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妊娠高血压综合征疾病

疾病别名:
妊高征,妊娠高血压综合症,水肿-高血压-蛋白尿综合征
就诊科室:
[内科] [妇产科] [心血管内科] [产科]
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疾病介绍

妊娠高血压综合征(pregnancy-induced hypertension syndrome,PIH,简称妊高征)是妊娠期特有的疾病。本病多发生在妊娠20周以后,临床表现为高血压、蛋白尿、水肿,严重者有头痛、头晕、眼花等自觉症状,甚至出现抽搐、昏迷。目前妊高征仍然是孕、产妇和胎、婴儿死亡的主要原因之一。

妊高征的名称至今世界上尚未统一。此综合征过去命名为妊娠中毒症(toxemia),是认为此症是妊娠毒素引起的,但由于迄今为止未能发现引起本症的毒素,所以自20世纪70年代以来多采用临床表现及病理生理变化来命名,如:妊娠诱发高血压(pregnancy-induced hypertension);妊娠期急性高血压(acute hypertension pregnancy);水肿、蛋白尿、高血压综合征(edema-proteinuria-hypertension syndrome,EPH-syndrome);子痫前期子痫综合征(preeclampsia eclampsia syndrome);免疫妊娠病(immuno gestosis)等。

病因

妊娠高血压综合征是由什么原因引起的?

(一)发病原因

妊高征的确切病因至今尚未完全明了,因而现在仍缺乏有效地预防措施,探讨其病因始终是产科领域重要课题。基础医学的发展推动了这方面研究的不断深入。并取得了可喜的进展。多年来国内、外许多学者进行了多方面的观察、研究和探索,提出了各种学说,如免疫学说,子宫-胎盘缺血学说,遗传学说,血管活性物质失衡,凝血系统与纤溶系统失调学说,缺钙及其他等,但仅能说明部分机制,故有人认为妊高征是多因素综合作用的结果。

1.免疫学说 妊娠是一个复杂的生理过程,从免疫学角度上看类似于器官移植,带有父方异体抗原成分的胚胎,对母体来说是一个移植物,母体免疫系统对此进行识别并产生免疫应答。但就其结局而言又与器官移植不同,母体对胎儿产生保护性免疫应答,直至胎儿娩出。可以设想一旦母胎之间的平衡失调,那么异体的胚胎抗原将被排斥,并造成临床上的病理性妊娠,如流产、不孕、妊高征、早产、低体重儿等。据目前研究,引起免疫平衡失调的因素以以下几个方面最为主要。

(1)妊高征与人类白细胞抗原的相关性:

①随着对移植免疫机制认识的深入,人们发现细胞膜上的人类白细胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)对组织移植、排斥反应的发生起决定性作用。HLA是位于人第6号染色体短臂上一群高度多态性的紧密连锁的基因群。它所编码的主要组织相容性抗原,在特异性免疫中处于中心地位。现已表明HLA不仅控制着同种排斥反应,而且与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生密切相关。此抗原又分为2类,Ⅰ类有ABC抗原,Ⅱ类有DR抗原。近年对滋养叶细胞抗原研究发现,绒毛滋养叶细胞对HLA-Ⅰ类和Ⅱ类抗原不表达,但对非绒毛滋养细胞(即浸润至子宫蜕膜层甚至达子宫浅肌层以及螺旋动脉内皮层,与母血及子宫组织有直接接触的滋养细胞层)高度表达。此种HLA-Ⅰ抗原为HLA-G抗原,与母体接触中可能引起遗传信息传递作用,使母体及早识别胚胎异体抗原。Goldman-Wohl等应用抗原杂交方法检测正常妊娠妇女及妊高征患者胎盘组织中的HLA-G表达,发现在固定绒毛外滋养细胞HLA-G大量表达,并随着侵袭性的增强而表达量增加,妊高征组中10例有9例HLA-G表达缺乏或较正常组减少。推测妊高征胎盘滋养细胞由于缺乏表达具有保护作用的HLA-G而易受母体免疫系统[主要是蜕膜自然杀伤细胞(NK)和一些细胞毒性细胞因子]的攻击,不能有效侵入母体螺旋动脉造成绒毛着床过浅,血管发育欠佳导致血管重铸受阻,不能形成血流灌注丰富的胎盘。

②现代免疫学认为,在器官移植中,供、受双方的HLA相容性越大,移植成功率越高。而在母胎界面上,母胎HLA相容性越大,那么母体就越不能识别胚胎抗原,就不能产生封闭抗体,胚胎得不到封闭抗体的保护而遭排斥,即产生病理性妊娠,如流产、不孕、妊高征、早产等。胡兴、吴乾瑜、刘国成等研究人类白细胞抗原与妊高征相关性时发现,妊高征组HLA-DR4抗原频率、母胎HLA-DR4抗原共享率和等位基因0405的基因频率较对照组显著增高。他们考虑等位基因0405为妊高征的易感基因,可能与妊高征致病基因链锁不平衡导致免疫系统紊乱或直接作为免疫应答基因通过基因产物如抗原影响巨噬细胞呈递抗原,或与其他细胞间相互作用,引起母体血管内皮细胞受损而导致妊高征的发生。母胎间的HLA-DR共享率增加,相容性增大,使母体对胎儿抗原的识别能力弱,同时由于缺少HLA-DR抗原对母体免疫系统的刺激,使母体不能产生维持妊娠所必需的封闭抗体。结果一方面不能封闭进入母体内的胎盘抗原成分,形成免疫复合物沉积在组织内造成损害,另一方面由于不能与胎盘滋养层细胞的表面抗原结合封闭其抗原,使其不能再与母体细胞毒性抗原结合,而激活免疫吞噬系统T淋巴细胞,从而引起细胞毒性损害,故母胎间HLA抗原相容性越大,越容易发生妊高征。

但也有相反的观点,Wihon等认为妊高征与HLA无关。

(2)免疫营养/免疫损伤平衡失调:免疫系统对异体抗原的反应主要通过辅助T细胞(Th)及其细胞因子调节,过去发现,正常妊娠妇女Th抑制性T细胞(Ts)比率下降。而妊高征患者Th/Ts比率上升。目前研究发现,正常母-胎免疫平衡关键在于Th1/Th2之间的免疫平衡。

Th按其分泌的细胞因子不同分为3种亚型:Th1细胞分泌白细胞介素2、12(IL-2,IL-12),干扰素-γ(IFN-γ),肿瘤坏死因子α、β(TNF-α,β),促进细胞免疫;Th2细胞分泌白细胞介素4,5,10,13(IL-4,IL-5,IL-10,IL-13)促进体液免疫;Th0细胞分泌以上各种因子。这些细胞免疫因子以自分泌和(或)旁分泌的形式形成免疫调节网络,调节和控制胎盘血管床的生成和血流,以及各种相关免疫因子的生成。

在免疫系统对异体抗原的反应中,Th1型免疫反应表现为免疫杀伤,Th2型免疫反应则表现为免疫防护或免疫营养。Saito等发现正常妊娠妇女中Th1∶Th2的比值在妊娠中、晚期较正常非妊娠妇女低,而妊高征患者外周血中Th1细胞百分含量及Th1∶Th2显著高于正常妊娠妇女。体外培养的重度妊高征患者外周血单核细胞(PBMCs)中IL-12,的表达显著高于正常妊娠妇女,且Th1/Th2比值与IL-12表达呈正相关。TNF-α,IL-2,IFN-γ的分泌量较后者高,TNF-α/IL-4、IL-2/IL-4、IFN-γ/IL-4 3者之比前者也高于后者,且平均动脉压与Th1型细胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α的表达具有相关性。妊高征患者体内具有保护作用的Th2型细胞因子分泌减少,而具有免疫杀伤作用的Th1型细胞因子表达增加使Th1/Th2的比例失衡,导致妊高征病理生理的发生、发展。

(3)免疫复合物的影响:免疫复合物(immune complex,IC)为抗原抗体的结合产物,在清除和破坏多种抗原中起着不可缺少的作用。正常妊娠时每天约有10万个滋养叶细胞,大约相当于1g的组织进入母体循环,可与母体抗体形成免疫复合物,被母体的单核巨噬细胞系统吞噬。妊高征患者进入母血中的滋养层细胞增多,比正常妊娠妇女高20倍,所形成的免疫复合物明显增多。IC沉积在肾小球基底膜后,通过相应的免疫反应发生肾小球肾炎样改变,使基底膜通透性增加,大量蛋白涌出。IC沉积在子宫胎盘的蜕膜血管壁时,激活补体系统,通过游离的活性物质引起炎性反应,致血管内皮损伤,胎盘血流障碍,胎儿缺血缺氧。1999年上官毕文等通过检测妊高征患者血浆中末端补体复合物(SC5b-9)探讨妊高征的发生和发展。结果SC5b-9含量在妊高征及有妊高征高危因素者中显著增高。SC5b-9是补体活化的末端产物C5b-9在血浆中与S蛋白结合的复合物。它可通过与血小板、中性粒细胞、上皮细胞、红细胞等细胞膜上的S蛋白受体结合,从而导致细胞溶解,提示IC可能参与了补体激活。SCSb-9复合物增加,对全身血管内皮细胞产生毒性作用,使血管内皮受损及多脏器多系统损伤,最终导致妊高征。

2.胎盘或滋养细胞缺血学说

(1)滋养细胞黏附分子表达与妊高征:胎儿-胎盘的生长发育主要取决于细胞滋养细胞(cytotrophoblast,CTB)分化和子宫胎盘血管网络的构建。CTB可以形成合体滋养细胞和间质滋养细胞(即绒毛外滋养细胞)。早孕时CTB分化形成游离绒毛和固定绒毛。前者直接浸泡在绒毛间隙中,与母血进行营养物质及气体交换,后者增生并突破子宫内膜的基底层,成为间质滋养细胞浸润蜕膜、肌层和血管。早孕时血管浸润仅达蜕膜层,中期妊娠时浸润达浅肌层1/3,晚孕期间质滋养细胞分散在局部蜕膜、肌层及血管区。间质滋养细胞沿螺旋小动脉逆行浸润逐步取代血管内皮细胞,深入血管壁,降解血管平滑肌及弹力纤维,使血管腔扩大,血流阻力下降,血流量增大。这一过程称为血管重铸。而CTIS与蜕膜表面粘连、附着,沿着血管内皮逆行转移和向蜕膜间质浸润的这种生物学行为与其表面黏附分子(cell adhesion molecule,CAM)表型有关(CAM是一类广泛分布于细胞表面和细胞外基质的糖蛋白。它分为4大家族:整合素家族、钙调素家族、选择素家族和免疫球蛋白超家族)。例如,浸润型细胞表面表达整合素α1、α5和β1,而粘连型的整合素表型则为α6和β4。在整个胚胎着床及胎盘形成过程中,滋养细胞黏附分子表型随之发生相应的转换。一旦表型转换障碍,则可导致滋养细胞浸润能力受损和浅着床。妊高征患者胎盘的CTB黏附表型转换模式存在明显障碍。整合素α6β4,α6vβ6和E-钙调素表达水平高;但缺乏αvβ3、α1β1、VE-钙调素,血管黏附分子及血小板黏附分子等表达;从而不能完成黏附表型的转变,不能由上皮表型拟合形成血管内皮表型并获得浸润表型,导致CTB分化浸润受阻,不能浸润蜕膜、肌层及螺旋小动脉,使胎盘血管网络生长发育不良,造成胎盘浅着床和胎盘缺血、缺氧的病理性改变。

目前对CTB调节表达CAM的确切机制还不完全清楚。体外培养CTB的浸润实验模型提示:低氧张力可以通过调节CTB黏附表型,抑制CTB体外浸润能力。Pijnenbong等发现妊高征患者CTB存在自身内在的缺陷,使之不能表达以玻璃黏蛋白和纤维结合素为配体的整合素分子。Irving等认为调节CTB表达CAM主要是受CTB自分泌和旁分泌过程中的一些细胞生长因子影响。如表皮生长因子,胰岛素样生长因子,转化生长因子等。另外,TNF-α,IL-1α,IL-1β等一些炎性细胞因子也可影响CTB表达CAM。

(2)血管内皮生长因子与妊高征:血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种分泌性糖基化多肽因子,具有强烈的促血管生长及增加微血管通透性作用,是一种特异性的内皮细胞有丝分裂原,是人体生理性新生血管网形成的重要因子。胎盘是一个充满血管网络的器官,在胎盘血管发育过程中,VEGF发挥重要作用。

