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妊娠合并再生障碍性贫血疾病

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疾病介绍

再生障碍性贫血(aplastic anemia)是由于多种原因引起的骨髓造血干细胞或造血微环境受损,而造成的以全血细胞减少为主要表现的一组综合病症。妊娠合并再生障碍性贫血较为少见,妊娠合并再生障碍性贫血是妊娠期严重的合并症,临床上表现为贫血、出血、感染等,但在妊娠和分娩过程中可因贫血、出血和感染对母儿造成不利的影响。是妊娠期应该大力防治的一种严重的血液病。近10多年以来,随着再生障碍性贫血治疗手段的进展,再生障碍性贫血病人妊娠以后或妊娠以后发病的再生障碍性贫血病人,如能及时得到治疗,使症状有效缓解,而且未发生严重的妊娠并发症者,多能安全渡过妊娠和分娩期。使再生障碍性贫血不再是妊娠的禁忌证,孕产妇病死率也明显减少。

病因

妊娠合并再生障碍性贫血是由什么原因引起的?

(一)发病原因

再生障碍性贫血的病因较为复杂,半数病人系原因不明的原发性再生障碍性贫血。好发于青壮年,占全部病例的70%以上,少数女性再生障碍性贫血病人在妊娠期发病,分娩后缓解,再次妊娠时再发。动物实验证明,大剂量雌激素可抑制骨髓造血功能,因此,有人认为再生障碍性贫血与妊娠有关。但是多数学者认为妊娠和再生障碍性贫血两者之间并无必然的联系而是偶然巧合。继发性再生障碍性贫血常与以下因素有关:

1.物理、化学因素 长期接触苯及其衍生物、有机磷、农药、汽油、砷、汞以及各种电离辐射,如X线、放射性核素、核污染、核泄漏等均可影响骨髓的造血功能,受损的程度取决于该物质的剂量、种类、强度和造血组织受损的范围、时间长短和机体本身的状态,妊娠妇女对这些物理、化学因素往往表现出较强的敏感性。

2.药物因素 据报道几乎50%的再生障碍性贫血病人发病与药物有关,在药物引起的血液病中以再生障碍性贫血发病率最高,病情最为严重,病死率在50%左右,而且停药后常需几个月,甚至数年才能恢复。药物可能直接抑制了骨髓的造血功能,也可能由于敏感而发生了意外的特应性反应。1968~1973年WHO调查结果显示,引起再生障碍性贫血的主要药物有9种:即保泰松、羟基保泰松、氯霉素、吲哚美辛(消炎痛)、sodiumoaurothiomate、甲氧苄啶(甲氧苄氨嘧啶)、磺胺甲唑、苯妥英钠。

3.感染因素 各种急慢性感染包括细菌性、寄生虫及病毒感染等。关于肝炎后再生障碍性贫血的问题,自1955年首次报道以来,不断有文献论及。研究资料表明,再生障碍性贫血多发生在肝炎好转或痊愈阶段,常见于甲肝,也可见于乙肝或丙肝。妊娠期间的生理变化也可能使再生障碍性贫血病情加重,造成不良的预后;也可能与病毒干扰了肝细胞核蛋白合成,使之不能分化为成熟细胞有关。

4.其他因素 部分再生障碍性贫血病人与免疫机制存在一定关系。有的与遗传因素有关。如遗传性再生不良性贫血(fanconi anemia)是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病,除骨髓增生不良而外,可伴有多种先天性畸形和染色体异常。

(二)发病机制

再障的主要发病环节在于异常免疫反应,造血干细胞数量减少和(或)功能异常,支持造血的微环境缺陷亦介入了再障的发生发展过程。

1.异常免疫反应损伤造血干/祖细胞 多种研究表明,T淋巴细胞数量及功能的异常及其所造成细胞因子的分泌失调与再障,尤其重型再障发病密切相关,表现临床上有些患者为做骨髓移植,先用药物抑制免疫,用药后,未输骨髓前患者的造血功能即恢复;急性再障可对多种免疫抑制剂如抗淋巴细胞球蛋白、环孢素等的治疗有效。在再障患者尤其SAA骨髓和外周血的CD8 T淋巴细胞集落增高,T淋巴细胞数增加,其亚群CD3 、CD T淋巴细胞比例增高,而CD4 T淋巴细胞减少,CD4 /CD8 比值降低,T淋巴细胞处于激活状态,免疫介导的再障患者有特异的,针对某些特定抗原的寡克隆T淋巴细胞的增殖,结果异常的T淋巴细胞可直接抑制骨髓细胞的生长;或分泌多种造血负调控因子,如IL-2、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1a、肿瘤坏死因子α、γ干扰素可抑制造血干/祖细胞造血;另外,负性造血调控因子如肿瘤坏死因子。α、γ干扰素产生过多可上调Fas及Fas-L途径的凋亡,使骨髓CD34 细胞大量凋亡也是导致造血功能衰竭的重要原因。 2.造血干细胞减少或缺陷 大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机制之一。再障患者骨髓CD34 细胞明显减少;用培养的方法证明其骨髓和血中粒-单核细胞集落生成单位(CFU-GM)、红细胞集落生成单位(CFU-E)、巨核细胞集落生成单位(CFU-Meg)都减少。同基因造血干细胞移植成功,正常造血功能很快恢复,均证实再障时干细胞的缺乏。

