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人类T淋巴细胞病毒感染疾病

疾病别名:
人类T淋巴细胞白血病病毒感染,人类T细胞嗜淋巴细胞感染,人类嗜T淋巴细胞病毒感染,人类嗜T细胞白血病病毒感染,人类嗜T细胞病毒Ⅰ型和Ⅱ型感染
就诊科室:
[内科] [传染病科] [神经内科] [传染科]
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疾病介绍

人类亲T细胞病毒(human-lymphotropic virus,HTLV)是致瘤性RNA病毒,属慢病毒亚科(Jentiviridae),可分为HTLV-Ⅰ型和HTLV-Ⅱ型。近来发现该病毒在人类可引起多种疾病:HTLV-Ⅰ可引起成人T细胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma,ATL)、热带痉挛性截瘫/HTLV相关性脊髓病(tropical spastic paraparesis/HTLV-associated myelopathy)等;HTLV-Ⅱ与T-多毛细胞/巨粒细胞白血病(T-hairy cell/largegranulocytic leukemia)等疾病相关。

病因

人类T淋巴细胞病毒感染是由什么原因引起的?


(一)发病原因

HTLV属反转录病毒,含有RNA和反转录酶,是致瘤性RNA病毒,在电镜下病毒颗粒呈球形,直径为100nm,其内部核心由结构蛋白组成,核壳与基质(亦称为P15,P24和P19GAG蛋白)围绕着病毒RNA及多聚酶,外层为病毒包膜糖蛋白(表面和跨膜糖蛋白,分别称为GP46和GP21)镶嵌在双层脂质膜中,病毒基因组为30S~35S正股单链RNA,长度约为10kb,具有反转录酶活性,基因组按照从5’→3’端次序排列为gag-pol-env三个结构基因和tax,rex两个调节基因,两端为LTR(长末端重复序列:R,U5,U3),HTLV-I和HTL-Ⅱ总序列中有65%核苷酸同源性,但在LTR序列中同源性最低(30%),而在3’tax/rex调节基因中是最高(75%~80%)。

HTLV基因编码:

①gag基因编码产生p19,p24,p15抗原;

②pol基因编码产生反转录酶(p95),Rnase H和整合酶;

③env基因编码产物为糖蛋白(GP61,GP69)可与CD4分子结合,并进一步裂解分别为GP46和GP21,前者分布在细胞表面,后者为跨膜蛋白;

④此类病毒在基因3’末端有独特部位,称为pX,包括有四,即X-Ⅰ,X-Ⅱ,X-Ⅲ和X-Ⅳ,其中X-Ⅲ和X-Ⅳ分别在HTLV-Ⅰ和HTLV-Ⅱ中编码调节基因rex(p27rex,p26rex)和tex(p40tax ,p37tax)。HTLV抵抗力不强,在外环境中易受热,干燥,阳光,脂溶剂等灭活,但在低温下稳定,于20%胎牛血清中置-70℃冰箱可长期保存其感染力。

(二)发病机制

HTLV进入人体后,通过包膜糖蛋白分子与血液及组织中CD4 T细胞上CD4分子结合而侵入细胞,其基因组在反转录酶作用下形成前病毒DNA,并在宿主细胞染色体的许多位点整合,使受染T细胞增生转化,最后发展为T细胞白血病。

HTLV-Ⅰ型病毒诱发成人T细胞白血病/淋巴瘤的具体机制尚未完全明确,近年来认为与tax似基因相应编码的P40Ⅺ和P37Ⅻ,具有反式作用的激活蛋白,P40Ⅺ作为一种反式作用因子(trans-acting factor)可活化长末端重复序列(LTR)中的启动子和增强子及远隔的某些细胞基因等,诱导细胞产生IL-2和IL-2R,刺激感染细胞CD4 T细胞,使其不断增生和分裂,达到不可控制的程度进而发生白血病。

HTLV-Ⅰ/Ⅱ型病毒感染者血清中可出现针对各种病毒多肽的特异性抗体,大部分抗体无保护性,对env抗原的抗体虽有一定中和作用,但保护性较弱,体外实验提示,细胞免疫可能对抗肿瘤和杀伤HTLV-Ⅰ中有重要作用。


症状

人类T淋巴细胞病毒感染有哪些表现及如何诊断?

本病潜伏期不定,长者可于感染HTLV后需数年至数十年才出现临床症状。近来发现与HTLV相关性疾病较多,具体见表1。

1.健康带病毒状态 在成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)高发区人群中可测出HTLV-Ⅰ抗体,从HTLV-Ⅰ抗体阳性的淋巴细胞培养中分离出HTLV可达95%~98%,因而抗体阳性均为HTLV携带者。每年从这些携带者发展为ALT约1/103。

2.成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL,过去称ATLL) 主要由HTLV-Ⅰ所引起。根据临床表现,Shimoyama将其分为4个亚型。

(1)隐袭性(smouldering)ATL:其特征为异常T细胞占外周血中正常淋巴细胞总数的5%或稍多些,并伴有皮肤损害,偶可累及肺部。但无高钙血症、淋巴结病或内脏损害。血清LDH水平可有升高。此型进展较慢,常可延续数年。

(2)慢性ATL:其特征为淋巴细胞绝对数增多(4×109/L以上),并伴T淋巴细胞增多症(超过3.5×109/L),血清LDH升高达正常值2倍。且有淋巴结病、肝脾肿大、皮肤及肺部受损等表现。无高钙血症、腹水及胸膜腔积液,或中枢神经系统、骨或胃肠道受损的存在。本型患者平均存活时间是24个月。

