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肾病综合征疾病

疾病别名:
肾病变综合征,肾综,肾水
就诊科室:
[内科] [肾病内科]
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相关症状:

疾病介绍

“肾变病综合征”(nephrotic syndrome,NS)简称肾综,是指由多种病因引起的,以肾小球基膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组综合征。临床具有四大特点:①大量蛋白尿,超过3.5g/d,可有脂质尿;②低白蛋白血症,血清白蛋白小于30g/L;③高脂血症;④水肿。根据不同病因和病理将本征分为3类:即原发性肾病综合征、先天性肾病综合征、继发性肾病综合征。

病因

肾病综合征是由什么原因引起的?

(一)发病原因

一般来说,凡能引起肾小球滤过膜损伤的因素都可以导致肾病综合征。根据病因可将其分为原发性和继发性,前者之诊断主要依靠排除继发性肾病综合征。原发性肾病综合征病因不明,研究结果提示免疫机制,尤其是细胞免疫变化可能和发病有关,此外脂代谢紊乱、凝血因子的变化及大量蛋白尿亦参与本病的发生。继发性肾病综合征常见病因有以下几类。

1.感染 细菌感染,见于链球菌感染后肾炎、细菌性心内膜炎、分流肾炎、麻风、梅毒、结核、慢性肾盂肾炎伴反流性肾病等;病毒感染见于乙型肝炎、巨细胞病毒、传染性单核细胞增多症、人类免疫缺陷病毒;寄生虫感染见于疟原虫、弓形虫病、蠕虫、血吸虫病、丝虫病。

2.药物或中毒、过敏 有机或无机汞、有机金及银、青霉胺、二醋吗啡、丙磺舒、非甾体抗炎药、三甲双酮等药物;蜂蛰、蛇毒;花粉、疫苗、抗毒素等过敏。

3.肿瘤 肺、胃、结肠、乳腺、卵巢、甲状腺等肿瘤,白血病及淋巴瘤,Willm瘤等。

4.系统性疾病 系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、皮肌炎、舍格伦综合征、过敏性紫癜、淀粉样变等。

5.代谢性疾病 糖尿病、甲状腺疾病。

6.遗传性疾病 先天性肾病综合征、Alport综合征、Fabry病、镰状细胞贫血、指甲-膑骨综合征、脂肪营养不良、家族性肾综等。

7.其他 子痫、移植肾慢性排异、恶性肾硬化、肾动脉狭窄等。

在我国继发性肾病综合征中,以系统性红斑狼疮、糖尿病肾病、过敏性紫癜最为常见。此处重点介绍原发性肾病综合征。

儿童患者原发性肾病综合征常见的病理组织学改变是以微小病变型为主。成人则主要是局灶节段性肾炎、膜型肾病和微小病变型。

近年来成人肾病综合征病因有明显变迁,1970~1980年期间膜型肾病是最常见原因,其次是微小病变肾病和局灶节段性肾小球硬化。有人认为局灶节段性肾小球硬化不应发生肾病综合征,但临床肾活检证实,局灶节段性肾小球硬化超过了膜型肾病。Mark等报道,1976~1979年膜型肾病占36%,微小病变为23%,局灶节段性硬化(FSGS)占15%。而1995~1997年FSGS已是肾病综合征主要病因,占35%。他们还发现在1995~1997年组中在黑人肾病综合征FSGS占50%,而且67%的年龄在45岁以内。微小病变肾病综合征呈减少趋势,膜增殖性肾炎也呈减少趋势,而系膜IgA肾病则逐年增加。资料显示年龄在44岁以上病例中有10%AL淀粉样肾病,但未能证实为多发性骨髓瘤和副球蛋白血症。

(二)发病机制

原发性肾病综合征由于其病理类型不同,发病机制也不尽相同。

1.肾病综合征常见的几种病理类型

(1)微小病变(MCNS):光镜下肾小球基本正常,偶见上皮细胞肿胀,轻微的系膜细胞增生。免疫荧光无阳性发现,偶可见微量免疫球蛋白和补体C3的沉积。电镜下足突广泛融合消失,伴上皮细胞空泡变性、微绒毛形成,无电子致密物沉积。是小儿肾病综合征最常见的病理类型。

(2)系膜增生性肾炎(MSPGN):弥漫性肾小球系膜细胞增生伴基质增多为本病特征性改变。光镜下肾小球系膜细胞增殖,每个系膜区系膜细胞在3个以上。系膜基质增多,重度病变系膜基质扩张压迫局部毛细血管襻,导致管腔狭窄,小动脉透明变性,部分可发展为局灶节段性肾小球硬化,可出现间质炎性细胞浸润及纤维化,肾小管萎缩,肾血管一般正常。电镜下可见系膜细胞增生及基质增多,重症可见节段性系膜插入。系膜区内皮下可见电子致密物沉积。重度蛋白尿可见脏层上皮细胞肿胀及轻中不等的足突融合。系膜区可有IgG、IgM和(或)补体C3沉积。

(3)局灶节段性肾小球硬化(FSGS):特征为局灶损害,影响少数肾小球(局灶)及肾小球的局部(节段)。起始于近髓质的肾小球受累,轻者仅累及数个毛细血管襻区,重者波及大部分肾小球,病变呈均匀一致的无细胞或细胞极少的透明变性物质,严重见球囊粘连。另一种为局灶性全肾小球硬化。受累肾单位的肾小管上皮细胞常萎缩,周围基质见细胞浸润,纤维化。电镜下显示大部分肾小球或全部肾小球足突融合,上皮细胞及其足突与基底膜脱离为本病早期病变,内皮细胞和系膜处有电子致密物沉积。免疫荧光检查在硬化区见IgM及C3呈不规则、团状、结节状沉积。无病变的肾小球呈阴性或弥漫IgM、C3沉积,IgA、IgG少见。

(4)膜增殖性肾炎(MPGN):也称系膜毛细血管性肾炎。病理改变以系膜细胞增殖、毛细血管襻增厚及基底膜的双轨为主要特点。弥漫性系膜细胞增殖,增殖的系膜基质插入内皮与基膜之间,基膜出现双轨改变。依电子致密物沉积部位将MPGN分为Ⅲ型。Ⅰ型内皮下及系膜区均有电子致密物,免疫荧光检查可见IgG、IgM、C3、C4沿基底膜沉积;Ⅱ型基底膜内条带状电子致密物,免疫荧光检查以C3沉着为主,免疫球蛋白较少见;Ⅲ型内皮下,上皮下及系膜区均有电子致密物,免疫荧光检查以C3沉着为主,伴或不伴有IgG、IgM沉着。常伴有间质单核细胞浸润、纤维化及肾小管萎缩。