实验表明,VEGF在妊娠各个时期均发挥作用。早孕时,VEGF与胎盘新血管形成及滋养细胞分化、浸润有关。中、晚孕时,可能有降低血流阻力、提高局部血管通透性、加强物质交换的作用。人类胎盘的VEGF主要分布于细胞滋养细胞、合体滋养层细胞、血管内皮细胞和绒毛间质细胞。VEGF在胎盘主要由合体滋养细胞分泌,能影响胎盘血管网形成及滋养细胞本身分化,浸润。张曦、刘霞等证实:妊高征时,胎盘绒毛滋养细胞VEGF分泌量及胎盘血管密度显著减少,且与病情严重程度密切相关。VEGF的主要作用是促进血管生成,改善血液供应。在血管生成的过程中,往往有多重血管生成因子的协同作用,但只有VEGF是特异性地作用于内皮细胞。胎盘是一个充满血管网络的器官,在胎盘血管发育及胎儿生长过程中,VEGF发挥着重要作用。VEGF表达下调,可能会引起胎盘血管构建的改变,胎盘血管面积下降,影响胎盘的血液供应。VEGF水平下降表明它影响了滋养细胞的分化和增殖,造成滋养细胞侵入功能障碍,从而影响螺旋小动脉的生理性变化,导致妊高征的发生。

(3)胎盘生长因子与妊高征:胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)是VEGF家族成员之一。它主要在胎盘组织中表达,目前发现有PLGF-1,PLGF-2,PLGF-3 3种同种异构体。其基因位于人类第14号染色体q24~q31区,可与细胞表面的酪氨酸激酶受体(FLT-1)特异性结合发挥生物学作用。PLGF不仅具有诱导血管内皮增生迁移和激活作用,而且对滋养细胞的增殖等起调节作用。体外培养发现,滋养叶细胞能表达PLGF受体。PLGF在胎盘局部可通过自分泌和旁分泌方式调节内皮细胞和滋养细胞的功能。缺氧可抑制滋养细胞PLGF的分泌。刘伟等研究表明,妊高征患者外周血及胎盘局部PLGF表达水平显著低于正常的妊娠妇女,并随着妊高征病情加重,PLGF表达下降;胎盘和蜕膜滋养细胞PLGF mRNA表达量明显减少,说明PLGF mRNA的转录减少,导致PLGF蛋白分泌减少,影响其生物学作用的发挥,提示妊高征滋养细胞PLGF的合成减少发生于基因转录水平。滋养细胞本身PLGF的合成能力减弱可使绒毛外滋养细胞的增殖和浸润能力减弱,血管重铸过程受阻,造成胎盘缺血、缺氧,导致妊高征。缺氧抑制合体滋养细胞和间质滋养细胞PLGF分泌,内皮细胞受损后,修复能力减弱,促进胎盘缺血、缺氧的发展。

随着对妊高征机制研究的深入,人们已经发现全身血管内皮细胞广泛损伤,胎盘、蜕膜部位血管发育不良是妊高征的基本病理改变,而免疫介导的滋养细胞浸润不足可能是一个关键因素。由于滋养细胞对子宫螺旋动脉浸润不足,影响妊娠生理性胎盘血管的重铸,造成胎儿胎盘单位缺血、缺氧,产生和释放大量的毒性因子,进而引起广泛的血管内皮细胞损伤。鉴于PLGF的生理和病理作用,推测PLGF表达异常可能参与妊高征的发病机制。

3.肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)

(1)肾素基因与妊高征:肾素是RAS中的限速酶,其功能是将血管紧张素原(angiotensinogen,AGT)转化为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ,AngⅠ)。动物实验发现:肾素基因限制性片段长度多态性(restriction fragment length polymorphisms,RFLP)与高血压有关。但Arngrimsson等进行家系分析显示,妊高征患者及其配偶间RFPL无统计学差异,推测肾素基因RFLP与妊高征的发生无相关性。

(2)肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS):RAS是一种激素内分泌系统,在心血管功能调节、水盐平衡调节中起重要作用。血管紧张素Ⅱ受体(angiotensin receptor,ATR)是RAS的效应器,介导血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的生理学效应,是RAS作用的关键环节,在调节血压、体液平衡和血管重铸方面发挥重要作用。而AGT是AngⅡ的前体。AGT分子在235位置上有2种氨基酸类型:蛋氨酸(Met235)和苏氨酸(Thr235),其中Thr235类型AGT与原发性高血压发生密切相关。目前发现与妊高征相关的AGT基因突变共有4种类型:①1993年Ward等发现妊高征患者T235型AGT基因频率显著增大,并伴有外周血AGT水平增高。高加索人群中纯合型T235妇女中有20%会发展成妊高征,而纯合型:M235妇女只有不到1%的人会发展成为妊高征。提示M235可能是妊高征发生的保护基因。②Arngrimsson等通过家系分析,发现妊高征患者的易感性与AGT等发现AGT启动因子A(-6)G突变与T235基因存在极强的连锁不平衡,绝大多数T235都与启动子A(-6)G突变连锁,只有1%~3%的T235不与启动子A(-6)G突变连锁,提示AGT启动子区域突变可能是引起妊高征发生的更深层次的病因。这种突变使T235表达增加。④1995年Houe等发现妊高征患者AGR基因28位核苷酸存在C→T碱基突变,导致其分子第10位氨基酸发生亮氨酸→苯丙氨酸(leucine→phenylalanine,LIop)改变,这一位置正好位于肾素分子裂沟结合部位,使肾素催化AGT转化为AngⅡ的反应速度加快,导致AngⅡ正常量增加,妊高征患者子宫螺旋动脉重铸障碍,并有血管平滑肌增生和动脉粥样硬化改变,而AngⅡ是刺激血管平滑肌细胞增生的有丝分裂原,局部增高的AngⅡ对血管粥样硬化的病变有促进和发展作用。Morgan等研究认为妊高征患者子宫蜕膜内局部只有子宫螺旋动脉平滑肌产生,T235类型AGT基因表达增大,且T235型AGT水平增加,结果导致局部的AngⅡ增加,加速子宫螺旋动脉的粥样的病理改变。LIop突变能产生相应的编码蛋白质进入血液,说明LIop突变的AGT是有功能的。进一步研究发现,LIop突变明显提高了肾素和血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)的催化反应效能,LIop与妊高征的发生有直接关系。

(3)血管紧张素转换酶基因接入/缺失多态性与妊高征:在RAS中,ACE是将AngⅠ转换成具有生理活性的AngⅡ的关键酶,也有使血管舒张剂——缓激肽失活的作用,在血管生理调节过程中起重要作用。ACE浓度与其基因多态性呈明显的相关性。该基因第16内含因子的一段ALu序列的插入/缺失(insertion/deletion,I/D)多态性影响其转录速率。当存在该ALu重复序列(插入型,Ⅱ型)时,ACE基因转录速率下降,从而使合成减少。ACE基因的3种基因型中(Ⅱ,DD,I/D),以DD型ACE平均水平最高,其次是I/D型,Ⅱ型最低。周宁,朱铭伟,吴延一,尚涛等检测了妊高征患者和正常妊娠妇女的ACE基因型出现频率及其浓度,发现DD>I/D>Ⅱ,说明DD型或D型等位基因在妊高征孕妇中占绝对优势,提示ACE基因的缺失多态性与妊高征的发生有关,D等位基因为妊高征的易感基因,可能是由于该基因控制血浆和细胞内ACE表达所致。DD型者血浆浓度高,AngⅡ生成增加,同时缓激肽降解使依前列醇(前列环素)和前列腺素E2(PGE2)合成障碍,但血栓素A2(TXA2)的合成并未减少,致PGI2/TXA2比值减少,外周血管阻力增加,凝血异常,胎儿-胎盘间血流减少,促使妊高征发生。黄艳仪等研究结果则相反,妊高征患者中ACE基因以Ⅱ型为主,这可能与不同类型的妊高征有关,不同类型、不同临床表现的妊高征亦可能有不同类型的基因表达。

(4)血管紧张素Ⅰ、Ⅱ型受体与妊高征:妊高征时血管对AngⅡ的敏感性增加,其机制可能与扩血管活性物质的产生减少和外周血管ATR种类、数目和亲和力的改变有关。ATR分为2型,目前在人和高等哺乳动物只发现1种ATR(angiotensin Ⅰ receptor,AT-1)。由于AT-1介导AngⅡ的主要生物学作用,ATR基因的研究主要着重于AT-1基因多态性研究。Bnnardeaux等运用PCR扩增了60例具有家族易感性高血压患者的AT-1基因全部编码区和3′非翻译区,并结合单链构象多态,检测到了5个多态位点(T637→C、A1062→G、A1166→C、G1517→T和A1878→G),只有3′区1166多态位点的C等位基因频率在高血压家族史的患者中明显升高,从而提示AT-1基因A1166多态位点的等位基因的频率与原发性高血压呈显著相关。胡玉红、尚涛等研究发现AT-1基因第A1166位点核苷酸的变异与妊高征显著相关。妊高征患者AT-1基因A1166位点的多态变异等位基因C频率明显增加,基因型AC、CC频率明显高于正常妊娠组,提示AT-1基因A1166位点的多态性与妊高征发病有关。有人发现妊高征患者与正常妊娠及胎儿AT-1 3种等位基因多态性(573C→T,1062A→G,A116→C)和AT-1基因3′的双核苷酸重复序列(CA)n多态性变异频率无明显差别,然而妊高征患者双核苷酸重复序列等位基因中的A4和573T。等位基因母胎传递频率比正常妊娠明显增高,且A4和573T存在部分连锁不平衡,认为A4和573T等位基因的变异可能减少AT-1的表达,而影响胎盘形成、胎盘PGI2分泌和胎盘的血流动力学。

(5)前列腺素与妊高征:前列腺素类与产科关系较密切的主要有2组,PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2,后者比前者作用强4~8倍。PGE2和PGI2有抗AngⅡ的缩血管作用,使血管扩张,PGF2α和TXA2有缩血管作用,二者形成平衡。TXA2还有活化血小板作用,使血小板集聚,血栓形成。二者不协调即可引起病理损害。实验发现妊高征患者胎盘中及尿内PGE2和PGI2的含量低,而PGF2α和TXB2(TXA2的代谢产物)含量明显升高,PGE2/PGF2α和PGI2/TXA2的比值明显低于正常孕妇。

(二)发病机制

1.基本病理变化 全身小动脉痉挛是基本病变。由于小动脉痉挛,造成管腔狭窄,周围阻力增大,血流减慢,血管内皮细胞损伤,通透性增加,体液和蛋白质渗漏,微循环灌注不足,导致各脏器缺血、缺氧及功能障碍。

2.主要脏器病理生理变化

(1)脑:正常人脑的重量仅占体重的2.2%,而脑血流量占心排出量的15%,脑耗氧量占总耗氧量的23%。脑部小动脉痉挛引起脑组织缺血、缺氧、乳酸、腺苷等代谢产物增加,血管扩张,通透性增高,发生脑水肿。子痫死亡病人都表现有脑水肿。近来大量CT检查发现脑水肿是子痫前期病人的主要病理生理现象。缺氧、血管痉挛、渗出、水肿可引起神经功能紊乱,出现头痛,头晕,恶心,呕吐,意识障碍及抽搐等现象。严重病例脑血管自身调节功能丧失,引起点状或局限性斑状出血、脑癌等。脑电图可有癫痫样放电表现,脑血流图测定重症患者血压越高,则可出现左侧波幅越低。

(2)心脏:冠状动脉痉挛,引起心肌供血不足,间质水肿,严重者出现点状出血及坏死。妊高征患者水钠潴留,血液浓缩及血黏稠度增高,引起心脏前负荷及心排血量降低和左心室后负荷升高,导致左心衰竭和肺水肿。超声心动图显示妊高征患者的右心室舒张时内径明显扩大,左心室舒张末期压力升高,心室收缩功能下降,左心室射血分数下降。因为重度妊高征患者有不同程度的贫血,低蛋白血症,血浆胶体渗透压降低,造成心包少量或中等量积液。重度妊高征患者的心内膜活检可见心脏细胞肥大,脑浆颗粒样变,心肌间质有局限性纤维变化,和点状出血和局限性坏死。

