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溶血尿毒症综合征疾病

疾病别名:
溶血-尿毒症综合征,溶血尿毒症综合症,溶血尿毒综合征,溶血性尿毒性综合征
就诊科室:
[内科] [肾病内科] [血液内科]
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疾病介绍

Gasser(1955)首先报道5例儿童发生溶血性贫血、急性肾功能不全和血小板减少等综合表现。以后对这种具有三联综合征者称为溶血尿毒症综合征(haemolytic uraemic syndrome,HUS),也有人称其为微血管病性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia)。典型的HUS系一种伴有红细胞形态异常、临床以溶血性贫血、血小板减少、急性肾衰竭为特征的综合征。

病因

溶血尿毒症综合征是由什么原因引起的?

(一)发病原因

HUS病因至今不明,细菌、病毒和立克体感染后均可发生。目前已知多种因素与HUS的发生有关(表1)。

1.遗传因素 HUS通过常染色体隐性或常染色体显性遗传方式遗传,常染色体隐性遗传在同一家族的兄弟姐妹间发病间期可达1年以上,儿童受累机会高于新生儿及成人,预后较差,死亡率接近65%。大多数常染色体显性遗传HUS患者为成人发病,可反复发作,预后较差。

2.感染

(1)细菌:分泌Shiga毒素的大肠埃希杆菌感染,导致Shiga毒素相关性HUS(Shiga toxin as-sociated HUS,Stx HUS)占75%,是最常见的类型。分泌Stx的大肠埃希杆菌(STEC)可分泌Stx1,Stx2及其衍生物。志贺痢疾杆菌、沙门菌、假单胞菌属感染也与HUS发病有关。肺炎链球菌等细菌能使红细胞表面的T-F抗原与自身的T-F抗体反应,造成血细胞凝集而诱发HUS。

(2)病毒:现已分离出多种可能与本病相关的病毒,某些病毒感染后HUS的发病率高。常见者为柯萨奇病毒、ECHO病毒、流感病毒、EB病毒、黏液病毒、虫媒病毒、水痘病毒、传染性单核细胞增多症病毒等。

(3)其他:立克次体和支原体感染与HUS有关也有报道。

3.癌症伴随HUS 某些肿瘤如胃癌、前列腺癌。在用丝裂霉素C治疗腺癌时尤易发生,发生率为4%,一般用药6~12个月后发病,常伴有急性呼吸窘迫综合征,预后差,病死率高达70%。此外,长春碱、顺铂、博来霉素、5-氟尿嘧啶、争光霉素等均可诱发HUS。

4.药物或某些化学物质 除一些抗肿瘤药物外,避孕药或其他含雌激素的药物、青霉素、氨苄西林、免疫抑制剂、环孢素、奎宁、可卡因等可诱发HUS。食用了变质的食物,食物内某种毒素可直接或间接造成内皮细胞损伤。

5.其他因素 成人HUS也常见于急进性高血压、风湿性疾病、骨髓移植或肾移植后、内分泌代谢异常如前列环素不足、α-生育酚不足、维生素B12代谢异常等均可为本病的诱发因素。

(二)发病机制

1.血管内皮损伤致肾内微血管性溶血及血管内凝血 血管内皮损伤是所有HUS发病机制的中心环节,也是始动环节。内皮细胞损伤可通过炎症和非炎症两条途径,STEC来源的脂多糖(LPS)可激活白细胞,激活中性粒细胞释放TNFα、IL-1、内弹力酶及氧自由基,刺激细胞因子TNFα、IL-1的合成,LPS和细胞因子具有协同作用,可损伤内皮细胞。TNFα或LPS均可刺激接触Stx的内皮细胞凋亡,引起血管内皮细胞损伤。各种原因所致肾脏毛细血管内皮细胞的损伤,引起纤维蛋白沉积。内皮细胞损伤表现为细胞肿胀、脱落。内皮细胞损伤后,基底膜暴露,激活血小板和导致局部血管内血栓形成。一方面因为红细胞及血小板受到机械性损伤,造成微血管病性溶血性贫血和血小板减少。另一方面由于微血管病和内皮细胞的肿胀,在受损部位血小板黏附、聚集,形成血栓,引起肾内微血管的血栓栓塞,导致肾小球滤过率急剧下降。重症可发生肾皮质坏死,最终发生急性肾功能衰竭。