(5)膜性肾病(MN):光镜下可见毛细血管壁增厚,肾小球基膜外上皮细胞下免疫复合物沉积,基膜上有多个细小钉突,而肾小球细胞增殖不明显。晚期病变加重,可发展成硬化及透明样变,近曲小管上皮细胞出现空泡变性。电镜下可见上皮细胞下有电子致密物沉积,且被钉突所分隔,足突细胞融合。免疫荧光可见上皮下免疫球蛋白呈特征性细颗粒状沉积,以IgG最常见。1/3的病例有C3沉积。其分期是Ⅰ期为早期上皮细胞下沉积期;Ⅱ期为钉突形成期;Ⅲ期为基底膜内沉积期;Ⅳ期为硬化期。

(6)IgA肾病:系膜区显著IgA沉积。WHO将IgA肾病组织学表现分5级:Ⅰ级轻度损害;Ⅱ级微小病变伴少量节段性增殖;Ⅲ级局灶节段性肾小球肾炎;Ⅳ级弥漫性系膜损害伴增殖和硬化;Ⅴ级弥漫硬化性肾小球肾炎累及80%以上肾小球。肾小管间质病变是进行性肾小球损害的重要标志,肾小管间质病变重者提示预后差。

病理学研究发现,人类肾活检标本中存在免疫球蛋白、补体蛋白、淋巴造血细胞及与免疫沉积相应的电子致密物。对实验动物模型研究结果的严密分析为对肾小球病变的免疫学发病机制的认识提供了基础。多种类型的人类肾小球肾炎由活化的免疫系统介导。肾小球病变的免疫学发病机制,可分为初级机制和次级机制。初级机制着重于引起肾小球病变的原发因素(尽管原发因素很少单独引起显著的病变)。体液免疫系统依赖于淋巴细胞的活化抗体产生。体液免疫系统通过两种基本机制引起肾小球病变:①抗体与肾小球原位抗原发生反应(可导致或不导致免疫复合物的形成);②抗体与循环的可溶性抗原结合导致免疫复合物在肾小球的沉积。次级机制是指在初级机制之后的炎症介质所介导的病变。这些介质包括:多形核白细胞、单核细胞、血小板和激活的补体成分。被激活的肾小球内皮细胞、系膜细胞和上皮细胞参与炎症反应。参与次级机制的介质包括:细胞因子、生长因子、活性氧、生物活性脂质、蛋白酶、血管活性物质(内皮素和内皮源性松弛因子)。

2.诱导肾小球病变的体液免疫机制

抗体介导的肾小球病变主要是由B细胞参与的免疫反应所致。B细胞膜表面存在大量的免疫球蛋白分子,可与巨噬细胞和树突状细胞呈递的抗原相结合。T辅助细胞通过直接接触或释放可溶性的B细胞生长因子参与上述过程。活化的B细胞进一步增殖与分化,并形成分泌抗体的浆细胞和记忆细胞。T辅助细胞可被T抑制细胞所抑制。抗体的产生和活性可被抗独特型抗体(与初级抗体的高变区结合)所阻断。T辅助细胞识别与MHCⅡ类分子结合的抗原,因此有人推断某些MHCⅡ类基因与免疫介导的肾小球肾炎有关。肾小球基底膜的天然组分如胶原蛋白Ⅳ、层粘连蛋白、纤维连接蛋白、硫酸肝素糖蛋白等,可成为自身抗体攻击的靶位,从而导致抗肾小球基底膜肾炎的发生。抗肾小球基底膜肾炎的发病机制可能为:①外来抗原与肾小球基底膜抗原的交叉反应性(分子模拟);②原先隐蔽的抗原决定簇暴露;③肾小球基底膜产生新抗原或肾小球基底膜生理组分改变刺激产生循环抗体与肾小球基底膜结合。抗体与肾小球基底膜结合直接导致肾小球结构和功能的改变。实验表明在无炎症介体(如补体蛋白、淋巴造血细胞)的前提下,以抗肾小球基底膜抗体灌注离体肾脏,可导致肾小球毛细血管壁电荷屏障的破坏,从而导致蛋白尿,以及肾小球滤过率的下降。超微结构改变为肾小球基底膜层粘连蛋白重排、足突融合、肾小球基底膜失去阴离子结合位点及细胞损伤。尽管系膜基质与肾小球基底膜有某些共同的成分,但也可能存在一些系膜基质特有的抗原成为免疫攻击的对象。给鼠注入抗系膜基质成分的单克隆抗体可导致电子致密物的沉积,但未发现组织学改变及蛋白尿。文献报道在一位IgA肾病患者血清及肾脏洗脱物中发现了抗系膜基质抗体。有3种与肾小球固有细胞表面抗原结合抗体相关的实验动物模型。针对上皮细胞的抗体可导致主动或被动性海曼(Heymann)肾炎、针对系膜细胞的抗体可导致抗-Thy-1抗体肾炎、针对内皮细胞的抗体可导致血管紧张素Ⅰ转换酶肾炎。这几种肾小球病变的发生有的与肾小球原位免疫复合物的形成有关,有的与正常细胞功能紊乱有关而与免疫复合物的形成无关。

外源性大分子种植于肾小球内也会成为抗体攻击的目标,从而导致原位免疫复合物的形成。这一途径可以解释人类暴露于某些药物、毒素、微生物或发生肿瘤后发生的多种类型的免疫复合物性肾炎。远离肾脏的内源性抗原可通过相似的机制导致肾脏病变。