(3)肺:肺水肿和弥漫性支气管出血是子痫死亡患者最常见的病理改变,小面积纤维沉着也属常见。

(4)肝脏:妊高征患者的肝脏小动脉痉挛引起肝细胞缺血,但肝脏的大体病损仅在子痫死亡病人中见到,约1/3为显微镜下异常。一般自肝窦开始,以后可扩展至邻近的静脉血管,严重者因血管破裂,肝实质出血及肝包膜下血肿,出现上腹痛不适,甚至血肿破裂至腹腔大出血死亡。

肝小动脉痉挛时,肝细胞缺血、肿胀,细胞膜通透性增高,肝细胞线粒体内的丙氨酸氨基转移酶(ALT)释放,患者ALT,门冬氨酸氨基转移酶(AST),碱性磷酸酶(AKP),胆红素均可升高,出现轻度黄疸。脂代谢也有明显改变,血中极低密度脂蛋白可能是造成内皮损伤的原因之一。正常情况下血浆白蛋白可与非脂化游离脂肪酸结合,减少三酰甘油在血管内堆积,血浆白蛋白与极低密度脂蛋白比值下降时,三酰甘油可在血管内堆积,损伤血管。

(5)肾脏:正常妊娠时,肾脏体积增大,肾血浆流量及肾小球滤过率均增加,代谢产物排泄增多。妊高征时肾小动脉痉挛。光学显微镜下见肾小球轻度变小,肾小管毛细血管腔的直径缩小,电子显微镜下可见肾小球毛细血管增粗,内皮细胞增大,毛细血管腔变小甚至闭塞,导致血流减少。肾小球病灶内可有大量或成堆的葡萄状脂质,可能为胆固醇或胆固醇脂。

正常妊娠时肾小球大分子蛋白不能滤过,小分子蛋白可以滤过,但又可被肾小管重吸收。妊高征患者肾血流量减少,肾小球滤过率随之下降。肾小球亦可有梗死,内皮下有纤维样物质,可使肾小球前小动脉极度狭窄,引起肾小球损伤,使其渗透性增高,选择性下降,大分子蛋白也能通过,出现蛋白尿。

(6)胎盘:正常妊娠时为保证胎儿血液供应,胎盘位置血管被滋养细胞侵蚀而扩张,子宫螺旋动脉的直径明显增大,内皮被滋养层取代,血管中层平滑肌和内弹力层被滋养层和含有纤维的无定形基质代替。随着妊娠的进展,这些改变由螺旋动脉的蜕膜段逐渐扩展到肌层,甚至累及子宫动脉远端。但妊高征患者的妇女胎盘位置血管缺乏这种生理改变,或仅限于蜕膜部分的血管,螺旋动脉的肌层段仍保留非妊娠期的血管平滑肌和蜕膜组成。由于胎盘螺旋动脉内皮细胞受损,绒毛间血液回流减少引起胎盘血流灌注低下。其子宫胎盘血管有急性动脉粥样硬化,受累血管可发生坏死,血管壁成分常被无定形物质和泡沫细胞替代,并可能进展到血管消失。这些病损最常见于基底动脉,因这些动脉不发生滋养层反应,血管消失现象与胎盘梗死区符合。

镜下观察:胎盘中合体细胞层有细胞坏死及退化,存活细胞的微绒毛密度下降,内质网胞饮作用和分泌活性降低。细胞滋养层细胞数量增大,有较高的有丝分裂活性。滋养层基底膜不规则增厚。

症状

妊娠高血压综合征有哪些表现及如何诊断?

妊高征临床表现主要有高血压,蛋白尿,水肿等临床3大症状。

1.高血压 血管痉挛性收缩导致血压升高。妊娠20周前,血压一般同孕前水平或略低于孕前水平,妊娠20周以后,如果血压持续升高至140/190mmHg或较基础血压升高30/15mmHg为血压异常。据资料统计,正常人在1天24h内血压是有规律性变化的,故有人主张用平均动脉压(mean arterial blood pressure,MAP)>(收缩压+舒张压×2)÷3或舒张压+1/3脉压)区分其严重程度。MAP103~114mmHg为轻度妊高征,115~126mmHg为中度妊高征,>127mmHg为重度妊高征。

2.水肿 正常孕妇体重增加平均以每周0.5kg为宜,肥胖孕妇比消瘦孕妇的增重应减低,孕期由于胀大的子宫压迫下腔静脉回流受阻,引起液体潴留。最初表现为体重增长过快(隐性水肿)。若1周内体重增加≥1kg,可能已存在隐性水肿,超过2kg为隐性水肿的警告值,应密切注意其他体征,若体液积存过多,表现为显性水肿,可出现临床可见的凹陷性水肿。水肿多由踝部开始,向上延伸。足及小腿有明显的凹陷性水肿,经休息6h以上,不消退,用(+)表示,延及大腿部为(++,一般才有临床意义);水肿延及腹部及外阴者为(+++);全身水肿以(++++)表示,可伴有腹腔积液。

3.蛋白尿 一般出现晚于水肿及血压升高,单纯蛋白尿持续存在应考虑肾病变。出现蛋白尿预示肾小球的通透性增加。可采用随意清洁尿或24h尿蛋白定量测定,如经常有(+)尿蛋白或尿蛋白>500mg/24h,则为病理现象。

4.眼底改变 眼底变化是反应妊高征严重程度的一项重度参考指标,因为全身唯一能见到反映体内器官小动脉情况的是视网膜小动脉。妊娠高血压综合征的眼底变化可分为3期:第1期,血管痉挛期:可见动脉管径粗细不均,管壁反光增强,继而进展至缩窄,动静脉比例由正常的2∶3或3∶5变为1∶2或1∶3;第2期,血管硬化期:出现水肿,渗出;第3期,视网膜病变期:水肿明显,有时有棉絮状渗出,甚至可见火焰状出血。水肿、渗出严重时可引起视网膜剥脱。患者可有视力模糊,甚至突然失明。这些病变多于产后可逐渐恢复,视力也可逐渐好转。

5.其他症状 妊高征患者可有头痛、头晕、眼前冒金花、盲点、上腹痛、恶心、呕吐、意识障碍、抽搐,严重者可合并胸腔积液、腹腔积液、肺水肿、心包积液、心力衰竭、胎盘早剥等。

根据病史、临床表现及辅助检查可以做出诊断。

检查

妊娠高血压综合征应该做哪些检查?

1.血常规 可有贫血,血液浓缩,血小板减少等情况。

(1)Hb<110g/L,RBC<3.5×1012/L为贫血。

(2)血细胞比容(HCT)>35%可能有血浓缩情况。结合尿比重>1.02,血液流变学中全血黏度>3.6,血浆黏度>1.6,考虑为血液浓缩。

(3)血小板计数:动态观察血小板计数情况,一般以<100×109/L为血小板减少。

(4)凝血功能检查:纤维蛋白原减少(<1.6g/L,为凝血因子消耗);凝血酶原时间较正常延长;抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)下降[正常值为(37.74±9.35)mg/dl];纤维蛋白降解产物(FDP)升高。

2.肝功能检查 肝细胞缺血、缺氧,使得肝细胞的通透性增强,线粒体释放出转氨酶(ALT),使血液中转氨酶呈轻、中度升高。胆红素多在正常范围内,有微血管内溶血时胆红素可升高。血浆蛋白降低,白蛋白与球蛋白倒置。

3.肾功能检查

(1)血尿酸水平:肝脏破坏尿酸及肾脏排泄尿酸的功能下降,使血液中尿酸水平升高,其增高程度与病情呈正相关,是一个极为敏感的指标。

(2)尿素氮及肌酐:重度妊高征时尿素氮与肌酐水平均增高。

(3)β2-微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG):β2-MG是一种小分子的蛋白质,其分子量仅为11800,存在于有核细胞的表面,可随时产生与剥脱,是细胞膜上完整组织相容性抗原的一部分,除成熟的红细胞和胎盘滋养层细胞外,其他细胞均含有β2-MG,主要由淋巴细胞产生,当细胞处于最旺盛的生理状态时,产生β2-MG最快。在人体内β2-MG的浓度相当恒定,容易通过肾小球滤过膜,约99.9%。由近曲小管吸收,几乎全部在肾脏进行分解、代谢,不会以原形重吸收入血。如肾小管损伤重吸收障碍,β2-MG从尿中排出明显升高。随着妊高征病情加剧,血清β2-MG升高明显,故测定血清中β2-MG可早期发现肾功能受损,血清值>2.5mg/L时,表示肾小球滤过障碍。

4.脂代谢检查 妊高征常伴有脂代谢紊乱,三酰甘油 (T)升高,胆固醇(C)/T比值<1,高密度脂蛋白(HDL)较正常孕妇低,而低密度脂蛋白(LDL)升高。

5.电解质检查 重度妊高征患者,常伴有电解质紊乱,有酸中毒存在时,可以出现高血钾。

6.尿液检查 定性与定量测定尿蛋白均可以反映病情。一般取清洁的中段尿检查,注意尿比重、尿蛋白及镜检情况,如果镜检出现较多红细胞管型,则预示肾脏功能可能受损。24h尿蛋白定量≥0.5g提示病情严重,应及时处理。

1.心电图检查 了解心脏受损情况,是否存在高血钾或低血钾现象。重度妊高征患者可有心肌缺血表现。

2.超声心动图 了解心脏功能情况。重度妊高征患者超声心动图可显示心脏扩大,心肌肥厚,心包积液,有时可有左心室射血分数下降。

3.CT或磁共振检查 孕妇一般不做CT检查,有报告在子痫前期患者中20%有脑缺血和水肿表现。子痫患者有50%脑缺血、水肿或脑梗死情况。一般认为CT的放射量对晚期妊娠胎儿无影响。磁共振的成像更为清晰,对母、胎影响较小,但价格较贵。

4.胎儿、胎盘功能检查 重度妊高征患者胎盘缺血、缺氧,导致胎儿宫内生长受限,严重者甚至胎死宫内,因此应及时了解胎儿、胎盘功能及胎儿成熟度,以便正确处理。可以通过检测血液24h尿雌三醇(E3)水平、胎盘生乳素(HPL)、妊娠特异性β-糖蛋白(SP1)、胎儿成熟度测定(如:羊水中的卵磷脂/鞘磷脂比值,L/S)、磷脂酰甘油(PG)、板层小体、NST、OGT/CST、胎儿生物物理评分(BPS)、以及孕妇的自我监测胎动、胎心,了解胎儿生长发育情况,确定终止妊娠的时机。

鉴别

妊娠高血压综合征容易与哪些疾病混淆?

1.原发性高血压或慢性高血压 多有家族史,主要表现血压升高,发生在孕20周以前一般无水肿及蛋白尿,常无自觉症状,尿常规镜检一般无红细胞及管型。妊娠早期肾功能检查正常,尤其是尿酸水平不升高。眼底表现为动脉变细,有动静脉交叉压迫现象,呈小动脉硬化的高血压病变,产后血压虽然可以降低,但只能恢复至孕前水平。而妊高征患者在妊娠20周之前血压正常,妊娠20周之后才会出现血压升高并常伴有不同程度水肿、头痛头晕、胸闷不适及蛋白尿,严重时尿中可出现管型及血尿酸升高,眼底检查为小动脉痉挛,严重者可出现出血渗出或视网膜剥脱,这些病变多于产后逐步恢复。

原发性高血压患者伴有妊高征时,须根据病史、血压升高的时间及程度确定。有原发性高血压患者,易并发妊高征,且发生妊高征的时间较一般孕妇为早。

2.慢性肾炎 妊娠前已经存在急、慢性肾炎史,且孕前有不同程度的水肿及蛋白尿和高血压。妊娠期这些症状可以加重,多出现在妊娠20周前,重症者可发现管型及肾功能损害,有持续性血压升高,眼底检查可有肾炎性视网膜病变。隐匿性肾炎较难鉴别,须仔细询问病史,必要时应进一步进行肾小球及肾小管功能检查。而妊高征患者在妊娠20周以后发病,蛋白尿量不定,伴有不同程度水肿。病情严重时尿中可能有管型,血尿酸增高。

慢性肾炎患者并发妊高征的发生率增加,且发生时间早,症状重,围生儿及孕产妇的死亡率高。

3.子痫的鉴别诊断

(1)癫痫:癫痫是一组以反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常为特征的慢性疾病。它是一种短暂性的大脑功能失调,因此,在妊娠前也有类似的发作史。大发作时表现为全身肌肉呈持续性收缩,抽搐持续数秒钟后意识丧失,脑电图提示癫痫样放电波。如果患者未合并妊高征时,一般不伴有血压升高、水肿及蛋白尿表现。癫痫可以发生在妊娠的任何时候,而子痫多发生在妊娠20周以后,发作前多有重度妊高征的临床表现,抽搐的时间较持久。

(2)癔症:癔症性抽搐常有一定的情绪刺激因素,有别人在场时才发病,神志清楚,抽搐无一定规律,大多无大、小便失禁。事后仍能回忆发作的经过,神经系统及脑电图检查正常。

(3)蛛网膜下腔出血:可以发生在妊娠任何时期,头痛剧烈,伴有恶心呕吐等,颅压增高症状明显,CT及脑脊液检查可发现蛛网膜下腔出血,但未伴有妊高征者,无高血压、水肿及蛋白尿。

并发症

妊娠高血压综合征可以并发哪些疾病?