(3)淋巴瘤性ATL:无淋巴细胞增多的淋巴结病。必须有组织病理学证实为淋巴瘤。此型平均存活约10个月。

(4)急性ATL:包括一些留下来的及有白血病或伴血液中有白血病细胞的高度非霍奇金淋巴瘤表现的患者中发生。常见有高钙血症、溶解性骨损伤和内脏损害。可以从隐袭性或慢性期病程中任何阶段转变为急性型。本型预后差,平均存活期只有6.2个月。

3.T多毛细胞/巨粒细胞白血病 与HTLV-Ⅱ相关。常见有发热、贫血及脾肿大为其特征。同时伴有脾功能亢进、门脉高压及腹水等。外周血及骨髓可找到多毛细胞,并有高水平的TNF-α等。

4.中枢神经系统损害 多见于40~50岁HTLV-Ⅰ感染者,可表现有软脑膜病变症状,如脑膜刺激症状、神智改变等;脊髓病变症状,如下肢无力、趾端麻木或感觉丧失及下肢强直性瘫痪等。

成年人如同时患有成熟T细胞淋巴瘤、高钙血症和(或)黏膜损害,尤其是对来自HTLV高危人群或地方性流行区的患者,应考虑ATL的诊断。诊断依据为血清HTLV-I抗体阳性、血或活检组织白细胞中发现HTLV-I前病毒(provirus)。

检查

人类T淋巴细胞病毒感染应该做哪些检查?



实验室检查是诊断HTLV感染的重要依据,主要有以下几方面。

1.细胞学检查 可作外周血或骨髓细胞学检查。成人T细胞白血病/淋巴瘤的诊断依据是发现其异常的白血病细胞,即中等大小的异常淋巴细胞,胞质较少,无颗粒,有时含空泡。急性型ALT可见细胞核不规则,呈多形状改变,扭曲畸形或分叶状,称为花细胞(flowercell);慢性型可见典型的核裂细胞(cleaved cell);隐袭型也可见有特征性的细胞形态(图2)。

细胞化学染色:糖原染色呈阳性,酸性磷酸酶呈弱阳性或阴性。

A与B:急性型的多叶形态B可见花细胞(flower cell)C:慢性型,可见典型的核裂细胞(cleaved cell)。D:隐袭型 ALT(smoulding ALT)典型的细胞形态

2.血清HTLV-I/Ⅱ抗体检测 目前多采用间接免疫荧光法(IFA)明胶颗粒凝集反应(GPA)、放射免疫测定(RIA)酶联免疫吸附试验(ELISA)及蛋白印迹试验(WB)。抗原常用HTLV感染细胞系裂解物、纯化的病毒体或多肽合成多肽或重组多肽等其中ELISA是目前最常用的检测方法。

3.HTLV病毒颗粒及其抗原检测 取ATL患者或HTLV携带者新鲜血液分离的外周淋巴细胞,经处理后置37℃5%二氧化碳孵箱中培养3~6周,用电镜观察细胞的病毒颗粒或用免疫荧光法检查细胞表面的病毒抗原。

4.HTLV的PCR法检测 选择HTLV的gag、pol、env基因中保守区设计HTLV-I和HTLV-Ⅱ的公共引物和探针,进行PCR反应。

5.脑脊液检查 对有中枢神经系统症状患者,可取其脑脊液检查。一般蛋白质含量较高,可达2.1g/L,γ球蛋白水平高。有高滴度HTLV抗体,并有淋巴细胞和ALT样细胞。



鉴别

人类T淋巴细胞病毒感染容易与哪些疾病混淆?


成年人如同时患有成熟T细胞淋巴瘤,高钙血症和(或)黏膜损害,尤其是对来自HTLV高危人群或地方性流行区的患者,应考虑ATL的诊断,诊断依据为血清HTLV-I抗体阳性,血或活检组织白细胞中发现HTLV-I前病毒(provirus)。  


并发症

人类T淋巴细胞病毒感染可以并发哪些疾病?

并发门脉高压症、腹水、胸腔积液等。

预防

人类T淋巴细胞病毒感染应该如何预防?


应避免共用针头、注射器;手术、针灸等器械注意消毒; 不用未消毒的器械穿耳、纹眉;

加强不可流动供血和供血前必须接受艾滋病病毒抗体检测等守法教育。供血员应接受HTLV检测,阳性者应剔除;

HTLV阳性的母亲应避免哺乳;怀孕时候要询问医生,做好相应的准备和治疗。

性生活中要正确使用安全套。患者特别注意防止传染给性伴侣,树立正确的性观念,洁身自爱。  


治疗

人类T淋巴细胞病毒感染治疗前的注意事项


1、化学治疗

在急性期ALT患者可接受化学治疗,如CHOP[环磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、长春新碱和泼尼松],但常规治疗收效有限。VEPA方案:长春新碱1mg/周,连用6周;环磷酰胺300mg/d,第8、22、29天;泼尼松40~60mg/d,每周3天;多柔比星(阿霉素)40~60mg/d,第1、22天

2、抗病毒治疗

至今尚无有效治疗方法及抗病毒药物。但有些抗病毒药物还是能起到一些作用的。

(1)干扰素对HTLV-I在体外有抑制作用,但在体内仅10%病例有应答,如加用抗病毒药-齐多夫定可增加至26%病例应答。

(2)核苷类似物――脱氧肋间型霉素(deoxycofomycin)对有些病例有效。

(3)IL-2R(Tac)的单克隆抗体:对有些病例有效。

3、支持治疗

在非格司亭(粒细胞集落刺激因子)支持下由依托泊苷(etoposide)、长春地辛(vindesine)、非格司亭(雷诺司汀)和米托蒽醌(mitoxantrone)联合的CHOP治疗可有35.8%获得完成缓解。

4.局部治疗

可选用氮芥或芳香维A酸外用,电子束照射,X线、光化学疗法等均有一定疗效。



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