循环免疫复合物也会导致人类肾小球肾炎的发生。假定的抗原有:外源性血清蛋白、毒品、食物抗原、感染性微生物(细菌、寄生虫、病毒、真菌、支原体)和一些内源性抗原如核酸、甲状腺抗原、肿瘤抗原、核非DNA物质、红细胞抗原、肾小管抗原。20世纪50年代人们已认识到可溶性循环免疫复合物在导致肾小球病变方面的作用。多个相互关联的因素共同作用,决定了循环免疫复合物沉积于肾小球并引起肾小球病变。抗原必须有免疫原性,这常由使用抗原的剂量和途径决定;抗原必须在循环中存留足够的时间以便与抗体结合;免疫复合物的大小取决于抗原抗体比率;抗体结合位点的数目决定免疫复合物的大小和其在肾小球中沉积的方式;含有多价抗原的免疫复合物往往沉积于系膜细胞,而含有低价抗原的免疫复合物多沿着肾小球毛细血管壁沉积。抗原的荷电性会影响抗原与肾小球的结合和原位免疫复合物的形成。阳离子抗原的肾毒性比中性抗原或阴性抗原强。在肾小球病变后如持续存在高水平的循环抗原会减轻肾小球病变。可能是抗原改变了与肾小球结合的免疫复合物的晶格结构将其转换成小的可溶性免疫复合物,也可能过量抗原可促进上皮下免疫复合物的清除。抗体的量和亲和性也影响免疫复合物的生理特性。抗原抗体接近等价的大晶格结构的免疫复合物可被单核吞噬系统有效地清除,小的免疫复合物可自由通过肾小球,只有中等大小的免疫复合物才会滞留在肾小球。抗体的亲和性(与抗原结合力)影响免疫复合物的稳定性,并最终影响免疫复合物的大小。以低亲和性的抗体制备的免疫复合物易解离,在肾小球毛细血管壁上重新结合,高亲和性抗体形成稳定的免疫复合物常出现于系膜细胞。

单核吞噬系统在清除循环免疫复合物方面有重要作用。肾小球肾炎的发生与单核吞噬系统饱和有关。灵长类动物可溶性抗原抗体复合物可结合到红细胞CR1受体,红细胞可将免疫复合物携带至肝脏清除。这一过程要依赖补体的激活。

3.诱导肾小球病变的细胞免疫机制

与B细胞不同,T淋巴细胞不能直接结合抗原。抗原呈递细胞加工并向T辅助细胞呈递抗原。T细胞受体识别抗原呈递细胞表面的和抗原分子结合的复合体。T辅助细胞分化、增殖并分泌多种可溶性细胞因子,辅助T、B细胞和巨噬细胞免疫应答,可使活化的T细胞发挥直接效应,如T细胞杀伤作用和迟发型变态反应(DTH)。聚集的单核细胞是继而发生的组织损伤的主要效应细胞。致敏的T淋巴细胞参与了大多数的体液免疫反应。许多观察结果提示人类肾脏微小病变病是淋巴细胞介导的疾病。微小病变病蛋白尿的发生可能是由淋巴因子介导的,这些淋巴因子是在肾脏局部产生的,在整体水平上不能测及。

4.肾小球病变的次级介体

在引起肾小球病变的初级免疫发病机制启动后,一系列次级介体被激活并聚集,导致了炎症反应。多形核白细胞出现于多种肾小球肾炎。激活的补体蛋白C3a、C5a具有趋化特性,吸引多形核白细胞在炎症部位聚集。多形核白细胞也可通过Fc受体直接与种植于肾小球基底膜的抗体结合。多形核白细胞膜表面有相当数量的受体可与内皮细胞和基质分子(可能在炎症的过程中暴露)结合。多形核白细胞合成并在嗜天青颗粒和其他特殊颗粒内贮存多种毒性物质,当多形核白细胞被激活时释放出胞外。其中蛋白水解酶与肾小球病变的发生有关。丝氨酸蛋白酶(弹性蛋白酶、组织蛋白酶)和两种金属蛋白酶(多形核白细胞的胶原酶、明胶酶)能降解基质蛋白,而肾小球基底膜的降解会导致蛋白尿。许多多形核白细胞来源的物质可导致肾小球病变。蛋白水解酶可激活其他的血浆蛋白级联反应,如凝血级联反应;多型核白细胞释放的阳离子蛋白可结合并中和肾小球基底膜的阴离子位点;多型核白细胞可合成磷脂代谢产物(前列腺素、血栓素、白三烯和血小板活化因子)和血管活性物质(组胺)以及活性氧代谢产物。

用单克隆抗体结合人类肾脏活检标本发现多种肾小球疾病有单核巨噬细胞参与,尤其是新月体性和感染后性肾小球肾炎。尽管多数单核巨噬细胞是从循环浸润肾小球,但也可为原位增殖而来。理论上,单核巨噬细胞和多型核白细胞聚集的机制在很大程度上相同,但也有实验证明是通过非补体依赖机制。在迟发性变态反应中单核细胞的浸润是由激活的T淋巴细胞释放的可溶性的淋巴因子介导。纤维蛋白似乎有单核巨噬细胞趋化因子的特性,尤其对于新月体中的单核细胞。黏附于肾小球内皮细胞是单核巨噬细胞迁移到肾小球病变部位的基本步骤。单核巨噬细胞与多形核白细胞有相似的膜黏附分子,因此可与内皮细胞和各种细胞外基质成分上的相应受体结合。β1整合素、VLA-4(表达于单核巨噬细胞,但不表达于多形核白细胞)可与纤维连结蛋白和VCAM-1结合。单核巨噬细胞在肾小球病变中可能的作用为:①吞噬作用:可协助清除免疫反应物,也能激活其他生物合成反应;②抗原呈递:浸润的单核巨噬细胞多数表达MHCⅡ类抗原并触发肾小球原位的细胞免疫反应;③产生细胞因子,介导肾小球炎症反应;④前凝血质和纤溶活性;⑤血小板激活因子;⑥基质降解酶:基质降解酶可降解肾小球基底膜;⑦其他:蛋白酶,协助溶解结合于肾小球的免疫复合物;⑧活性氧代谢产物;⑨血管活性物质;⑩阳离子蛋白。