2.Stx对肾小管上皮细胞的损伤作用 产生Stx的大肠埃希杆菌感染后,Stx进入血循环,与肾内皮细胞糖脂受体糖鞘脂受体结合,抑制内皮细胞蛋白合成,引起细胞坏死或凋亡,急性小管间质损伤可导致急性肾功能衰竭。

3.细菌毒素与神经氨酸酶直接损伤上皮细胞 细菌内毒素可使细胞因子释放介导内皮细胞损伤,激活巨噬细胞使活性氧化代谢产物增加,激活中性粒细胞,增加细胞表面受体表达,促进白细胞聚集,致中性粒细胞介导的细胞损伤,此外还能激活补体与血小板活化因子而参与发病。

神经氨酸酶为一种有害因子,可损伤肾小球毛细血管内皮细胞而致病。肺炎双球菌也能产生此酶。

4.血凝及纤溶异常 HUS时血栓素(TXA2)与血小板活化因子(PAF)等和前列环素(PGI2)之间的平衡遭破坏。HUS时受损的血管内皮细胞不能产生PGI2,内皮细胞产生PGI2的促进因子亦减少,PGI2降解加速,消耗增加。PGI2减少使血小板聚积、粘连作用加强,有利于血小板在受损的肾小球毛细血管壁沉积而发病。肾脏产生的PAF可促使血小板持续活化和血小板在肾小球毛细血管内沉积,促使血小板聚集与形成血栓,导致肾功能急剧恶化。血管内皮产生的纤维蛋白溶酶原活化因子减少,也容易形成血栓。血管内皮产生的巨大分子血管性血友病因子(VWF)多聚体促进血小板与受伤的血管壁黏附,促进血栓形成。

近来经研究认为下述因素最终导致凝血功能亢进、血小板黏附和聚集功能增强,而纤溶活性低下:

(1)炎症介质:特别是TNFα、IL-6、IL-8,参与内皮细胞损伤及活化。

(2)血小板及凝血过程的激活。

(3)内皮细胞PGI产生减少。

(4)内皮细胞内皮素-内皮舒张因子失平衡。

(5)脂质过氧化物。

(6)循环免疫复合物及抗内皮细胞抗体。

5.免疫机制 HUS的发病可能与免疫有关。HUS发病前大部分病例有呼吸道或胃肠道感染,符合抗原-抗体反应的发病过程。部分患者于发病初期有IgA、IgM升高,C3下降。肾组织免疫荧光检查可见IgM、C3、C1q、备解素及纤维蛋白原的沉积。

6.妊娠易致HUS的机制 孕妇血循环中的纤维蛋白原、第Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ凝血因子均有不同程度的升高,同时纤溶能力降低,妊娠的某些合并症(流产、胎盘早剥、子痫等)由于胎盘释放出的凝血致活酶(thromboplastin)可导致凝血机制活化,更易促发孕妇在原有的高凝状态下血管内凝血,在肾内形成微血栓而致病。

7.病理 严重受累的肾小球有充血、梗死,毛细血管内可见透明血栓。病变较轻者,毛细血管壁增厚,有嗜酸性、糖原染色呈弱阳性的透明物质沉积在内皮细胞与基底膜之间,系膜细胞增生也较明显。电子显微镜下,内皮细胞损伤主要见于肾小球毛细血管和肾小动脉。颗粒状或纤维状电子致密物存在于内皮细胞及其与基底膜间的空隙。肾小球毛细血管内有大量血小板。毛细血管、内皮下和系膜有纤维素沉积。

受累的入球小动脉和叶间动脉壁发生纤维素样坏死,可以见到内皮细胞的剥离,血栓内的纤维蛋白间的腔隙较肾小球毛细血管内形成的腔隙大。有小的动脉瘤形成,尤其在入球小动脉。肾皮质坏死可呈灶性,或累及全部。

症状

溶血尿毒症综合征有哪些表现及如何诊断?