1.脑血管疾病(cerebral vascular disease) 是各种病因使脑血管发生病变引起脑部疾病的总称。临床上分为急性和慢性两种,急性最多见,又可称为脑血管意外、卒中或中风,包括出血性的脑出血及蛛网膜下腔出血;缺血性的脑血栓形成、脑栓塞及短暂性脑缺血发作等。妊高征引起的脑血管意外在临床上并不多见,但很危重,死亡率甚高,重度妊高征是围生期死亡的重要原因之一。慢性脑血管病发病隐袭,与妊高征关系不大。

孕期由于血容量及心排血量增加,周围循环、内分泌及代谢的改变,使脑实质及脑表面毛细血管增多及扩张,毛细血管床扩大,通透性显著升高,液体通过量较非孕期增高,孕妇脑血管病变较非孕妇明显升高。但是脑血流的灌注量通过自主调节,使颅内血压维持在一定水平。妊高征时全身小动脉痉挛,使血管内皮损伤,血小板凝聚,使脑部血流受阻,血管壁的营养与循环受到不同程度的影响,组织缺氧,使血管壁扩张,通透性增加。首先发生脑水肿,颅内压升高,血管舒缩功能异常加剧,血管自身调节功能失常,最后导致脑出血。脑血管病包括脑动脉系统和脑静脉系统疾病,但以脑动脉系统疾病为主。由于脑动脉供血特点与其他部位不同,脑底部动脉环与前后、左右部位的动脉互相沟通,使进入脑内血流比较稳定,但脑表面动脉吻合支多,深部动脉的吻合支少,脑出血多发生在深部。脑部静脉分为深浅2组,浅组有大脑上、中静脉及下静脉,这些静脉汇集大脑半球的静脉血液流入上矢状窦。妊高征患者的血液处于高凝状态,血流淤滞,易形成脑血栓,最常见的为上矢状窦栓塞。

(1)高血压脑病:是指血压骤然急剧升高到引起全面性脑功能障碍。常以剧烈头痛、烦躁不安起病,随之出现恶心呕吐、眼花、黑?,症状与血压升高并行加重,可能有某些肢体无力表现,但无偏瘫。腰穿可有颅内压升高,但无出血现象。CT检查,可见脑水肿,脑室变小,但脑部结构及位置正常。

子痫抽搐:脑缺血缺氧加重时,可以发生全身肌肉痉挛。先为面部肌肉出现小的收缩,然后头扭向一侧,眼球固定,头向后仰,牙关紧闭,手紧握,双臂屈伸,全身肌肉痉挛,呼吸暂停,面色青紫,抽搐持续1min左右,强度逐渐减弱,全身松弛,呼吸深而带鼾声,患者呈昏迷状态。轻抽搐者可很快苏醒,严重抽搐或频繁发作者,往往陷入深度昏迷。

子痫多发生于妊娠晚期或临产前,称为产前子痫,有人将产前子痫又分为2类,在妊娠28周前发生称为早期子痫,预后差;临产前发生的称为产前子痫,预后较好。产时子痫指发生在临产发动后,或分娩过程中。因子痫抽搐可能诱发宫缩导致临产,所以产前子痫与产时子痫有时重叠存在。胎盘娩出后24h内发生的抽搐,称为产后子痫。

(2)脑出血:当血压突然升高,收缩压>180mmHg时,脑血流量升高,血压自动调节丧失,有其舒张压持续升高,则可发生脑出血。脑实质出血,根据累及部位及出血量不同而有不同症状及体征,常在发病前数小时或数天头痛、眩晕或昏厥,运动或感觉障碍等,当血压明显波动或突然升高时,迅速进入昏迷状态,并伴有呕吐,大、小便失禁,呼吸深沉,鼾声大,瞳孔缩小或不等大,四肢瘫痪或偏瘫。

2.妊高征性心脏病 是在妊高征基础上发生的以心脏损害为特征的急性左心衰竭的综合征。

妊高征时,全身小动脉痉挛,周围阻力增高,左心负荷明显增大,冠状动脉痉挛使心肌缺血,心肌间质水肿,心肌收缩力减弱。妊高征患者的血容量降低,并伴有心脏前负荷及心搏出量降低和左心室后负荷升高,形成低排高阻型的血流动力学改变,而发生心力衰竭。此外,医源性扩容不当尤其是输入多量的胶体、晶体溶液时可引起急性心力衰竭。

3.肺水肿(pulmonary edema) 是肺血管内的液体渗出到肺间质、肺泡腔和细支气管内,使肺血管外的液体量增加的一种病理状态。当血管内外静水压或胶体蛋白渗透压差发生明显变化,血管内皮通透性明显增高,血浆胶体渗透压下降或淋巴引流受到损伤时,均有可能发生肺水肿。妊高征时外周血管阻力增加,左心排血量下降,影响肺循环,造成肺淤血;妊高征常伴有贫血及低蛋白血症,使血浆胶体渗透压降低,诱发肺水肿,不适当的扩容也可造成肺水肿。表现为呼吸困难、发绀、胸闷、不能平卧,咳白色。

4.血小板减少综合征(hemolysis elevated liver-enzymes low platelets,HELLP) 即为溶血、肝酶升高。此综合征在妊高征中发生率为10%左右,孕产妇死亡率约为4.5%,围生儿死亡率为9.4%~60%。关于此病症是妊高征的一种表现或是一种并发症,还是妊高征的另一种类型,文献报道不一。Goedlin认为HELLP是妊高征的一种类型,将水肿、蛋白尿、高血压定为Ⅰ型,HELLP综合征为Ⅱ型,肾病综合征为Ⅲ型。其他文献则认为HELLP综合征是妊高征并发症之一。

5.急性肾功能衰竭 妊高征并发急性肾功能衰竭在临床上并不多见。我国1993年报告妊娠期急性肾功能衰竭约为0.04%,而先兆子痫及子痫患者急性肾功能衰竭发病率分别为0.91%和11.3%,重度妊高征并发胎盘早剥,产后出血是导致急性肾功能衰竭的重要原因。

6.视力障碍 子痫前期患者中视网膜损害致暂时性视力丧失者为1%~3%,子痫抽搐后,40%患者有视网膜血栓形成,多有视力障碍,如视物模糊、盲点,少数发生全盲,视网膜脱离发生率1%~5%。

预防

妊娠高血压综合征应该如何预防?

1.妊高征的监测 由于妊高征的病因尚未完全明确,故不能完全预测其发病,对有高危因素的孕妇,给予适当的处理,密切追踪随访,以便早诊断、早治疗。减少中、重度妊高征的发生,对保障母婴健康有重要的意义。

(1)临床观察(物理学方法):

①平均动脉压(mean arterial blood pressure,MAP):平均动脉压(MAP)=舒张压+1/3脉压。中期妊娠的MAP(MAP-2)水平由于血液稀释及胎盘循环形成,血流阻力下降,使血压降低,尤其舒张压下降较明显,使脉压加大,妊娠22~26周MAP最低。而有妊高征倾向者,由于血管对AngⅡ敏感性增强,血管痉挛、血压升高.MAP-2≥85mmHg,将来发生妊高征的几率高,但假阳性率也高,故有人提出以MAP-2≥90mmHg,可提高敏感性。

②翻身试验(roll over test,ROT):测定方法:一般在妊娠26~30周进行。孕妇左侧卧位时测血压,翻身仰卧5min再测血压。若仰卧位舒张压较左侧卧位≥20mmHg为阳性,提示孕妇有发生妊高征的可能性。因仰卧位时妊娠子宫压迫腹主动脉,可使血管紧张素Ⅱ敏感性增强,使血压升高。血管紧张素敏感性高的孕妇后期可能发生妊高征。

③体重指数(body mass index,BMI):测定方法:BMI=体重/身高2×100,孕中期BMI≥0.24者,妊高征的发生率可高达20.8%,而<0.24者,妊高征的发生率仅为4.4%。体型矮胖者有发生妊高征的倾向。

④等量握拳运动实验(isometric handgrip exercise test,IET):增加全身血管阻力而使血压升高,用舒张压对此试验的反应可以显示孕妇血管的反应性,预测妊高征。测定方法:孕妇左侧卧位休息10min,测左臂血压,嘱孕妇用左手以最大力量压缩另一预先已经充气的血压计充气带30s,确定最大压力后以50%的最大压力握3min,再测左臂血压,上升20mmHg为阳性。

(2)实验室检查:

①纤维结合蛋白(fibronactin,FN):是一种大分子的糖蛋白,血浆中FN主要来自肝脏和血管内皮细胞,它主要存在于血管内皮的基底膜上,血管内皮受损时,FN过度释放到血中。研究表明,妊高征患者早孕时,FN即可升高,中期妊娠后则显著升高,且在高血压及蛋白尿出现之前4周即可升高。各实验室的正常值不一致,有报告>255mg/L或>539mg/L为异常。Cazarchick报道血浆FN≥400μg/ml时,阳性预测值为94%。有人建议动态监测血浆中FN值,其预测值更高。

②尿钙测定:有学者发现妊高征孕妇在中期妊娠时肾小球滤过率下降,尿钙排出量显著低于正常孕妇。孕10~24周间尿钙排出量低者,以后发生妊高征的可能性增高,以<195mg/24h作为先兆子痫的预测值,95%可信限为87%;>195mg/24h,95%可信度为2%,有显著差别。

③尿微量白蛋白/肌酐比值(Pr/Cr):肾小球基底膜在正常情况下,可能通过分子量<4万的血浆蛋白,但肾小管可以吸收。当肾小球发生轻度病变时,其通透性增加,尿中白蛋白上升,可以通过对不同分子量蛋白的测定早期发现肾小球的损害。有报告,妊娠20~30周时,空腹尿的Pr/C比值>16时可预告妊高征。

2.妊高征的预防措施

(1)建立健全的三级妇幼保健网,加强对育龄妇女的健康教育,使其了解妊高征对母婴的危害,以使基层妇幼保健组织对其早期进行产前检查。

(2)提高产前检查的质量,对孕妇进行系统管理,对高危人群加强监护。

(3)指导孕妇在妊娠期间的食品卫生与营养。食用低热量高蛋白及新鲜蔬菜的食物。

(4)补钙有孕期调查低钙饮食人群的报告显示,妊高征的发生率远远高于高钙饮食的人群。钙可降低血管平滑肌对血管紧张素Ⅱ的敏感性,稳定细胞膜,维持钠钙平衡。丛克家建议补钙时间始于孕20~24周或孕28~32周,每天补钙2g较好。

(5)口服小剂量阿司匹林:妊高征时前列腺素与血栓素功能失衡。小剂量阿司匹林可以防止血小板集聚,增加AngⅢ性,防止微血栓形成和内皮细胞损伤。一些学者报告50~100mg/d的阿司匹林作为妊高征的预防药。但也有人不主张常规应用阿司匹林预防妊高征,因可能增加产前、产时及产后大出血和新生儿自然出血症。

(6)维生素E预防妊高征:维生素E是一种抗氧化剂,而妊高征患者中脂质过氧化作用加强,有人指出利用维生素E来预防妊高征。

治疗

妊娠高血压综合征治疗前的注意事项

(一)治疗

妊高征的发病机制复杂,其病因尚未完全阐明,因此给治疗带来了很多困难。直到今天各种治疗方案目的都是如何保证母亲安全与延长孕龄,尽可能降低胎儿和新生儿的发病率和死亡率。总的治疗原则是解痉,镇静,降压,合理扩容,疏通微循环,必要时利尿,适时终止妊娠。

