,于夜间每3h注射1次,效果良好;有用2次/d的,效果较前者差;还有用持续性脉冲泵治疗的,所用剂量小,效果良好。只是经验尚不多,治疗掌握上也有一定难度。

人工合成的IGF-Ⅰ,即使用于Laron侏儒,疗效也不如人们的期望,不如用GH替代治疗疗效。

2.除了上述替代治疗外,用一些配合治疗是必要的,如充足的营养、足够的睡眠与运动。一些药物不仅与生长激素有协同作用,自身还能促进生长,只是单独用时其副反应及疗效不理想而已。

(1)雄激素:可促进生长激素的分泌,加速蛋白质合成,与青春期的快速增长有关,但治疗2~3年后,此作用减弱,且可促进骨骺愈合,最终身高仍矮。使用时间要适当把握,过早、过迟时效果均不好。现在雄激素制剂较多,一般是选择那些促进蛋白质合成的作用强,而雄激素作用较弱的制剂,使用时应注意用法与用量,并检查肝功能。

(2)甲状腺素:甲状腺素有促进细胞代谢与增长的作用,但它可促进机体成熟,促使骨骺过早愈合,最终影响身高。由于生长激素的作用要在甲状腺功能正常时才能发挥最大作用,所以用生长激素替代治疗时可加用小剂量的甲状腺素。

(3)人绒毛膜促性腺激素:主要用于经过上述治疗已不再长高者,以促进青春期发育。

(4)其他:一些微量元素如锌,以及中医中药。

(二)预后

1.若该病不能及时诊断和治疗,将会导致成年后身材显著矮小、心血管疾病发生率升高,而且有相当多病例伴有性腺发育不良、中枢性甲状腺功能低下、促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏症。因此,不能得到医治的生长激素缺乏性侏儒症(GHD)将会严重地影响今后的工作、学习、婚姻、心理和生活质量等,如能得到早期治疗,可以将身高达到正常人高度范围内。另外,对维持肌肉活力、改善心脏功能、延缓衰老、防治骨质疏松、治疗肥胖等也起着重要作用。

2.下丘脑-垂体部位肿瘤引起者,可出现视力减退,视野缺损,后期可出现颅内压力增高的表现,以及嗜唾、抽搐。

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