3.造血微环境的缺陷 造血微环境是指造血组织中支持造血的结构成分,造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。体外实验显示再障患者骨髓基质细胞培养成纤维细胞集落生成单位(CFU-F)也减少;临床上也有因输入同基因骨髓不能恢复造血功能的患者,也说明这些患者的病变不在干细胞。

症状

妊娠合并再生障碍性贫血有哪些表现及如何诊断?

1.贫血 一般为进行性贫血,主要是骨髓造血功能衰竭所致,少数病人可能存在无效性红细胞生成现象,即骨髓尚有一定的造血功能,但生成的幼红细胞从骨髓释放到周围血之前已被破坏。

2.出血 主要因血小板生成障碍所致,可发生在皮肤、牙龈、鼻、胎盘、消化道等各内脏器官和颅脑部。

3.感染 产后的出血和创伤很容易发生产道或全身性感染。主要因粒细胞和单核细胞减少,机体的防御功能下降所致,此外也和γ-球蛋白减少和淋巴组织萎缩有关。产后感染是造成再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因。

根据病人的临床表现及外周血全血细胞减少,骨髓像中3系增生减低即可诊断。诊断标准与依据如下:

1.外周血呈现全血细胞减少。

2.骨髓象示增生减低或重度减低,非造血细胞增多,骨髓活检示造血组织减少,脂肪组织增加。

3.无肝脾大。能除外其他全血细胞减少的疾病(如阵发性睡眠性血红蛋白尿症、骨髓增生异常综合征、急性造血停滞、骨髓纤维化、低增生性白血病及恶性组织细胞病等)。

4.重型再生障碍性贫血除临床表现急进外,还需中性粒细胞绝对值<0.5×109/L,血小板<20×109/L及网织红细胞绝对值<15×109/L。

检查

妊娠合并再生障碍性贫血应该做哪些检查?

1.外周血 几乎所有患者有全血细胞减少,重型者白细胞降至1.0×109/L,淋巴细胞比例增多,60%以上,中性粒细胞极度减少,极度重型再障,中性粒细胞少于0.2×109/L,血小板可少于10×109/L,网织红细胞少于1%,甚至为0。慢性型,白细胞多数在2.0×109/L,中性粒细胞25%左右,血小板在(10~20)×109/L,网织红细胞多>1%。血红蛋白多在60g/L左右。

2.骨髓象和骨髓活检 是诊断再障的主要依据,重型再障,肉眼观察骨髓液有较多的油滴。多数病例多部位骨髓增生低下,粒、红细胞减少、不易找到巨核细胞,非造血细胞如浆细胞、组织嗜碱性细胞、网状细胞、淋巴细胞增多。骨髓小粒造血细胞所占面积比率少于20%。慢性再障,胸骨和脊突增生活跃,髂骨多增生减低。增生减低部位同重型再障,增生活跃的部位红细胞系增多,且晚幼红细胞增多,但巨核细胞减少,淋巴细胞比例增多,骨髓活检造血面积少于50%。

根据临床表现、选择心电图、B超、生化、肝肾功能检查。

鉴别

妊娠合并再生障碍性贫血容易与哪些疾病混淆?

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH) PNH是以慢性血管内溶血为主的贫血,主要表现为贫血、出血及感染较少。血象可呈全贫,但网织红细胞增多,骨髓增生活跃,以红系增生为主。尿含铁血黄素试验(Rous试验)、酸溶血试验(Ham试验)及蛇毒因子溶血试验均呈阳性,CD55及CD59阴性细胞明显增多(>10%)可确诊。

2.骨髓增生异常综合征(MDS)中的难治性贫血(RA) 可有全血细胞减少(或1系或2系细胞减少)。但骨髓增生活跃,呈现典型的病态造血及染色体改变,巨核细胞不减少。

3.低增生性急性白血病 可表现为全血细胞减少,外周血涂片中见不到原始细胞,骨髓有时亦会增生减低,很易诊断为再生障碍性贫血。但经多部位穿刺及骨髓中找到原始细胞可资鉴别。

4.急性造血停滞 可表现为血象全贫。发病较急,往往有明确的诱因,骨髓可呈增生活跃,仅2系或2系减少,巨核细胞不缺,病因去除后可自行缓解。

并发症

妊娠合并再生障碍性贫血可以并发哪些疾病?