肾小球病变部位血小板聚集的机制尚不明了。血小板释放的一些物质可能会损伤肾小球。生物活性脂包括血小板活化因子和血栓素A2,血栓素A2是一种血管收缩药,可减少肾小球滤过率。血小板源性的生长因子可促进系膜增殖和收缩,并且能促进系膜对白细胞的化学吸引,放大炎症反应。血小板因子Ⅳ不仅是白细胞趋化因子,而且是一种阳离子蛋白,在狼疮肾炎、膜性肾小球肾炎、膜性增殖性肾小球肾炎和节段性肾小球硬化中都可发现血小板因子Ⅳ与肾小球毛细血管壁阴离子位点相结合。血小板来源的肝素酶也可破坏肾小球基底膜的阴离子屏障。其他可能引起肾小球病变的血小板活性和产物包括:激活补体级联的C3和C5;血管活性胺如组胺和5-羟色胺,后者有直接的肾毒性。血小板激活因子有致炎、平滑肌收缩、升高血压的活性。血小板激活因子由血小板、多形核白细胞、单核细胞、内皮细胞、肾髓质间质细胞和肾小球系膜细胞释放。内毒素、C3、C5、免疫球蛋白Fc段、白三烯、血小板源性生长因子、钙离子、血管活性肽参与吞噬过程。血小板激活因子可引起血小板聚集、活化和脱颗粒;可趋化和激活白细胞;可激活和收缩系膜细胞而产生花生四烯酸代谢产物和活性氧代谢产物;可改变微循环的通透性和紧张性;可激活补体并具有免疫抑制效应。生长因子和细胞因子是多肽分子,可与靶细胞表面的特异受体结合而启动一系列细胞反应。其中有些因子是由肾脏本身的细胞和(或)炎症细胞产生的,以旁分泌的方式作用于邻近的细胞或以自分泌的方式作用。近来人们致力于确认各种因子对肾小球细胞的生物学效应。可以预见在21世纪这一领域的研究将为免疫介导的肾小球病变的发病机制提供新的见解。

一些肾小球疾病在肾小球丛中有纤维蛋白的沉积。证明凝血系统在新月体形成中起作用。有人认为持续的纤维蛋白沉积会导致肾脏硬化。形态学研究提示,当最初的病变将肾小球基底膜片段和Hageman因子释放入包曼囊时,激活内源性凝血途径产生纤维蛋白即白细胞趋化剂,会导致单核细胞的聚集和新月体的形成。纤维蛋白降解产物对内皮细胞和系膜细胞有毒性效应。Hageman因子除了其促凝血和纤溶活性,还具有趋化和激活白细胞,激活补体,产生血管舒缓素和缓激肽等许多生物学效应,均与肾小球病变有关。事实证明,与免疫性肾小球疾病有关的纤维蛋白多数由外源性凝血途径产生。侵入肾小球的单核细胞是组织因子促凝活性的关键来源。单核细胞协同T细胞产生至少3种不同的促凝因子,免疫复合物、细胞结合抗体、内毒素和植物血凝素可触发单核细胞的促凝活性;单核细胞还释放单核因子(如TNF或IL-1)激内皮细胞的组织因子活性。纤维蛋白降解率的降低也会促进纤维蛋白相关的肾小球病变。

补体系统有双重作用。它能阻止免疫复合物在组织的沉积,也能促进免疫反应。补体通过两种不同的机制引起肾小球病变:①C5a激发白细胞反应;②MAC(膜攻击复合物)直接损伤能力。补体激活后产生C4a、C3a、C5a具有趋化活性,可导致多形核白细胞的聚集和激活。多形核白细胞也可通过CR1和CR3与激活的补体成分免疫黏附。MAC可直接导致肾小球病变而不需要细胞介导。在人类免疫复合物介导的肾小球肾炎(狼疮肾炎、膜性肾小球肾炎、IgA肾病、链球菌感染性肾小球肾炎)患者的肾活检标本上可发现MAC。MAC可破坏细胞膜的完整性,导致钙离子的内流,扰乱细胞内代谢功能。MAC的形成最终导致肾小球病变和出现蛋白尿。体外实验表明参与经典途径的补体成分可通过干扰免疫复合物的聚集使之被单核吞噬系统吞噬而维持循环免疫复合物的可溶性。补体可通过调理作用促进肝细胞清除免疫复合物。在体外补体替代激活途径可溶解沉淀的免疫复合物。遗传性补体缺乏患者肾小球肾炎发生增加。

活性代谢产物包括超氧阴离子、过氧化氢、羟自由基和次氯酸。活性氧代谢产物,与细胞膜不饱和脂肪酸、DNA的核苷酸以及蛋白质的巯基相互作用。活性氧代谢产物可直接或间接通过激活蛋白酶(胶原酶、白明胶酶)抑制溶胶原酶抑制因子使肾小球基底膜易于降解;通过与次氯酸衍生物的相互作用使肾小球结构卤化;介导细胞毒性和系膜细胞溶解;扩张微循环致使肾小球固有细胞代谢活性改变(cAMP增加、花生四烯酸代谢改变、RAF和TNFα合成)。活性氧代谢产物的间接效应包括:白细胞趋化和黏附、免疫复合物交联、改变细胞免疫。

二十碳不饱和脂肪酸是来源于花生四烯酸和其他多不饱和脂肪酸的自体有效物质。前列腺素和血栓素来源于环加氧酶途径,白三烯来源于脂加氧酶途径。前列腺素E2可减少免疫复合物的沉积,可抑制胶原的合成从而减少肾小球硬化;可抑制T、B淋巴细胞的功能,抑制巨噬细胞聚集和表达Ia抗原,抑制细胞因子(肿瘤坏死因子和白介素-1)、溶酶体酶和活性氧代谢产物的释放;可保持肾血流量从而维持肾小球滤过率。系膜细胞是前列腺素E2最主要的来源。血栓素A2可降低肾小球滤过率。白三烯B4对白细胞具有趋化作用。可促进其表达补体受体1和释放溶酶体酶及活性氧代谢产物,还可增加其对内皮细胞的黏附。

内皮素包括一组多肽物质,其对肾功能的影响包括:增加肾血管阻力;降低肾小球滤过率、肾血流量和超滤系数;改变钠的运输。在肾小球内皮素由内皮细胞和系膜细胞产生。肾小球系膜细胞表达内皮素受体。转化生长因子β、凝血酶和血栓素可刺激培养的系膜细胞产生内皮素。内皮素可使系膜细胞收缩、增殖和合成二十碳不饱和脂肪酸、血小板源性生长因子和血小板活化因子。几种内皮衍生因子可引起血管舒张。内皮源性舒张因子与含氮的氧化物同义。内皮源性舒张因子可增加系膜细胞的环鸟苷酸水平,抑制有丝分裂,抑制血管紧张素Ⅱ诱导的系膜收缩,抑制血小板的黏附和聚集。

症状

肾病综合征有哪些表现及如何诊断?