HUS在任何年龄均可罹病,但主要发生在幼儿及儿童。性别无明显差异,但成人以女性为多。可能与妊娠易发生HUS有关。农村较城市多见。通常呈散发性,一年四季均有发病,但以晚春及初夏为高峰。病情轻重不一,且有不同的变异性。

1.前驱症状 典型者有前驱症状。以胃肠症状为主要表现,如食欲不振、呕吐、腹泻、腹痛,伴中等度发热。少数有严重血便。1/3小儿有上呼吸道感染症状。此期一般1~7天,然后经过1~5天无症状期进入急性期。

2.急性期表现 急性期典型所见是溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭。

(1)溶血性贫血:溶血性贫血表现为短期内血色素明显减少,贫血的程度与急性肾衰的严重程度不一致。小儿表现为面色苍白,黄疸一般不明显,或仅面部呈柠檬黄色。病初2周内可屡有溶血危象发作,于数小时内血红蛋白即可下降30~50g/L。检查末梢血象白细胞及网织红细胞增高,血涂片可见异形红细胞及红细胞碎片,红细胞可呈三角形、盔甲型、芒刺型。血非结合胆红素升高。红细胞寿命缩短,平均为3天。贫血持续1~3周后逐渐恢复。

(2)血小板减少:90%患者有血小板减少,主要由于外周破坏增加所致,血小板存活时间由正常的7~10天缩短为1.5~5天。血小板减少一般持续7~14天,少数恢复较慢。由于血小板减少而有出血倾向,表现为鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀点或小血肿、呕血、便血、咯血、眼底出血、甚至脑出血。

(3)急性肾功能衰竭:肾损害导致轻重不一的急性肾功能衰竭,轻者仅暂时性尿量减少、轻度肾功能减退,有时称为实验室性溶血尿毒综合征。重者呈少尿型,少尿可持续2天~8周,尿检查有蛋白、红、白细胞及管型。与此同时出现其他急性肾衰的症状,如氮质血症、高钾血症、代谢性酸中毒、高血容量、高血压等。由于溶血大量红细胞破坏释出尿酸,故易出现高尿酸血症。一部分病例由于严重贫血、少尿、高血压、电解质紊乱等而诱发充血性心力衰竭、心律失常、心跳骤停而致死。HUS慢性肾功能衰竭的发生率为10%~40%,需长期透析治疗以维持生命。

(4)神经系统症状:HUS可累及中枢神经系统,部分患者有程度不一的神经精神症状,如头痛、嗜睡、易激惹、肌震颤、惊厥、甚至昏迷。部分病例遗留神经系统后遗症,如行为异常、学习困难,严重智力减退,甚至癫痫发作。

(5)其他表现:侵犯心脏者由于心肌内微血管血栓导致心肌坏死,引起心力衰竭、心律失常,重者发生猝死。肺内微血管血栓可导致胸闷、咯血、肺功能不全等表现。

3.变异型HUS

(1)家族性HUS:家族性病例发病除遗传因素外,可能共同遭受环境中致病因子而发病。

(2)复发或反复性HUS:复发时很少有典型的前驱症状。成年妇女的复发常发生在孕期,病死率高达30%。

(3)产后型HUS:多有流感样征群、吐泻、或尿路感染等症状,病情重者预后差。

传统的HUS诊断主要依据临床,即存在微血管性溶血性贫血、血小板减少及肾脏损害(血尿、蛋白尿及肾功能不全)即可诊断为HUS。但事实上临床所见HUS变化多、表现不一。文献报道许多HUS的临床表现不典型,如贫血及血小板减少可很轻微甚至不出现,也可无肾脏病变临床表现。因此,对HUS的诊断应从HUS的基本病理改变及病理生理角度去认识,而出现肾脏病改变对HUS的诊断具有决定性的作用。HUS的主要诊断依据是:

1.严重溶血性贫血的依据。

2.血小板减少。

3.急性肾功能衰竭,有蛋白尿、红、白细胞及管型尿等尿检异常。

4.血涂片有异形红细胞及红细胞碎片,凝血异常,凝血酶时间延长,FDP增高。

5.肾活检证实为肾脏微血管病、微血管栓塞。

以上各项均有助于HUS的诊断。

检查

溶血尿毒症综合征应该做哪些检查?

1.严重的溶血性贫血 在数天~数周内可发生反复的溶血,网织红细胞增加,髓母红细胞增加。亲血色蛋白减少。

2.Coombs试验 多为阴性,红细胞酶活性正常。

3.末梢血涂片 可见到怪异形状红细胞、盔形细胞和破碎的红细胞。

4.血小板减少 常见,持续数天至数周。

5.其他

(1)凝血酶原时间:部分患者凝血活酶时间正常或轻度缩短,Ⅴ、Ⅷ因子正常或稍增加;纤维蛋白裂解产物增加,ATⅢ可减少。

(2)血清C3、C4和CH50可下降:C3可沉积在某些病人的肾小球内;血清IgG浓度开始下降,而IgA和IgM增加;在肾小球系膜区常检出IgM沉积物。纤维蛋白原沉积常见。

(3)尿液检查:可见蛋白尿、血尿和管型尿和BUN增加。

(4)电解质紊乱,包括血清钠、碳酸氢盐和钙下降,血钾可高或低。血清胆固醇、三酸甘油酯和磷可增加。

1.肾组织学检查 HUS的基本病理改变是血栓性微血管病变。肾脏是HUS的主要受累器官,肾组织学检查可见肾脏呈微血管病变,可累及肾小球及肾间质动脉。肾小球主要病变表现为内皮细胞肿胀,内皮下间隙扩大导致毛细血管壁增厚,管腔变窄。在内皮下可见纤维蛋白及脂质沉积。毛细血管腔内可见红细胞、血小板及微血栓,系膜区增宽,系膜细胞溶解或呈泡沫样细胞。部分病例可出现新月体及襻坏死。严重者小动脉受累,肾皮质坏死。病变肾小球可呈灶性分布。此外肾小球可表现有缺血征象,肾小球GBM增厚、皱缩,肾小球襻塌陷,包囊增厚。肾间质微动脉及小动脉内皮细胞增生,内膜肿胀,管壁坏死,管腔变窄,有些腔内可见血栓。肾小管、间质病变常为中、重度,有的出现肾小管坏死。病程晚期可见小动脉纤维增生,最终导致肾小动脉及肾小球硬化、玻璃样变、肾小球荒废、肾小管萎缩及间质纤维化(图1)。

免疫荧光检查,绝大多数微血栓内可见纤维蛋白,动脉壁上可有IgM、C3、C1q及备解素沉积。电镜示肾小球肿胀的内皮细胞可从GBM剥脱,沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基底膜,内皮下存在细胞颗粒状电子疏松物质,毛细血管腔变窄,可见含脂肪滴的泡沫细胞。系膜基质水肿,甚至溶解。

肾小球及动脉受损的程度及范围可因不同的病因、病情、病期及发病年龄而各异。有学者将HUS的肾脏病变分为3种类型:

(1)肾小球损伤为主。

(2)血管损伤为主。

(3)肾皮质坏死。

这三种病变也可互相重叠,在同一病例,肾小球病变可与严重动脉病变同时存在。儿童患者病变以肾小球为主,血管病变轻微,偶可见内皮下间隙增宽。成人HUS动脉病变较明显,因此预后不如儿童。

HUS除肾受累外,还可累及中枢神经系统、胃肠道、肺、心脏及其他器官,也会发生微血管栓塞及坏死性病变。

2.常规B超、X线、CT等检查。

鉴别

溶血尿毒症综合征容易与哪些疾病混淆?