1.一般性治疗 妊高征的病理改变发生在临床体征出现之前,所以早期预防、治疗、阻止病情进展是处理关键。酌情增加产前检查次数,密切注意病情变化,对孕妇进行早期的教育指导。

(1)休息:注意休息,适当减轻工作负担,保证充足的睡眠。

(2)吸氧:2次/d,每次30min。

(3)左侧卧位,其好处在于:

①可以纠正子宫右旋状态,解除子宫对腹主动脉、髂动脉的压迫,有利于改善胎盘的血液循环,利于胎儿生长。

②减少子宫对下腔静脉的压迫,使回心血量增加,尿量增多。

③回心血量增多,脑血流改善,减少脑水肿,减少抽搐发生。

(4)饮食:注意摄入足够的蛋白质、维生素、钙质和铁剂。一般不需限制食盐。长期限盐,可以引起食欲下降,电解质紊乱,尤其可引起低钠血症,造成肾素分泌增加,从而使AngⅡ增多,最终导致血压升高。

(5)严密观察,记出入量:注意体重变化,记录每天液体出入量。注意血压、脉搏、呼吸变化,监测胎儿宫内情况,定期测量宫高、腹围、胎动、胎位、胎心,了解胎盘功能,必要时,行生物物理评分,了解胎儿宫内安危。

2.解痉扩容治疗 轻度妊高征,经上述处理,病情多可缓解,但中、重度妊高征需用药物解除血管痉挛,减少血管内皮损害,改善微循环,增加胎盘灌注量。

(1)解痉药物:全身小动脉痉挛,血压升高,微循环灌注不足导致各脏器功能损害是妊高征的主要病理变化。解痉的目的是扩张痉挛的小动脉,减少血管内皮损伤,增加主要脏器如:心、脑、肝、肾及胎盘等血液供应,改善微循环,预防子痫的发生。目前,国内外解痉药物应用较多的有硫酸镁,抗胆碱药及苯妥英(苯妥英钠)。

①硫酸镁:

硫酸镁治疗妊高征的作用机制:镁离子(Mg2 )是除钾离子(K )外细胞含量最多的阳离子,且分布广,在细胞外液及骨中有很高的含量(45%在细胞内,5%在细胞外液,50%在骨骼内),调解体内多种生理功能;Mg2 是体内多种代谢反应,特别是三磷腺苷(ATP)参与的线粒体反应的辅助因子;它影响细胞膜,从而调节离子通道。(细胞膜上的Na+,K -ATPase和Mg2 -ATPase是调节Na、K、Mg、Ca的主要促进剂。Mg2 2/3呈游离状态,1/3与蛋白结合。Mg2 可以从肾小球自由滤过,但大部由肾近曲小管重吸收。正常肾功能时,4h可能排出一半,肾尿排泄量为肾小球滤过量的3%~5%。正常血清Mg2 浓度为0.75~1mmol/L,故妊娠期间肾小球滤过率增加、Mg2 尿清除率增加。血Mg2 浓度逐渐下降,至足月妊娠时为0.71±0.07mmol/L。

1906年Horn在德国首次将硫酸镁用于鞘内注射控制子痫时的抽搐,取得了满意的效果。Fischer首次用硫酸镁静脉滴注使子痫的死亡率下降,其机制可能与下列因素有关。

A.Mg2 能减慢或阻断神经肌肉间的信号传递:应用硫酸镁治疗妊高征,使血镁浓度升高,抑制甲状旁腺激素释放,增加Ca2 的肾脏排泄,从而降低血钙浓度,抑制神经肌肉接头处终板乙酰胆碱释放,阻断神经肌肉间的传导,从而使骨骼肌松弛,但也有一些学者认为,扩张血管(尤其是脑血管)、神经细胞钙通道阻滞等综合因素可能是硫酸镁治疗妊高征的作用机制。

B.Mg2 能减慢或阻断心传导系统的信号传递:硫酸镁可使妊高征患者全身血管外周阻力迅速持续降低及心排血指数增加。心脏传导时间减慢、房室结不应期延长和窦房结传导时间延长,但对早产患者未产生类似影响。

C.抑制中枢神经系统的应激性,对中枢神经细胞有麻醉作用,此作用对防止抽搐有明显关系。a.Borges认为Mg2 的作用似在脑皮质,较一般中枢神经系统的抑制作用特殊,随着血镁浓度增加,抑制运动神经的乙酰胆碱释放,减少运动神经末梢对乙酰胆碱的敏感性和其势能;b.Mg2 可阻止钙向细胞内流动,使神经细胞兴奋性降低,并使镁依赖的ATPase恢复功能,有利于钠泵转运,消除脑水肿。c.另外,硫酸镁还可以作为N-甲基右旋天冬氨酸盐(NMDA)受体阻断剂而发挥抗惊厥作用。

NMDA受体是一种兴奋性氨基酸受体,与许多神经系统疾病,如癫痫发作等有关。这种受体复合物中存在阳离子通道,阻止Ca2 通过而抑制NMDA受体活性,从而减少Ca2 依赖性突触前神经递质释放,发挥中枢性抗惊厥作用,并减少神经组织受伤。

D.使血管释放PGI2,并使其活性增强,TXA2受抑制,使血管扩张。

E.抑制平滑肌收缩,与Ca2 相互竞争,使Ca2 浓度下降,肌球蛋白的轻链激酶不能活化,从而抑制肌肉收缩。

F.Mg2 可以降低机体对血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的敏感性。Mg2 可以通过依前列醇(前列环素)和硫前列酮(前列腺素E)的增加而刺激肾素释放,并通过细胞内Ca2 的流动而抑制醛固酮的合成,硫酸镁还可以使妊高征患者肾素活性持续降低。

G.Mg2 可以提高孕妇及胎儿的血红蛋白对氧的亲和力,改善氧代谢,增加子宫-胎盘的血流量,改善胎儿-胎盘功能。实验表明硫酸镁可使子宫动脉扩张,明显地增加子宫胎盘的血流量,也可以有效地扩张脐血管,有利于胎盘血液灌注。

②硫酸镁的用法及用量:硫酸镁在胃肠道内几乎不吸收,并有轻泻作用,因此只能肌内或静脉注射,静脉方法血浓度升高快,下降也快,肌内注射浓度上升慢,但维持时间长,一般采用二者结合的方法。因肌内注射部位疼痛,病人接受较难,故也有完全用静脉注射者。观察用硫酸镁注射后血浓度变化,用药前血镁浓度0.75mmol/L,5g硫酸镁肌内注射后血镁浓度2h达峰值1.85mmol/L,以后逐渐下降,6h接近用药前水平;5g硫酸镁以1g/h静脉输入,在输液期间,血镁浓度每小时递增5%~10%,输液停止迅速降低,因此常用的剂量是首次量10g,以后每隔6小时5g,总量为20~30g/24h。总剂量的多少要根据患者身高、体重及肾功能决定,以下是部分常用计量方案:

A.妇产科学教科书(第五版)首次负荷剂量25%硫酸镁20ml+25%葡萄糖液20ml中,缓慢静脉滴入(不少于10min),继以25%硫酸镁60ml+10%葡萄糖液1000ml静脉滴入,滴速以1g/h为宜,最快不超过2g。每天用量15~20g。

B.上海医科大学妇产科医院应用硫酸镁治疗先兆子痫或子痫,首次剂量为25%硫酸镁10ml+50%葡萄糖液20ml静脉缓注,或用25%硫酸镁20ml+5%葡萄糖100~200ml于1h内静脉滴入,而后将25%硫酸镁60ml+右旋糖酐-40和5%葡萄糖液1000ml,以每小时1.5~2g的速度静脉滴注,于夜间可再加用2.5~5g肌内注射,第1个24h硫酸镁的总量为20~22.5g。必要时,在第1个24h可在监护血清镁值情况下,可用30g。第2天开始,酌情决定适当减少剂量,用15g/24h即可。

C.天津医科大学总医院的经验是首次剂量为25%硫酸镁20ml+5%葡萄糖100~200ml于1h内静脉滴入,而后将25%硫酸镁60ml+丹参注射液16ml+右旋糖酐-40 500ml+5%葡萄糖液或加平衡液500ml,共1000ml以每小时1.5~2g的速度静脉滴注,于夜间可再加用2.5~5g肌内注射,第1个24h硫酸镁的总量为20~25g,以后可用10~15g/24h+丹参16ml维持量即可。

D.联合治疗子痫小组推荐硫酸镁的用法为:静脉用药首次负荷剂量4~5g,在10min左右静脉注射,继之以1~2g/h维持。

硫酸镁的剂量应按病情因人而异,为安全起见,第一个24h总量最好不超过30g,以后按病情酌减。国内一般用量在20~25g/24h,国外报道用量较大,甚至高达32~36g/24h,无不良反应。

③硫酸镁的不良反应及毒性作用,用药注意事项

A.由于用药后血管舒张、血管阻力下降,周围血管供血增加,故静脉推注时,患者可出现头面部灼热感,或出现恶心、呕吐,一般数分钟后消失。

B.当硫酸镁与β受体兴奋剂联合应用时,硫酸镁可加重β受体兴奋剂所致的高血糖、高胰岛素血症、低血钾和低血钙;而当硫酸镁与神经肌肉阻滞剂或钙拮抗剂联合应用时,则有可能加重神经肌肉阻滞作用,这些副作用应引起临床医师的重视。

C.正常孕妇血清中Mg2 浓度为0.75mmol/L,治疗剂量血镁浓度为2~3mmol/L,超过3mmol/L时,将出现中毒现象,5mmol/L时,深肌腱反射消失,7.5mmol/L时呼吸肌麻痹,>12.5mmol/L时可出现心跳停止。所以应用硫酸镁时既要注意使血镁达到有效浓度,又要防止由于过量而导致镁中毒。应用硫酸镁前必须检查:

a.膝腱反射必需存在,否则应立即停药。

b.呼吸>16次/分。

c.尿量>25ml/h,24h尿量>400ml,尿少提示肾功能不全。

d.硫酸镁过量时,尤其是呼吸抑制时,立即用10%葡萄糖酸钙10ml,在3min内静脉注入,钙离子可能与Mg2 争夺神经细胞上的同一受体,阻止镁离子的继续结合,从而防止中毒现象进一步加剧。

e.硫酸镁可使胎心率的变异性降低,应用时应监测胎心率变化。

f.镁作为钙的拮抗剂,影响纤维蛋白原的稳定性及血小板的稳定性,促进纤维蛋白溶解。体外试验镁可降低凝血酶原活力及Ⅱ、Ⅴ因子。镁又可抑制平滑肌收缩,因此可抑制宫缩,产时应用应注意防止产后出血。

g.心肌劳损,心脏传导阻滞者禁用硫酸镁,以防引起严重的心脏抑制。

剂量及方法的选择须根据患者病情、体重、肾功能而定,体重<60kg,一般计量不超过20g/24h。静脉注射时硫酸镁的浓度为5%~8%,1次注入量≤5g,缓慢注射,维持输液时输入速度≤2g/h。大剂量疗程一般为3~5天。

按照国外推荐妊高征的新命名,分类和诊疗方案,硫酸镁对先兆子痫与子痫的主要作用是防止抽搐,主要适用于:控制子痫抽搐及再抽搐;防止先兆子痫进展成子痫;防止先兆子痫临产后抽搐。硫酸镁治疗先兆子痫与子痫的益处是肯定的,但对轻度先兆子痫预防性应用的益处尚待研究证实。

(2)抗胆碱药物:为自主神经解痉药可阻断肾上腺素能α-受体,但不能阻断β-受体。它可抑制乙酰胆碱的释放,解除血管痉挛,并可兴奋呼吸循环中枢,有镇静、抑制大脑皮质作用,改善脑部微循环而停止抽搐。对于频繁抽搐、呼吸功能衰竭者,效果好,所需药物剂量小,安全性高,副作用少,但可出现口干、面色潮红和心率增快等,舒张血管作用广泛而缓和是莨菪碱类药物的特点。解除微动脉痉挛、改善微循环,有利于组织间液回吸收,起到内输液的作用,故用药后尿量增加,水肿逐渐消退,蛋白尿减轻或消失,疗效较单纯用利尿剂者好,由于莨菪碱类药物具有内输液的作用,所以一般可在解痉治疗同时,合并扩容治疗。