临床表现

肾病综合征有4个主要特征,即大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症、和全身显著水肿。

1.大量蛋白尿 大量蛋白尿是肾病综合征的标志。主要成分是白蛋白,也含有其他血浆蛋白成分。肾小球基底膜通透性变化是蛋白尿产生的基本原因,电荷屏障和机械屏障(肾小球毛细血管孔径屏障)的变化,肾小管上皮细胞的重吸收和分解代谢能力对蛋白尿的形成也有影响。肾小球滤过率、血浆蛋白浓度和蛋白摄入量等直接影响蛋白尿的程度。肾小球滤过率降低时,蛋白尿会减少;严重低蛋白血症时,尿蛋白排出量可增加,高蛋白饮食会使尿蛋白排出增加;因此,仅以每天蛋白定量的方法,不能准确判断尿蛋白的程度,可进一步做白蛋白清除率、尿蛋白/肌酐(>3.5常为肾病范围蛋白尿)。尿蛋白电泳检出尿中IgG成分增多提示尿蛋白选择性低。尿蛋白选择性无肯定的临床价值,现已少用。

2.低蛋白血症 是肾病综合征必备的第二特征。血清白蛋白低于30g/L。肾病综合征时肝脏对白蛋白的合成增加,当饮食中给予足够的蛋白质及热卡时,患者的肝脏每天合成白蛋白约22.6g,比正常人每天15.6g显著增多。当肝脏合成白蛋白的代偿作用不足以弥补尿蛋白的丢失量时,才会出现低蛋白血症。低蛋白血症和尿蛋白排出量之间是不全一致的。

肾病综合征患者通常呈负氮平衡,在高蛋白负荷时,可转为正氮平衡,高蛋白负荷可能因肾小球滤过蛋白增加而使尿蛋白排出增多,故血浆蛋白升高不明显,但同时服用血紧张素转换酶抑制药,可阻抑尿蛋白的排泄,血白蛋白浓度可明显上升。

值得注意的是,低蛋白血症时,药物与白蛋白的结合会有所减少,血中游离药物浓度升高,可能会增加药物的毒性反应。

肾病综合征时多种血浆蛋白成分可发生变化,α2及β球蛋白增加,α1球蛋白多正常。IgG水平明显下降,而IgA、IgM、IgE水平多正常或升高,纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ可升高,可能与肝脏合成升高有关,伴血小板数目增加,抗凝血酶Ⅲ(肝素有关因子)降低,C蛋白和S蛋白浓度多正常或增高,但活性下降。这均会有助于发生高凝状态。尿中纤维蛋白降解产物(FDP)的增加,反映了肾小球通透性的变化。总之,血中凝聚及凝集的各种前因子均增加,而抗凝聚及纤溶作用的机制受损。由于高胆固醇血症和高纤维蛋白原血症的联合影响,血浆黏滞度增加,当血管内皮受损时,易产生自发性血栓形成。

另外,转运蛋白也减少,如携带重要金属离子(铜、铁、锌)的蛋白下降,与重要激素(甲状腺素、皮质素、前列腺素)及有活性的25-(OH)D3结合的蛋白也下降,后者可导致继发性甲状旁腺功能亢进,钙磷代谢紊乱,引发肾性骨病。持续的转铁蛋白减少,使糖皮质激素在受治病人体内游离和结合的激素比率改变,导致该药代谢和疗效发生改变。

3.高脂血症 本病总胆固醇、三酰甘油明显增加,低密度脂蛋白(LDH)、极低密度脂蛋白(VLDH)水平升高。高脂血症与低白蛋白血症有关,LDL/HLDL仅于血清白蛋白低于10~20g/L时才升高。高密度脂蛋白(HDL)正常或下降。LDL/HDL比率升高,使发生动脉硬化性合并症的危险增大,高脂血症与血栓形成及进行性肾小球硬化有关。

患者可呈脂质尿,尿中出现双折光的脂肪体,可能为内含胆固醇的上皮细胞或脂肪体管型。

4.水肿 患者最引人注意的症状是逐渐加重的全身水肿,初始晨起眼睑、面部、踝部可见水肿;随着病情发展水肿波及全身,并出现胸腔积液、腹水、心包积液、纵隔积液、阴囊或阴唇水肿,也可出现肺水肿。严重者双眼不能睁开,头颈部变粗,皮肤可呈蜡样苍白,加之胸、腹水的存在,故出现明显呼吸困难,不能平卧只能端坐位。若有皮肤损伤,则组织内液溢出且不易停止。水肿与体位关系明显,如出现与体位无关的水肿,应疑及静脉血栓形成。水肿的严重程度一般与低白蛋白血症的程度呈正相关。一般认为水肿主要是由大量蛋白尿引起血浆蛋白(尤其白蛋白)下降,血浆胶体渗透压减低,血管内水分向组织间隙移动所致。另有认为本征的水肿与原发性肾性钠水潴留有关,可能的因素是:①肾小球滤过率下降;②肾小管重吸收增加;③远端小管对血浆心房肽(ANP)反应能力下降。

诊断

原发性肾病综合征的诊断应结合患者年龄、发病情况、病程特征、临床症状和实验室结果综合分析做出诊断。肾病综合征具备大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症者,诊断并不难。确诊原发性肾病综合征,首先要排除继发性肾病综合征。肾活检的病理改变有助明确诊断。原发性肾病综合征的诊断标准是:①尿蛋白超过3.5g/d;②血浆白蛋白低于30g/L;③水肿;④血脂升高;其中①、②两项为诊断所必须。完整的诊断首先应确诊是否为肾病综合征,然后确认病因,排除继发性的病因和遗传性病因,才能诊断为原发性肾病综合征,若无禁忌证者最好做肾活检确定病理诊断,最后须判断有无并发症,尤其是合并感染、血栓及急性肾衰时,更应及时判断。

检查

肾病综合征应该做哪些检查?