应注意与中毒性或缺血性急性肾小管坏死鉴别。儿童与青少年应与过敏性紫癜肾炎鉴别,育龄女性应与狼疮性肾炎鉴别。HUS伴有发热及中枢神经系统症状者注意与血栓性血小板减少性紫癜(TTP)相鉴别,二者临床上均有微血管性溶血性贫血、血小板减少和肾功能减退,病理上均有微栓塞,但HUS主要发生于小儿,特别是婴幼儿,微血管病变主要累及肾脏;TTP常侵犯成人,病变以中枢神经系统受累为主。但两病可有重叠,也有人认为属同一种疾病的不同表现,统列入血栓性微血管病(TMA)毋需作进一步鉴别a。

并发症

溶血尿毒症综合征可以并发哪些疾病?

HUS的肾外损害广泛,有的威胁生命,但随着治疗手段的改进,病死率已降至10%以下,存活者中有持久和严重的肾外后遗症者仅约5%。

1.消化系统病 除前边述及的肠道表现外还可有:①胰腺疾患:胰腺的病理损害也是由血栓性微血管病(TMA)引起。可导致胰腺内、外分泌不足,但有胰腺炎临床表现者并不多,而4%~15%患者可表现出暂时性或永久性糖尿病。②肝脏疾患:可见肝大和转氨酶增高,偶尔发生胆汁淤积性黄疸。未见慢性肝损害与肝功衰竭之报道。肝活检可见小血栓,未发现有肝坏死。③胆囊疾患;可发生胆石症,与快速溶血形成胆红素钙盐结石可能有关。

2.中枢神经系统损害 表现多样,有易激惹、嗜睡、焦虑,也可有幻觉、妄想,木僵甚至昏迷等不同程度的意识障碍。检查可见震颤、惊厥、反射亢进、共济失调、巴氏征(+)及脑神经损害等。脑脊液蛋白定量增高。CT与MRI检查能确定损害的性质和位置。

3.循环系统损害 可见到心肌炎、心肌梗死、心力衰竭。

4.呼吸系统损害 有肺水肿或出血性浸润。尸检能发现肺部微血栓者要比临床有显著原发肺损害者人数多。

5.其他 如皮肤淤斑,口唇疱疹也有发生。HUS患儿尸检中发现肾上腺、甲状腺、胸腺、淋巴结、膀胱和卵巢的微血管系统有血栓,但尚未见与这些解剖损害相关的器官功能障碍报道。

预防

溶血尿毒症综合征应该如何预防?

本病为多病因引发的疾病,对遗传因素所致的HUS无有效预防措施,对其它原因引发本病者,要积极治疗原发病,或避免肾毒性药物的应用,以预防HUS的发生和进行性加重。

治疗

溶血尿毒症综合征治疗前的注意事项

(一)治疗

对于HUS目前尚无特效治疗,但加强护理积极防治感染,补充营养,及时有效处理急性肾功能衰竭,积极针对血栓性微血管病的治疗,已使本病预后大为改观。

1.一般治疗 加强临床护理,积极防治感染,注意补充营养,对症支持治疗。应充分重视水电解质代谢紊乱的处理。患者由于腹泻、呕吐、腹水,应注意补液治疗,如有少尿,补液量应限于不显性失水量加尿量。由于HUS患者存在高分解状态,所以应重视加强营养支持,避免负氮平衡,宜注意补充碳水化合物和必需氨基酸制剂。HUS时高血压常见,应积极控制。高血压除高血容量因素外,还可能有高肾素因素存在。除常规降压治疗外,对顽固性严重高血压可使用硝普钠、β受体阻滞药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有较好效果,但使用ACEI时部分患者可发生高钾血症,此时可改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药。惊厥可静脉使用安定或苯妥英钠,除非癫痫或大脑梗死反复发作,一般不主张长期使用抗惊厥药物。