常用的药物如下:

①氢溴酸东莨菪碱(scopolamine hydrobromide):具有中枢和外周抗胆碱作用,对大脑皮质,尤其是运动中枢有明显抑制作用,可兴奋呼吸中枢。0.02~0.08mg/kg+5%葡萄糖溶液100ml静脉滴注,10min滴完,必要时可每6小时重复一次。每次0.2~0.6mg,3次/d口服。

②氢溴酸山莨菪碱(anisodamine hydrobromide,654-2):为M-受体阻断剂,可松弛平滑肌,解除血管痉挛,尤其是微血管痉挛。5~10mg,3次/d口服,或10mg 2次/d肌内注射或稀释后静脉点滴。

③沙丁胺醇(salbutamol sulfate):为选择性β2-受体激动剂。通过减少儿茶酚胺的释放,减低交感神经的兴奋性,减少肾素分泌,扩张血管,并可降低血小板聚集,改善微循环。但β2-受体兴奋可激活肝和肌肉中磷酸化酶促进糖原分解,使血压升高,糖尿病患者禁用。因药物中可能含有β2-受体兴奋作用,对伴有严重心血管功能不全、甲状腺功能亢进、青光眼者禁用。口服,每次2.4~4.8mg,3次/d。

④心房钠多肽(atrial natriuretic polypepide,ANP,又称心钠素) 近年来国内外均有报道应用心钠素治疗妊高征效果良好。它由心房分泌的激素,具有强大的利钠、利尿、扩张血管和降压作用,并能抑制肾素和醛固酮分泌。在先兆子痫患者的静脉中给予ANP[10ng/(kg min)]可以降低平均动脉压、增加子宫和胎盘血流量。心钠素对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用是:A.减少肾素分泌;B.阻断醛固酮分泌;C.拮抗血管紧张素Ⅱ的缩血管反应;D.拮抗醛固酮引起的钠潴留,从而起到降压利尿的作用。张利朝等对心钠素结构中的第5位和第23位氨基酸进行置换,制备haANP,他们用高活性心钠素Ⅲ(haANFⅢ)治疗妊高征,其剂量haANP Ⅲ 100~300μg+5%葡萄糖溶液250ml静脉滴注,5~10μg/min,30min滴完。1次/d,连续应用1~3天。

(3)扩容治疗:妊高征的主要病理变化之一是低血容量。血浆容量减少,血液浓缩,各脏器灌注量不足可影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使全身小动脉进一步收缩,病情加重。不少学者证实,扩容治疗后心排血量增加,减少全身血管的阻力,平均动脉压下降,血细胞比容下降,尿量增加,胎盘灌注量增加。1931年Dieckmann首先使用扩容剂治疗先兆子痫取得了较好的效果,但也有持相反意见者,认为先兆子痫血容量减少是一种代偿性反应,因小动脉痉挛使血管床容积减少,妊娠期的血容量生理性增加已超过开放血管床所需的量,血容量降低,可减轻心脏负荷。扩容治疗可使心脏负荷增加,导致心力衰竭。我国自20世纪70年代起应用扩容治疗,在解除血管痉挛的基础上扩容,使脏器的灌注量增加,改善了胎盘功能。但扩容治疗要在解痉的基础上进行,必需有指征,否则会引起心力衰竭。

①扩容指征:血细胞比容≥35%,黏度增高,全血黏度>3.6,血浆黏度>1.6,尿比重≥1.020,中心静脉压<5mmHg(0.68kPa)或<7mmHg(0.93kPa)。

②扩容原则:A.在解痉基础上扩容,使血管床容积扩大,有利于疏通微循环,尤其是改善脑循环及缺氧状态,预防子痫及DIC的发生;B.以提高胶体渗透压为主,可吸收组织间液入血循环以减轻全身水肿;C.扩容剂量应充分,人体隐性腹水每天1000ml左右,一般扩容量为1000ml,但需要根据呼吸、脉搏、血压、尿量及肺部情况决定;D.全身水肿严重或尿量不足时,可在扩容基础上脱水,亦可将扩容剂与利尿剂同时应用,观察尿量最后的决定处理,防止血容量过高引起心力衰竭。

③扩容禁忌证:A.心功能不全,心率快,休息时心率>100次/min;B.肺水肿或肺底可闻湿?音;C.肾功能不全,尿量<25ml/min。

④扩容药物的选择:

A.胶体溶液:

a.人体白蛋白:血浆中维持胶体渗透压的主要物质是白蛋白。重度妊高征患者总蛋白降低,尤其是白蛋白降低明显,使白、球蛋白的比例倒置,胶体渗透压下降,水肿严重。输入人体白蛋白既能扩充血容量,又可补充能量。1g白蛋白能吸收水分12ml,25~30g可以吸收水300~600ml。常用5%~10%的溶液静脉点滴,2~3ml/min速度滴入,每天剂量可达20g。副作用可能有发热,荨麻疹等。

b.全血:适用于贫血,血细胞比容<0.35者以补充凝血因子,防止出血倾向。间质性水肿者,每天用量200~400ml。

c.新鲜冷冻血浆:新鲜血浆含有各种凝血因子及蛋白质,扩容效果较好,适用于血小板减少和HELLP综合征溶血性贫血。

d.右旋糖酐-40(低分子右旋糖酐):为许多脱水葡萄糖分子的聚合物,聚合葡萄糖的分子数不同可有不同分子量的右旋糖酐,中分子(分子量75000)6%溶液吸水为15ml/g,作用仅维持4h,8h后排出一半。低分子(分子量2000)6%溶液吸水为15ml/g,使血容量增加,90min后75%从肾脏排除,且不易在肾小管重吸收而有渗透利尿作用。右旋糖酐可阻止红细胞及血小板凝集,降低血液黏滞性,加速血液流动,改善微循环,预防DIC。但其作用时间较短,仅为2h,故需加5%葡萄糖溶液500ml,共1000ml以延长扩容时间,算作1个扩容单位。适用于重度妊高征扩容,与硫酸镁配合组成解痉扩容治疗方案。因右旋糖酐-40溶液中可能含有少量大分子右旋糖酐,在体内积蓄和阻塞肾小管或引起凝血障碍。另外,右旋糖酐分子可以吸附在红细胞和血小板上,可能影响血型鉴定,故应注意。有过敏反应的报道,故输液时应注意。用药剂量500ml/d。

e.羟乙基淀粉(706代血浆):为一种半合成的多聚体,常用6%溶液。效果不如右旋糖酐,但在血循环内保留时间较长(11h),常用剂量500ml/d。

f.多种氨基酸注射液:含多种人体必需的氨基酸,含量为5g/L,常用量250~500ml/d。

B.晶体溶液:主要用于补充细胞外液,根据缺水量、电解质及酸碱平衡情况决定用药种类。

a.平衡液:为含钠的晶体溶液,适用于低钠血症,尿比重<1.008时则细胞间隙及细胞内的钠含量过高,可交换的钠离子下降,当输入含钠溶液后,促进排钠利尿,尿量增加。可给500~1000ml/d。

b.林格乳酸钠液:林格溶液473ml+11.2%乳酸钠液体,纠正酸中毒同时,能回吸收水分。

c.复方乳酸钠葡萄糖(或山梨醇)溶液:成分中含钠130mmol/L,钾4mmol/L,钙3mmol/L,氯109mmol/L,乳酸根28mmol/L,后者成分中含有5%葡萄糖或山梨醇,与细胞外液的电解质组成相似,可为人体补充适当的水分和电解质,适用于血浓缩,电解质紊乱的患者。山梨醇在脱氢酶及果糖激酶作用下进行糖酵解,通过细胞膜时不依赖于胰岛素,因此可以用于手术时及糖利用障碍的病人。

d.5%碳酸氢钠溶液:用于纠正酸中毒,尤其是子痫抽搐者。1.5%浓度为等渗液,作用快,离解完全,离子化部分不断与氢结合为碳酸,并分解为二氧化碳经肺排出,使体内钠离子增多,氢离子下降,回吸收4倍组织液,可快速扩容,一般应用5%碳酸氢钠100~200ml/d,提高中心静脉压,增加有效血循环量。

e.5%或10%葡萄糖溶液:可补充水分及葡萄糖,5%葡萄糖溶液与血清等渗,增加血容量的作用短。≥10%的糖溶液为高渗溶液,有利尿作用。

f.5%葡萄糖乳酸钠溶液:5%葡萄糖液+11.2%乳酸钠液体。

g.混合扩溶液:在晶体液中加入丹参注射液12~15g和(或)肝素12.5~25mg,常用于妊高征伴有血小板下降,胆固醇升高,或FDP升高疑有慢性DIC存在时,以预防DIC的进展。

⑤扩容效果:患者尿量增多,水肿减轻,血压稳定并下降,血细胞比容,全血黏度和血浆黏度可作为有无好转的指标。

⑥扩容时注意事项:A.注意有无扩容禁忌证;B.脉搏≥100次/min,说明心脏负荷过重,不宜扩容;C.密切注意心、肺功能变化,如有心力衰竭或肺水肿,应立即停止扩容并治疗并发症;D.扩容的原则是在解痉的基础上扩容,在扩容的基础上利尿。

3.降压治疗

(1)对降压的认识:过去人们认为治疗妊高征主要是解痉,降压药物治疗不能列为常规,因为降压药物虽然可以使血压下降,但也同时会降低重要脏器的灌注量,尤其是胎盘的血流量,将会导致医源性胎儿窘迫,或胎儿宫内生长受限。目前随着降压药的研究进展,人们对降压药的使用有了新的看法。1995年Beefort及1996年Kook等对硝苯地平(nifedipine,NIF)的研究,证明NIF可以改善子宫胎盘及脐动脉的血流灌注,对妊高征母儿的围生结局有积极的治疗作用,而且血压过高可使血管内皮损伤加剧,且脑出血的发生率将会增加。一般认为当舒张压≥110mmHg时,血管的自我调节能力消失,动脉平滑肌不能维持这种保护化的收缩,使血管无控性扩张,血流量增大,容易出现颅内出血。因此,当舒张压100~110mmHg,收缩压≥160mmHg时需用降压药物。天津医科大学总医院产科的经验是血压达到重度妊高征标准时,必须配合降压药物治疗。有些病人舒张压≥100mmHg就有明显的神经系统症状,因此降压药物的应用以舒张压接近或超过100mmHg时为标准较为安全,而且许多降压药物的作用机制就是解除血管痉挛,扩张小动脉,本身就是解痉药物。近来研究认为,对轻、中度妊高征患者适当应用降压药物治疗也是必要的,这样可以减少重度妊高征及胎儿窘迫的发生率,有利于降低剖宫产率及孕产妇的死亡率,且对新生儿体重及Apgar评分均无明显影响。

(2)药物选择:

①血管扩张剂:

A.酚妥拉明(phentolamine):为α1、α2受体阻断剂,直接作用于血管平滑肌,有血管舒张作用,使心脏后负荷下降,心脏收缩力增强,使心排出量增加,改善心肌及子宫血流量。此药对嗜铬细胞瘤分泌的大量儿茶酚胺引起的血管痉挛性收缩、高血压有特效。本药可能有β-受体兴奋作用,使心率加快,并可能出现拟胆碱样作用,使皮肤潮红。高血压危象时,常用剂量为5mg静脉用药,在2~4min内注入时血压下降,故对低血容量患者应注意液体量的补充,否则可发生心动过速及心绞痛。一般降压用10~40mg酚妥拉明+5%葡萄糖液500ml中静脉点滴,密切观察血压变化,根据血压调整滴数。

B.哌唑嗪(prazosin hydrochloride):为选择性突触后α1受体阻断剂,能松弛血管平滑肌,产生降压效应。它不影响α2受体,不会引起明显的反射性心动过速,也不增加肾素的分泌,口服吸收良好,半小时起效,1~2h血浓度达高峰,半衰期2~3h,作用可持续6~10h。适用于轻、中度妊高征。常与β受体阻断剂或利尿剂合用,降压效果更好。由于此药既能扩张容量血管,降低前负荷,又能扩张阻力血管,降低后负荷,可用于治疗中、重度慢性充血性心力衰竭。有些病人服药后可出现轻度鼻塞、口干、头痛、嗜睡、恶心、眩晕、直立性低血压、皮痛等现象,但一般剂量少见。开始剂量0.5~1mg,3次/d,可逐渐加量至每次12mg。