(一)实验室检查

1.尿常规 单纯性肾病,尿蛋白定性多为 ~ ;24h定量超过0.1g/kg,偶有短暂性少量红细胞。肾炎性肾病除出现不同程度的蛋白尿外,还可见镜下或肉眼血尿。

2.血生化测定 表现为低蛋白血症(血清白蛋白<30g/L,婴儿<25g/L),白蛋白与球蛋白比例倒置,血清蛋白电泳显示球蛋白增高;血胆固醇显著增高(儿童>5.7mmol/L,婴儿>5.1mmol/L)。

3.肾功能测定 少尿期可有暂时性轻度氮质血症,单纯性肾病肾功能多正常。如果存在不同程度的肾功能不全,出现血肌酐和尿素氮的升高,则提示肾炎性肾病。

4.血清补体测定 有助于区别单纯性肾病与肾炎性肾病,前者血清补体正常,后者则常有不同程度的低补体血症、C3持续降低。

5.血清及尿蛋白电泳 通过检测尿中IgG成分反映尿蛋白的选择性,同时可鉴别假性大量蛋白尿和轻链蛋白尿,如果尿中γ球蛋白与白蛋白的比值小于0.1,则为选择性蛋白尿(提示为单纯型肾病),大于0.5为非选择性蛋白尿(提示为肾炎型肾病)。

6.血清免疫学检查 检测抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNP抗体、抗组蛋白抗体,乙肝病毒标志物以及类风湿因子、循环免疫复合物等,以区别原发性与继发性肾病综合征。

7.凝血、纤溶有关蛋白的检测 如血纤维蛋白原及第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅹ因子,抗凝血酶Ⅲ,尿纤维蛋白降解产物(FDP)等的检测可反映机体的凝血状态,为是否采取抗凝治疗提供依据。

8.尿酶测定 测定尿溶菌酶、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)等有助于判断是否同时存在肾小管-间质损害。

(二)其他检查

1.B超等影像学检查 排除肾脏的先天性畸形。

2.经皮肾穿刺活体组织检查 对诊断为肾炎型肾病或糖皮质激素治疗效果不好的病儿应及时行肾穿刺活检,进一步明确病理类型,以指导治疗方案的制订。

鉴别

肾病综合征容易与哪些疾病混淆?

肾病综合征是一组临床表现相似的症候群,而不是独立的疾病。其主要临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、高血脂症。引起肾病综合征的原因很多。概括起来可分为两大类。即:原发性和继发性。

确诊原发性肾病综合征,首先必须与继发性肾病综合征相鉴别。临床常见的、须与本病鉴别的继发性肾病综合征主要有以下几种:

1.紫癜性肾炎 病人具备皮疹、紫癜、关节痛、腹痛及便血等特征表现,又有血尿、蛋白尿、水肿、高血压等肾炎的特点。若紫癜特征表现不典型,易误诊为原发性肾病综合征。本病早期往往伴血清IgA升高。肾活检弥漫系膜增生为常见病理改变,免疫病理是IgA及C3为主要沉积物,故不难鉴别。

2.狼疮性肾炎 多见于20~40岁女性,病人多有发热、皮疹及关节痛,血清抗核抗体、抗ds-DNA、抗SM抗体阳性,补体C3下降,肾活检光镜下除系膜增生外,病变有多样性特征。免疫病理呈“满堂亮”。

3.糖尿病肾病 多发于糖尿病史10年以上的病人,可表现为肾病综合征。眼底检查有微血管改变。肾活检示肾小球基底膜增厚和系膜基质增生,典型损害为Kimmelstiel-Wilson结节形成。肾活检可明确诊断。

4.乙肝病毒相关肾炎 可表现为肾病综合征,病毒血清检查证实有病毒血症,肾脏免病理检查发现乙肝病毒抗原成分。

5.Wegner肉芽肿 鼻及鼻窦坏死性炎症、肺炎、坏死性肾小球为本病的三大特征。肾损害的临床特征为急进性肾小球肾炎或肾病综合征。血清γ球蛋白、IgG、IgA增高。

6.淀粉样肾病 早期可仅有蛋白尿,一般经3~5年出现肾病综合征,血清γ球蛋白增高,心脏、肝、脾大,皮肤有血清γ球蛋白苔癣样黏液样水肿,确诊依靠肾活检。

7.恶性肿瘤所致的肾病综合征 各种恶性肿瘤均可通过免疫机制引起肾病综合征,甚至以肾病综合征为早期临床表现。因此对肾病综合征病人应做全面检查,排除恶性肿瘤。

8.肾移植术后移植肾复发 肾移植后肾病综合征的复发率约为10%,通常术后1周至25个月,出现蛋白尿,受者往往出现严重的肾病综合征,并在6个月至10年间丧失移植肾。

9.药物所致肾病综合征 有机金、汞、D-青霉胺、卡托普利(巯甲丙脯酸)、非类固醇类消炎药有引起肾病综合征(如膜性肾病)的报道。应注意用药史,及时停药可能使病情缓解。

10.人类免疫缺陷病毒相关性肾病 人类免疫缺陷病毒相关肾病(HIV-AN)是AIDS患者肾脏合并症,多见于HIV感染的早期,其他严重感染之前。依据患者有无HIV易感因素(如静脉毒品滥用、同性恋、HIV高发地区及人群),早期HIV检测及抗HIV抗体的检测,并结合HIV的其他临床表现(如无症状性感染、持续性淋巴结肿大、继发性肿瘤)可有助于HIV-AN的诊断。结合肾病综合征患者及肾病综合征范围的蛋白尿患者,尤其是对短期内肾功能进行性恶化的局灶节段性肾小球硬化患者应想到本病的可能性。HIV-AN的肾病理学特征是:全球性或节段性肾小球毛细血管壁收缩与塌陷,伴有明显的足突细胞增生;光镜中只要任何一个肾小球呈全球性塌陷或20%以上的肾小球呈节段性塌陷就应考虑本病;电镜下HIV-AN的肾小球内皮细胞、间质白细胞内有大量的管网状包涵物(存在于80%~90%的HIV-AN患者),有助于确立诊断。

11.混合性结缔组织病肾损害 患者同时具有系统性硬化症、系统性红斑狼疮和多发性肌炎或皮肌炎三种疾病的混合表现,但不能确诊其中一疾病,血清多可检出高滴度的抗RNP抗体,抗SM抗体阴性,血清补体几乎都正常。肾损害仅约5%,主要表现为蛋白尿及血尿,也可发生肾病综合征,肾功能基本正常,肾活检病理改变多为系膜增生性肾小球肾炎或膜性肾病。对糖皮质激素反应好,预后较好。