2.针对急性肾功能衰竭的治疗 少尿、高钾血症、容量负荷过重或严重的酸中毒HUS患者行透析治疗。目前大多数观点认为HUS透析指征放宽,因为新的血液净化方式如血浆置换、连续性肾脏替代治疗(CRRT)、持续性动静脉血液滤过(CAVH)和持续性动动脉血液滤过(CAAH)或血液透析,还可清除炎症介质,如TNF、IL-1等。凡少尿、无尿超过2天,血尿素氮及肌酐迅速升高、严重代谢性酸中毒、血钾>6mmol/L、水钠潴留保守治疗无效者均应尽早开始透析治疗,透析治疗首选腹膜透析,其能避免全身肝素化使出血加重,对血流动力学、心血管系统影响小,特别适宜于小儿及婴幼儿。

3.针对血栓性微血管病治疗

(1)输新鲜冰冻血浆及输血:输注新鲜冰冻血浆可补充血浆中缺乏的抑制血小板聚集因子,及对PGI2、抗氧化物和抗凝血酶Ⅲ的刺激因子,使病情改善,初始剂量为30~40ml/(kg·d),以后改为15~20ml/(kg·d),直至血小板数升高达正常,溶血现象停止。严重贫血者,输新鲜血有助于纠正贫血,改善症状。应避免输血小板,因为输血小板更加促进广泛的微血栓形成,可使病情恶化。

(2)血浆置换:上述治疗无效者可考虑做血浆置换疗法,以去除血浆中合成PGI2的抑制物、炎症介质、细胞因子等。其适应证是:

①成人患者。

②非典型的儿童患者。

③典型的儿童患者中有神经系统症状、有严重的器官损害、进入无尿期者。

每次置换血浆2000~4000ml,或50ml/kg,开始时每天置换1次,3次或4次后改为隔天1次或每周2次。如配合输注新鲜冰冻血浆,1次/d,连用2~10次,病情缓解率可达87%。

(3)抗凝及抗血小板凝集药物的应用:有报道用肝素及双嘧达莫、阿司匹林等治疗,可使血浆中纤维蛋白降解产物降至正常,血小板计数恢复正常,肾病变减轻,对反复发病者仍有一定疗效。目前多数人认为就诊时患者已过早期高凝状态,肝素还拮抗PGI2的合成,用后有出血危险,多不主张应用肝素治疗。

(4)依前列醇(PGI2)输注:用于HUS早期,未出现少尿或无尿时,病程晚期因血管病变严重难以获效。

(5)糖皮质激素:有人认为疾病早期应用,对控制溶血及增加血小板或许有益,因其有促凝作用,应在肝素化基础上应用。

(6)大剂量维生素E:维生素E可清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应,可对抗活性氧化代谢产物的损伤,抑制血小板的聚集,用量较大,为1000mg/(m2·d)。

4.肾切除与肾移植 上述诸多治疗方法失败后,尤其是已进入慢性肾衰者,可考虑肾切除与肾移植。但须强调,肾移植后有可能HUS会复发。

(二)预后

30年前HUS病死率高达50%以上,近年来已下降至5%~10%,病死率下降的因素早期发现轻症病例,早期诊断和正确有效的综合治疗,特别是与开展了血液净化技术和腹膜透析治疗有关。但目前HUS仍为急性肾功能衰竭中预后最差者,随访5年,80%HUS患者发展为慢性肾功能衰竭。预后不良的因素有:家族性发病且反复发作者、显性遗传的病例、年龄<2岁、无尿>72h、有高血压、中枢神经系统受累、肾损害严重、贫血严重需多次输血、腹膜透析不及时且伴有感染者,组织学上有广泛肾皮质坏死和(或)小动脉病变者,都易发展为终末期肾衰。

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