1.孕妇血液相对稀释,使贫血加重,易发生贫血性心脏病,甚至发生心力衰竭。

2.由于血小板数量减少和质的异常,以及血管壁脆性及通透性增加,可引起鼻、胃肠道黏膜等出血。

3.由于周围血中粒细胞、单核细胞及丙种球蛋白减少,淋巴组织萎缩,使患者防御功能低下,易合并感染。

4.再障孕妇易发生妊高征,使病情进一步加重。分娩后宫腔内胎盘剥离创面易发生感染,甚至引起败血症。

预防

妊娠合并再生障碍性贫血应该如何预防?

虽然再生障碍性贫血不是妊娠的禁忌证,但在妊娠时的危险性比非妊娠时大得多,对于再生障碍性贫血病人的妊娠和分娩问题,必须给予足够的重视和认真考虑。一般认为,再生障碍性贫血病人病情未缓解者应严格避孕,不宜妊娠。

治疗

妊娠合并再生障碍性贫血治疗前的注意事项

(一)治疗

1.妊娠期贫血治疗见图1。

2.分娩期尽量经阴道分娩,缩短第2产程,防止第2产程用力过度,造成脑等重要脏器出血或胎儿颅内出血。可适当助产,防止产伤,产后仔细检查软产道,认真缝合伤口,防止产道血肿形成。有产科手术指征者行剖宫产术时一并将子宫切除为宜,以免引起产后出血及产褥感染。

3.产褥期继续支持疗法:应用宫缩剂加强宫缩,预防产后出血;应用广谱抗生素预防感染。

对妊娠合并贫血的总结见图2。

(二)预后

关于再生障碍性贫血和妊娠的关系,目前大多数学者认为:妊娠不是再生障碍性贫血的病因,不诱发或促进再生障碍性贫血的发生,妊娠合并再生障碍性贫血往往是两者在妊娠时的偶合,或者有的病人妊娠前就已发病,妊娠以后病情加重才被认识而诊断。因此,不是所有再生障碍性贫血病人必须终止妊娠。但是,大量临床资料表明:再生障碍性贫血对妊娠可造成种种不利影响;妊娠合并再生障碍性贫血时,妊娠期高血压疾病发生率高且发病早,病情重,容易发生心衰和胎盘早剥,容易发生流产、早产、胎死宫内、胎儿生长受限等。产后出血和感染率发生率高,是妊娠合并再生障碍性贫血孕产妇死亡的主要原因。

如果妊娠后血红蛋白<60g/L,妊娠早期应在充分准备的条件下住院人工流产。如果已到妊娠中期,由于引产的出血和感染的危险比自然分娩要大,且终止妊娠并不能减少再生障碍性贫血孕产妇的死亡率,因此可在积极支持疗法的同时继续妊娠。但是对于急性再生障碍性贫血治疗效果不佳,尤其造血细胞严重减少,出现母儿并发症,严重威胁母儿生命者,亦应考虑终止妊娠。对于继续妊娠的病人应和血液科医师密切配合。制订周密的治疗方案。必要时住院详细观察和治疗。接受严格系统的围生期保健。积极防治妊娠并发症。妊娠足月以后,如无产科指征,应尽量阴道分娩,减少手术产,最好实行计划分娩;在宫颈成熟以后,经过输全血或成分血,血红蛋白达到80g/L左右,血小板达到20×109/L(2万)以上,在准备足够新鲜血的情况下促分娩发动。分娩时尽量避免组织损伤,仔细检查并完善缝合伤口。产后及时地使用宫缩剂,加速胎盘剥离和排出。有效地促进子宫收缩,减少产后出血。临床产后常规使用抗生素预防感染。在产褥期更应密切观察有无感染的临床表现,继续以抗生素,辅以适当的促进子宫复旧的中药治疗。有人主张,如有产科指征必须行剖宫产时,可将子宫切除,以免术后出现严重的出血和感染。吴静等(1996)年报道,对妊娠合并再生障碍性贫血的病人,严格把好围生期保健关,妊娠分娩关和新生儿护理关,可明显改善母儿预后。

一般认为,孕期血红蛋白>60g/L对胎儿影响不大。分娩后能存活的新生儿,一般血象正常,极少发生再障。血红蛋白≤60g/L者可导致流产、早产、胎儿生长受限、死胎及死产。

再障的预后与其类型有关。重型和非常重型AA治疗困难,死亡率高,急性再障多于发病1年内死亡,颅内出血和严重感染是最常见死因。慢性再障经积极治疗后有30%~50%的患者可以治愈。

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