12.类风湿性关节炎肾损害 类风湿性关节炎好发于20~50岁女性,肾损害的发生率较低,其肾损害的原因可能有以下几种情况:类风湿性关节炎镇痛药肾病、类风湿性关节炎并发肾淀粉样变、类风湿性关节炎并发肾小球肾炎。类风湿性关节炎并发肾病综合征十分罕见,其类风湿因子阳性,肾活检最常见为系膜性肾小球肾炎,应用皮质激素治疗后可改善。

13.冷球蛋白血症肾损害 临床上遇到紫癜、关节痛、雷诺现象、肝脾肿大、淋巴结肿大、视力障碍、血管性晕厥及脑血栓形成等,同时并发肾小球肾炎,应考虑本病,进一步证实血中冷球蛋白增高,即可确定诊断。冷球蛋白血症都可引起肾损害。在临床上1/3患者发生慢性肾小球疾病,主要表现为蛋白尿及镜下血尿,常可发生肾病综合征及高血压,预后较差。少数患者表现为急性肾炎综合征,部分可呈急进性肾炎综合征,直接发展至终末期衰竭。

14.结节病肾损害 结节病是少见的病因未明的多系统肉芽肿性疾病,肾脏受累较少见,临床肾损害者约占1%,肾活检及尸检时发现肾病变者达20%,多发于30~50岁,男女均可发病。确诊主要依靠实验室检查及胸部照片,淋巴结、皮肤、肝、肾活检,血清血管紧张素转换酶活性升高等有助于诊断。结节病的肾损害可分为:肉芽肿直接侵犯肾脏、钙代谢异常所致肾损害和肾小球肾炎。

15.纤维素性肾小球病 40~60岁发病多见,男性偏多,大多数患者有镜下血尿,几乎所有患者均有蛋白尿,60%~70%患者为肾病综合征范畴蛋白尿,50%以上患者有高血压,绝大多数无系统性疾病,有少数病例合并恶性肿瘤。电镜下示存在类似淀粉样纤维丝样物质或呈中空的微管样结构的纤维样物质,但对刚果红染色、硫磺素T等染色阴性。目前,倾向于把两者视为同一疾病。

16.胶原Ⅲ肾小球病 成人及儿童均可发病,男性多见。常染色体隐性遗传,常以蛋白尿和肾病综合征为特点,长时期内肾功能正常,以后逐渐进展为慢性肾功能衰竭,肾活检病理检查是诊断本病的惟一手段,免疫荧光可见增宽的系膜区及整个毛细血管均见强阳性胶原Ⅲ。

17.纤维连接蛋白肾小球病 发病在14~59岁,多见于30岁以下年轻人,男女均可受累,本病为常染色体显性遗传。蛋白尿是本病常见的临床表现,50%患者有高血压。肾活检病理检查光学显微镜下可见系膜区及内皮下均质的透明样物质(PAS阳性),刚果红染色阴性,电子显微镜检查可见毛细血管襻腔内充满纤细的颗粒状电子致密物,基底膜厚度正常,这些刚果红染色阴性的纤维直径较免疫管状疾病的纤维小,其分布与光学显微镜下所见的PAS阳性的物质相一致;免疫病理检查系纤维连接蛋白染色肾小球强阳性,且弥漫分布于系膜区和内皮下,有助于确诊。

18.脂蛋白肾小球病 多见于男性,多数呈散发性,少数为家族性发病。全部患者存在蛋白尿,有的逐渐进展为肾病范围的蛋白尿,脂蛋白不在肾外形成栓塞。其病理特征为高度膨胀的肾小球毛细血管襻腔中存在层状改变的“脂蛋白栓子”,组织化学染色脂蛋白阳性,电子显微镜下证实“脂蛋白栓塞”,并存在血脂质代谢异常,诊断不难确立。本病无确切有效的治疗方法。

并发症

肾病综合征可以并发哪些疾病?

(一)感染 肾病综合征患者对感染抵抗力下降的原因最主要是由于:①尿中丢失大量IgG。②B因子(补体的替代途径成分)的缺乏导致对细菌免疫调理作用缺陷;③营养不良时,机体非特异性免疫应答能力减弱,造成机体免疫功能受损。④转铁蛋白和锌大量从尿中丢失。转铁蛋白为维持正常淋巴细胞功能所必需,锌离子浓度与胸腺素合成有关。⑤局部因素。胸腔积液、腹水、皮肤高度水肿引起的皮肤破裂和严重水肿使局部体液因子稀释、防御功能减弱,均为肾病综合征患者的易感因素。在抗生素问世以前,细菌感染曾是肾病综合征患者的主要死因之一,严重的感染主要发生在儿童和老人,成年人较少见。临床上常见的感染有:原发性腹膜炎、蜂窝织炎、呼吸道感染和泌尿道感染。一旦感染诊断成立,应立即予以治疗。

(二)高凝状态和静脉血栓形成 肾病综合征存在高凝状态,主要是由于血中凝血因子的改变。包括Ⅸ、Ⅺ因子下降,V、Ⅷ、X因子、纤维蛋白原、β-血栓球蛋白和血小板水平增加。血小板的粘附和凝集力增强。抗凝血酶Ⅲ和抗纤溶酶活力降低。因此,促凝集和促凝血因子的增高,抗凝集和抗凝血因子的下降及纤维蛋白溶解机制的损害,是肾病综合征产生高凝状态原因。抗生素、激素和利尿剂的应用为静脉血栓形成的加重因素,激素经凝血蛋白发挥作用,而利尿剂则使血液浓缩,血液粘滞度增加。