C.甲基多巴(methyldopa)(中枢性降压药):为中枢性降压药,兴奋血管运动中枢的α受体,从而抑制外周交感神经,产生降压效果,但不降低肾血流量和肾小球滤过率。多用于中、重度妊高征的治疗。口服250mg,3次/d,服药后2~3h达高峰,半衰期2h。静脉注射后3~5h达高峰。常见副作用为乏力、嗜睡、眩晕、口干、鼻塞、直立性低血压、药疹、关节痛、精神抑郁,常见于开始用药初2~3天,继续用药后可缓解,副作用加重时应停药,长期大量用药可发生肝功能异常及溶血,因此有活动性肝病者禁用。甲基多巴可以通过胎盘,故中期妊娠连续用药可影响胎儿,有报告新生儿头径偏小,可能影响脑的发育。

D.硝酸甘油(nitroglycerin):为速效动脉扩张剂,30~40g/min即可使血管扩张,直接松弛血管平滑肌,特别是小血管平滑肌,使周围血管扩张,外周阻力下降,回心血量减少,心肌耗氧量减少、心排血量降低、心脏负荷减轻。此药起效快,2~5min即发挥作用,维持约30min。药物的半衰期很短。用药后有时出现头胀,心跳加快。因降压时间短暂,且动物实验有氰化物中毒反应,故临床应用慎重,常用剂量为硝酸甘油10~15mg+5%葡萄糖溶液500ml,起始时6~7滴/min,以后根据血压情况调整滴数。

E.硝普钠(sodium nitroprusside):属一氧化氮供体,重度妊高征时,由于血管内皮的损伤,一氧化氮的产生受到影响,而一氧化氮可以扩张血管,阻滞血小板的聚集。硝普钠为速效血管扩张剂,直接作用于血管平滑肌,能扩张阻力血管(小动脉)和容量血管(小静脉),减轻心脏前后负荷。硝普钠降压明显,显效快,给药后5min立即显效,但维持时间短,停药后作用维持2~15min,影响子宫胎盘血流灌注,且因硝普钠与红细胞和(或)组织细胞内硫基结合后可释放氰化物,后者能与细胞色素C结合,并抑制细胞的有氧代谢,动物实验表明,硝普钠可通过胎盘影响胎儿,故慎用。多用于治疗高血压危象伴充血性心力衰竭患者,常用剂量50~100mg+5%葡萄糖溶液500ml,按0.5~8μg/(kg min)静脉滴注,开始每分钟6滴,以后根据血压调整滴数,直到出现满意的血压为止。可出现恶心、呕吐、精神不安,头痛、畏食、皮痒、出冷汗、发热、肌肉痉挛;可出现低血压、滴注速度故应缓慢,且严密监测血压变化。肝肾功能不全者慎用。24h内最大剂量不可超过100mg,且必须避光,可用锡纸遮盖,产前应用不可超过24h,以避免胎儿中毒。

F.地巴唑(dibazolum):对血管平滑肌有直接松弛作用,使外周阻力降低,血压下降。其作用较温和,适用于轻、中度妊高征患者。副作用偶有出汗、头痛及热感。常用剂量每次10~20mg,3次/d。

G.冬眠合剂:常用冬眠合剂1号(M1)包括氯丙嗪(冬眠灵)50mg、异丙嗪50mg、哌替啶100mg、混合成6ml液体,1次用量2~3ml,肌内或静脉注射,也可溶于5%葡萄糖液内,静脉点滴。其主要作用是能解除血管痉挛,改善微循环;降压作用迅速,而且可降低机体新陈代谢的速度,提高组织对缺氧的耐受力,并能使大脑皮质和自主神经系统有广泛的抑制作用,从而减轻机体对不良刺激反应,有利于控制子痫抽搐。但哌替定对呼吸中枢有抑制作用,且其代谢产物的毒性较高,半衰期较长,因此产前用药,药物经过胎盘快,对新生儿发生呼吸抑制;氯丙嗪又可抑制ATP酶系统,影响细胞的钠汞功能,有时可导致低血钾。

H.拉贝洛尔(柳胺苄心定):为水杨酸氨衍生物,是α和β-肾上腺素受体阻断剂,可选择性的阻断α1受体,对β受体阻断剂没有选择性。低剂量时β受体阻断占优势,大剂量时α-受体阻断出现降压效果。对高血压的治疗效果优于单用β受体阻断剂且无反射性心动过速及心肌耗氧量增加的缺陷,可减轻尿蛋白的发生率,减少胎儿和新生儿并发症。静脉给药后1~2min开始有作用,10min可达最大值,持续6~16h,高血压危象时每次可给20~50mg,3~6h后可继续用药,静脉注射时应在5min内缓慢推注,亦可静脉点滴,按1~2mg/kg+5%葡萄糖液200~500ml,以2mg/min滴入,密切注意血压变化。静脉给药可致新生儿低血压,心动过速,低血糖等。故在荷兰禁用静脉给药,德国已不再使用。

I.肼屈嗪(肼苯达嗪):为α-受体阻断剂,具有中等强度的降压作用,直接作用于动脉血管的平滑肌,其特点是舒张压下降较显著,扩张外周血管使周围阻力下降,心排出量增加,增加肾及子宫胎盘血灌注量。多用于舒张压较高的病人。不良反应为偶有心率加快、头痛、恶心、呕吐、血压骤降。因此出现副作用时会影响子宫胎盘的血灌注量,导致胎儿窘迫,此外,肼屈嗪显效较慢,峰值不稳定等。自1998年后,许多国家都不再使用。常用25~40mg加5%葡萄糖液500ml静脉滴注。

②钙通道阻断剂(calcium antagonist):是一类能选择性的减少慢通道的Ca2 内流,因而干扰了细胞内Ca2 的浓度而影响细胞功能的药物。

细胞内的Ca2 对细胞有极重要的生理功能,它是重要的细胞内第二信使,调节许多细胞反应和活动,参与神经递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等,特别是对心血管系统的功能起到重要作用。钙拮抗剂可以阻滞Ca2 进入细胞内,降低细胞内Ca2 浓度,从而抑制了Ca2 调节细胞的功能,故主要可使心血管方面产生影响,其中较重要的为对心脏的负性肌力和对血管平滑肌的舒张作用。

A.硝苯地平(心痛定):抑制Ca2 内流,松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉,增加冠脉血流量,提高心肌对缺血的耐受性。通过调节细胞内钙水平,扩张周围小动脉,降低外围血管阻力,从而使血压下降,尤其对脑动脉的扩张更为明显。口服吸收快,半衰期1.5~2h,舌下含服5min内、口服于20min内开始降压,降压作用维持数小时。

该药在扩张小动脉的同时还有排钠利尿作用,肾血流量和肾小球滤过率增加,不良反应较轻,可有面部潮红,窦性心动过速,个别有口干、头痛等。常用剂量每次20~40mg, 3次/d,最大剂量为每天240mg。硝苯地平单独使用较为安全,如果和硫酸镁联合用药,则因两者都作用于钙离子通道,而容易导致较为严重的低血压,重者可致孕妇死亡,如果和β受体阻断剂合用则容易出现心力衰竭。

B.氨氯地平(络活喜):作用与硝苯地平相似,主要阻断心肌和血管平滑肌细胞外钙离子进入细胞内,使心肌与血管平滑肌细胞内缺钙不能收缩,对血管平滑肌的选择性更强,可舒张冠状血管和全身血管,增加冠状动脉血流量,扩张小动脉,降低心脏后负荷,产生作用缓慢,但持续时间较长。口服后,吸收快。服药后6~12h达高峰,半衰期为35~50h,生物利用度高(52%~88%)大部分经肝脏代谢。动物实验未发现对妊娠动物有任何有关生殖方面的毒性作用。常用量开始时5mg,1次/d,以后根据病情增加剂量,最大剂量为10mg/d。

③血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂卡托普利(captopril,开搏通):抑制血管紧张素转换酶活性,阻滞血管紧张素Ⅰ转换成血管紧张素Ⅱ,使血管紧张素Ⅱ水平降低,舒张小动脉,减少醛固酮的生成,减轻水、钠潴留,降低血压并减轻心脏前负荷和后负荷。口服起效迅速,经1h达最高血浓度,半衰期约4h,作用维持6~8h。增加剂量可延长作用时间,但不增加降压效应。副作用有皮疹、瘙痒,个别有蛋白尿或中性粒细胞减少,停药后可消失。肾功能不全者慎用。由于该药可通过胎盘,可以引起胎儿低血压而导致肾血流减少,肾功能受损致尿少,羊水过少,甚至胎儿畸形,故使用时应特别谨慎,或孕期不用。常用剂量口服1次25~50mg,1天75~150mg,开始时可1次12.5mg,以后根据病情渐增至50mg。

4.镇静 治疗妊高征,除了解痉、扩容、降压之外,还需要配合使用适当的镇静剂,则对控制病情有良好的效果。临床常用镇静剂有以下几种:

(1)地西泮(安定、苯二氮卓):具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥和肌肉松弛等作用。因此常用于控制子痫抽搐。小剂量时有明显的抗焦虑作用,镇静效果好。口服时吸收迅速,30~90min血浓度达峰值;肌内注射效果差,静脉注射发挥作用快,常用剂量为10mg,在缓慢的注射过程中即可发挥作用。也可用地西泮10~15mg+5%葡萄糖液20~30ml,静脉推注能迅速控制抽搐。中度妊高征可用地西泮口服2.5~5mg,3次/d。地西泮可经胎盘进入到胎儿体内,引起新生儿张力低,体温低和吸收抑制,新生儿吸吮能力变弱,或出现呼吸暂停,此作用可持续数天,故新生儿禁用此药。

(2)吗啡(morphine):为阿片受体激动剂,具有强大的镇痛及镇静作用。子痫抽搐时皮下注射10~15mg可以控制抽搐。此药对呼吸有抑制作用,连续应用有成瘾性。

(3)哌替啶(杜冷丁):为阿片受体激动剂,具有镇痛及镇静作用。镇痛作用相当于吗啡的1/10~1/8,一般常用剂量每次50~100mg,皮下或肌内注射,成瘾性较吗啡轻,有时出现恶心、呕吐、头晕等。

5.利尿 血容量减少是妊高征患者的主要病理变化之一,因此不能常规应用利尿药物治疗妊高征,一般出现下列情况时需用利尿剂。

(1)应用利尿剂的适应证:

①血容量过高,心脏负荷过重,或已发生心力衰竭。

②肺水肿、脑水肿或全身水肿。

③在扩容治疗过程中可能出现的输入液体过多。

(2)常用利尿剂:

①呋塞米(furosemide,速尿):主要作用于髓襻升支髓质部对Cl-和Na+的重吸收,使髓质渗透压降低,管腔内渗透压增大,远曲小管尿钠增多,促进钾-钠离子交换,排钾而利尿,因此应用此药时须同时补钾,对脑水肿、无尿或少尿的病人疗效显著,与洋地黄类药物并用,对于控制妊高征引起的心力衰竭有很好的疗效。口服30~60min发挥作用,1~2h达高峰,维持4~6h。静脉注射5min起效,维持2~3h,常用剂量口服20~40mg,3次/d,肌内或静脉注射每次20~40mg。副作用少,偶见恶心、呕吐和皮疹等。

②甘露醇(mannitol):为渗透性利尿剂,经肾小球滤过,几乎不被肾小管再吸收,在肾小管保持足够的水分以维持其渗透压,导致水和电解质经肾脏排出体外,产生脱水及利尿作用。静脉给药后血浆渗透压升高,可使组织脱水,降低颅内压,主要用于脑水肿,不用于肺水肿。但脑出血,充血性心力衰竭,进行性肾功能衰竭者禁用。常用剂量20%甘露醇250ml静脉滴注,滴速10ml/min,30min内滴完,否则利尿效果差,其副作用除可能有一过性头痛、眩晕和视蒙,注射时药物外渗可引起组织坏死之外,尚有快速滴入造成的医源性心力衰竭。

③利尿合剂数种药物配伍应用,常用的有2种:

A.普鲁卡因1g+氨茶碱注射液0.25~0.5g+咖啡因0.25g+维生素C 1~3g+10%~25%葡萄糖液250~500ml静脉点滴。

B.呋噻米60~100mg+酚妥拉明5~10mg+多巴胺10~20mg+10%葡萄糖液250~500ml,静脉慢滴,多用于急性肺水肿。

6.并发症的处理

(1)子痫治疗:子痫是妊高征的最严重阶段,治疗原则应以控制抽搐、镇静、解痉、降压、利尿、降低颅内压、消除脑水肿、纠正酸中毒及血液浓缩。一般给予以下处理。

①控制抽搐:地西泮10~20mg,静脉缓慢注射。

②解除痉挛:25%硫酸镁4~5g+5%葡萄糖20ml静脉缓注,继之以1~2g/h的速度静脉滴注,维持血药浓度。

③控制血压:硝酸甘油10~15mg+5%葡萄糖500ml静脉滴注,以6~8滴,分根据血压适当调整滴数,直到血压控制到满意为止。

④保持呼吸道通常,持续吸氧,避免损伤。

⑤病室应避光,减少噪声,安静,并有专人护理。

⑥应用广谱抗生素,以预防感染,特别是肺感染。

⑦如出现心力衰竭,可以静脉注射利尿剂+强心药,如呋塞米40mg+毛花苷C(西地兰)0.2~0.4mg+5%葡萄糖液20ml。

⑧产前子痫发生抽搐后常诱发宫缩,可能有些产前子痫实际上就是产时子痫,既先有宫缩刺激,而后发生抽搐。若患者已临产,且宫缩规律,无产科合并症,而抽搐后很快清醒,血压容易控制病情较轻的子痫,产程进展顺利,可等待阴道分娩,宫口开全后行低位产钳助娩;有的子痫患者孕龄较小,抽搐后终止妊娠,早产儿不能成活,而子痫病情又较轻,无其他重要脏器并发症且妊高征的症状很快得到控制,可在严密观察下等待胎儿成熟,或促进胎儿肺成熟后结束妊娠;对病情较重,可能合并有中枢神经系统并发症,应在积极控制抽搐后及早终止妊娠。过去主张病情稳定后6~24h引产或剖宫产,近年来的临床经验发现在等待病情稳定过程中可能再次抽搐,因此认为控制抽搐2h后可立即行剖宫产结束分娩;子痫持续状态时,可在止抽的同时行剖宫产。

(2)脑血管病的处理:

①脱水,减轻脑水肿常用20%甘露醇250ml,30min快速静脉点滴,根据病情必要时4~8h1次,可以酌情给予呋塞米、地塞米松。脱水利尿过程中应密切注意电解质平衡。

②保持呼吸道通畅,抗感染,保护脑细胞、可用能量合剂或给予头部置冰帽,降低脑细胞代谢。

③控制抽搐:可以给地西泮10mg静脉注入或水合氯醛30ml肛内给药。

④降血压:降压药物可以选用酚妥拉明,甲基多巴,拉贝洛尔等静脉滴入,以免血压过高或波动过大,容易继续出血。降压时,血压下降幅度不宜太大。

⑤止血:并发脑出血时,可选用酚磺乙胺(止血敏)、立止血等药物止血。

⑥手术治疗:根据病情与脑系科医师共同商讨,是否手术治疗,以及手术时间等。

⑦产科处理:脑部并发症多为急性发作,病情危重,故妊高征并发脑血管意外,无论是脑梗死或脑出血,一经确诊,应在紧急处理后迅速剖宫产终止妊娠,麻醉方法以连续硬膜外麻醉为首选,可减轻母体血流动力学变化。

(3)妊高征性的心脏病的处理:妊高征性心脏病的处理原则是在早期诊断的基础上,扩血管降压、强心、利尿、镇静及适时终止妊娠。

①扩张血管:主要是扩张小动脉,减轻心脏负荷,纠正低排高阻,提高血氧分压,同时避免子宫胎盘血流的降低。首选酚妥拉明5mg+5%葡萄糖液40ml缓慢静脉推入,继以酚妥拉明20~60mg+5%葡萄糖液500ml,以0.04~0.1mg/min速度输入。根据血压情况调整输液滴数。硝酸甘油、硝普钠都有较好的扩张血管作用,可用舌下含服或静脉滴注法。

②控制心力衰竭:应用血管扩张剂的同时需用强心药物。一般首选快速作用的洋地黄制剂,迅速洋地黄化,以改善心肌状况。可用 毛花苷C(西地兰)0.4mg+50%葡萄糖液20ml静脉缓推,2~4h后可再重复使用0.2~0.4mg,总量达1mg/24h的时候,病情多可控制。

③利尿:强心的同时,给予利尿剂,以求快速利尿,减轻心脏负担,有利于控制心力衰竭。常用利尿剂为呋塞米(速尿)40mg+5%葡萄糖液20ml静脉推入,必要时,可加大剂量重复使用。应用时注意尿量,并防止水电解质平衡紊乱。

④镇静:保证充分的休息,减轻心肌耗氧。必要时可给吗啡10mg皮下注射或肌内注射。吗啡可扩张周围血管,减轻心脏负担,有利于消除肺水肿,且可消除患者恐惧不安。可给面罩吸氧。

⑤终止妊娠:重度妊高征并发心脏病心力衰竭最有效的治疗方法是终止妊娠。胎儿接近成熟或已到预产期,一般在心力衰竭控制24~48h后结束妊娠。如果孕龄较小,心力衰竭控制较快,一般情况较好,可在严密观察下等待胎儿成熟,但严防再次发生心力衰竭。分娩方式以剖宫产为宜,手术以硬膜外麻醉为妥,有利于减轻心脏前后负荷及控制心力衰竭。麻醉不宜太深,必要时可加用局麻,胎儿娩出后立即给予镇静、镇痛药。手术应轻巧、快捷。输液速度不宜过快、过多,根据肺部情况及尿量决定输液量。一般限制在1000ml之内,手术后应用广谱抗生素以预防感染。

(4)妊高征肺水肿的处理以解痉、控制心力衰竭为主。常用酚妥拉明扩张血管,也可用硝酸甘油舌下含服1~2min起效,5min达高峰,作用维持30min或硝酸甘油10~15mg+5%葡萄糖液500ml静脉滴入,根据病情调整滴数。控制心力衰竭同上述妊娠合并心脏病。

(5)HELLP综合征的处理:及时诊断与治疗HELLP综合征直接关系到母儿的结局。治疗方案应根据孕周及母儿情况决定。

①积极治疗妊高征。

②抗血小板凝集,可用小剂量阿司匹林50~100mg/d,双嘧达莫(潘生丁)50~100mg/d。

③皮质激素:可以促进血小板生成,增加毛细血管抵抗力,降低血管壁通透性,减少出血及渗出,并可抵抗自身免疫抗体作用,减少沉积物,疏通微循环,此外还可以促胎肺成熟。常用剂量地塞米松10mg静脉注射, 1~2次/d,连续2~3天。

④血浆置换:移去血液内已损害的凝血因子及非特异性因子、炎性介质、淋巴因子等,补充血浆因子,有利于血浆凝集功能恢复,改善病情。

7.产科处理 轻度妊高征患者在密切监护下,一般均能安全度过妊娠期,致足月分娩,但重度妊高征者,多在妊娠32周左右病情加重,若持续妊娠,对母婴均有较高的危险,而一旦胎儿、胎盘娩出,病情将会迅速好转。因此,应在适当时机,采用适宜的方式终止妊娠。有研究观察32周的重度先兆子痫患者,新生儿体重明显大于早期干涉组,且新生儿发病少,死亡率低,需MICU监护时间短,对婴儿有利,但孕妇发病率明显增多;而病情加重时,早期及时干涉,产妇病情得到及时控制,但婴儿不成熟,并发症增多,死亡率较高,故应在计划终止妊娠前应用肾上腺皮质激素治疗,48h后娩出,有利于胎儿肺成熟。临床经验了解妊高征的胎儿肺成熟相对较早,<34周的胎肺多已成熟,可能与妊高征患者促使胎儿应激反应较多,刺激胎儿肾上腺皮质激素分泌增加有关。

(1)终止妊娠指征:

①重度妊高征伴有重要脏器损伤,或在慢性心血管性疾病的基础上合并重度妊高征者,经积极治疗48~72h不见明显好转者,不论孕周大小均应及时终止妊娠。

②妊娠足月的中、重度妊高征者。

③妊娠>34孕周,重度妊高征病情恶化,或经紧急处理好转;或虽然病情已稳定,但血压升高时间较长,或尿蛋白增多,胎盘功能减退者。

④子痫抽搐控制2h后。

⑤子痫虽经积极治疗,但仍不能控制抽搐者。

(2)终止妊娠方式:根据病情、孕周、宫颈成熟情况及产科其他指征决定分娩方式。

①引产:无产科手术指征,病情稳定,胎位正常。头盆关系相称,宫颈成熟,胎盘功能良好,可以从阴道试产。宫颈条件较差,Bishop评分<6分引产成功机会小,若胎龄小或胎儿发育不良不能成活者,可用水囊引产。Bishop评分≥6分者,可给予缩宫素静脉点滴或人工破膜引产。但在引产过程中,病情可能恶化或出现其他指征时,应随时改变分娩方式。

②剖宫产或剖宫取胎:病情危重或胎儿窘迫,或引产失败,均应立即剖宫产结束分娩。

③麻醉问题:妊高征患者手术麻醉既要考虑产妇安全,又要照顾到胎儿的安全,目前大多数学者认为以硬膜外麻醉最为理想。麻醉可使血压下降,防止和控制抽搐。手术区域镇痛及肌肉松弛效果均佳。减少因手术刺激引起的儿茶酚胺分泌,增加胎盘绒毛间的血流量,不影响子宫收缩,因此不影响婴儿呼吸。术后合并症比腰麻少。其缺点是技术操作较复杂,血压易下降,应注意严防穿刺针误入蛛网膜下腔,否则药量增大而引起死亡。麻醉后应将患者体位向左侧倾斜15o,防止血流动力学的改变。胎儿娩出后应立即给予镇静药物,以防发生产生子痫。注意产时、产后出血,及时给予缩宫素。

(二)预后

妊娠期高血压疾病患者的预后,就其死亡率而言,根据周冰华(1993)资料指出上海市1981~1990年10年,共分娩1770103次,孕产妇死亡456例,其中因妊娠期高血压疾病死亡者42例,居上海市孕产妇死亡原因的第4位,妊娠期高血压疾病死亡专率为2.37/10万,其死亡的主要原因是脑血管病和心力衰竭,两者共占42例中的66.67%。但根据全国孕产妇死亡监测资料分析(1989)结果提示妊娠期高血压疾病死亡率为7.5/10万,居孕产妇死亡原因顺位的第2位。死于脑血管病者,其MAP为17.0kPa(127.5mmHg),而和国外提出的MAP≥18.7kPa(140mmHg)相差较多。所以认为在我国孕产妇特别是妊娠期高血压疾病者,如MAP≥17.0kPa,即应警惕脑血管病发生的可能。另外,在死亡孕产妇中,普遍存在硫酸镁用药剂量不足和未及时终止妊娠。也有个别孕产妇使硫酸镁用药时间过长(长达44天) 滴速过快导致死亡。所以,合理用药、适时终止妊娠及提高产科门诊质量,做到早诊断、早治疗,提高孕产妇自我保健能力等都对孕产妇患有妊娠期高血压疾病的预后有很大帮助。另在产科工作中切记“三性、一戒”即掌握主动性、原则性、灵活性,戒盲目性,对减少妊娠期高血压疾病并发症的发生,降低孕产妇及围生儿死亡有积极作用。

关于妊娠期高血压疾病是否致产后血压持续不能恢复或肾脏持久性损害,至今尚无统一意见。绝大多数患者均在产后不久血压恢复至正常,如超过12周不恢复,即为慢性高血压。有人认为妊娠期高血压疾病可引起机体不可逆的病理过程,可导致高血压、蛋白尿等。另有人认为妊娠期高血压疾病患者在产后仍存在高血压与原有隐性高血压或家族性高血压史有关,先兆子痫与子痫所造成的损害是可逆的。美国高血压研究工作组的资料显示先兆子痫的患者在再次妊娠时有血压升高的倾向。Chesley对150名子痫患者进行40年的随访,1/3在再次妊娠时血压升高,这部分患者易致慢性高血压,而2/3的妇女再次妊娠时血压正常,并且患高血压病的几率降低。

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