肾病综合征时,当血浆白蛋白小于2.0g/d1时,肾静脉血栓形成的危险性增加。多数认为血栓先在小静脉内形成,然后延伸,最终累及肾静脉。肾静脉血栓形成,在膜性肾病患者中可高达50%,在其他病理类型中,其发生率为5%~16%。肾静脉血栓形成的急性型患者可表现为突然发作的腰痛、血尿、白细胞尿、尿蛋白增加和肾功能减退。慢性型患者则无任何症状,但血栓形成后的肾瘀血常使蛋白尿加重,或对治疗反应差。由于血栓脱落,肾外栓塞症状常见,可发生肺栓塞。也可伴有肾小管功能损害,如糖尿、氨基酸尿和肾小管性酸中毒。明确诊断需做肾静脉造影。Doppler超声、CT、IMR等无创伤性检查也有助于诊断。血浆β血栓蛋白增高提示潜在的血栓形成,血中α2-抗纤维蛋白溶酶增加也认为是肾静脉血栓形成的标志。外周深静脉血栓形成率约为6%,常见于小腿深静脉,仅12%有临床症状,25%可由Doppler超声发现。肺栓塞的发生率为7%,仍有12%无临床症状。其他静脉累及罕见。动脉血栓形成更为少见,但在儿童中,尽管血栓形成的发生率相当低,但动脉与静脉累及一样常见。

(三)急性肾衰 急性肾衰为肾病综合征最严重的并发症,常需透析治疗。常见的病因有:①血液动力学改变:肾病综合征常有低蛋白血症及血管病变,特别是老年患者多伴肾小动脉硬化,对血容量及血压下降非常敏感,故当急性失血、呕吐、腹泻所致体液丢失、外科损伤、腹水、大量利尿及使用抗高血压药物后,都能使血压进一步下降,导致肾灌注骤然减少,进而使肾小球滤过率降低,并因急性缺血后小管上皮细胞肿胀、变性及坏死,导致急性肾衰。②肾间质水肿:低蛋白血症可引起周围组织水肿,同样也会导致肾间质水肿,肾间质水肿压迫肾小管,使近端小管包曼囊静水压增高,GFR下降。③药物引起的急性间质性肾炎。④双侧肾静脉血栓形成。⑤血管收缩:部分肾病综合征患者在低蛋白血症时见肾素浓度增高,肾素使肾小动脉收缩,GFR下降。此种情况在老年人存在血管病变者多见。⑥浓缩的蛋白管型堵塞远端肾小管:可能参与肾病综合征急肾衰机制之一。⑦肾病综合征时常伴有肾小球上皮足突广泛融合,裂隙孔消失,使有效滤过面积明显减少。⑧急进性肾小球肾炎。⑨尿路梗阻。

(四)肾小管功能减退 肾病综合征的肾小管功能减退,以儿童多见。其机制认为是肾小管对滤过蛋白的大量重吸收,使小管上皮细胞受到损害。常表现为糖尿、氨基酸尿、高磷酸盐尿、肾小管性失钾和高氯性酸中毒,凡出现多种肾小管功能缺陷者常提示预后不良。

(五)骨和钙代谢异常 肾病综合征时血循环中的VitD结合蛋白(Mw65000)和VitD复合物从尿中丢失,使血中1,25(OH)2VitD3水平下降,致使肠道钙吸收不良和骨质对PTH耐受,因而肾病综合征常表现有低钙血症,有时发生骨质软化和甲旁亢所致的纤维囊性骨炎。在肾病综合征进展的肾衰所并发的骨营养不良,一般较非肾病所致的尿毒症更为严重。

(六)内分泌及代谢异常 肾病综合征尿中丢失甲状腺结合蛋白(TBG)和皮质激素结合蛋白(CBG)。临床上甲状腺功能可正常,但血清TBG和T3常下降,游离T3和T4、TSH水平正常。由于血中CBG和17羟皮质醇都减低,游离和结合皮质醇比值可改变,组织对药理剂量的皮质醇反应也不同于正常。由于铜蓝蛋白(Mw151000)、转铁蛋白(Mw80000)和白蛋白从尿中丢失,肾病综合征常有血清铜、铁和锌浓度下降。锌缺乏可引起阳萎、味觉障碍、伤口难愈及细胞介导免疫受损等。持续转铁蛋白减少可引起临床上对铁剂治疗有抵抗性的小细胞低色素性贫血。此外,严重低蛋白血症可导致持续性的代谢性碱中毒,因血浆蛋白减少10g/L,则血浆重碳酸盐会相应减少3mmol/L。

预防

肾病综合征应该如何预防?

预后

肾病综合征预后个体差异很大。决定预后的主要因素包括:

1.病理类型 一般说来,微小病变型肾病和轻度系膜增生性肾小球肾炎的预后较好。微小病变型肾病部分病人可自发缓解,治疗缓解率高,但缓解后易复发;早期膜性肾病仍有较高的治疗缓解率,晚期虽难以达到治疗缓解,但病情进展缓慢,发生肾衰竭较晚;系膜毛细血管性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化及重度系膜增生性肾小球肾炎预后差,疗效不佳,病情进展较快易短时间内进入慢性肾衰竭。

2.临床因素 如大量蛋白尿、高血压和高血脂均可促进肾小球硬化,上述因素如长期得不到控制,则成为预后不良的重要因素。

3.存在反复感染、血栓栓塞并发症者常影响预后。

治疗

肾病综合征治疗前的注意事项

预防:本病发病和预后与多种因素有关,预防要从自身健康着手,注意合理饮食,增强体质,提高免疫力,避免接触有毒物质、有害药物及化学物品,以减少其对肌体的损害,并应积极预防感染和各种疾病发生。影响肾综病人疗效和长期预后的重要因素是肾病综合征的并发症,应积极预防和治疗。

肾病综合症患者常伴有胃肠道粘膜水肿及腹水,影响消化吸收。宜进易消化、清淡、半流质饮食。肾病时尿蛋白大量丢失,体内处于低蛋白状态,在上世纪八十年代末之前,主张高蛋白饮食(1.2~1.5克/kg.d),企图缓解低蛋白血症及随之引起的一系列并发症。但动物实验及人类肾脏病观察均证实:高蛋白饮食,虽然肝脏合成白蛋白增加,但尿蛋白排出量也增加,并无助于纠正低蛋白血症,反使肾小球毛细血管高灌注、高压力及高滤过,加速肾小球非炎性硬化。限制蛋白质摄入量可减缓慢性肾功能损害的发展。故目前主张优质蛋白饮食,每天每公斤体重0.7~1.0克。 肾病综合症患者几乎都有高脂血症,限制动物脂肪摄入,饮食中供给丰富的多不饱和脂肪酸(如鱼油)及植物油(豆油、菜子油、香油)。高度水肿者限制钠盐摄入,每天摄入食盐量小于3克,适当补充微量元素。

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