关注微信

扫描二维码
微信关注

首页 > 疾病信息 > 老年人再生障碍性贫血介绍

老年人再生障碍性贫血疾病

疾病别名:
老年人再障,老年再生障碍性贫血
就诊科室:
[内科] [血液内科]
相关疾病:
相关症状:

疾病介绍

再生障碍性贫血(简称再障)是一组由于化学、物理、生物因素及不明原因所致的骨髓干细胞或,及造血微环境损伤,以致红髓向心性萎缩,被脂肪髓代替,血中全血细胞减少。骨髓中无恶性细胞,无网状纤维增生。

病因

老年人再生障碍性贫血是由什么原因引起的?

(一)发病原因

继发性再障的发病可能和下列因素有关:

1.药物 药物是最常见的发病因素。药物性再障有两种类型:①和剂量有关,系药物毒性作用,达到一定剂量就会引起骨髓抑制,一般是可逆的,如各种抗肿瘤药。细胞周期特异性药物如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的较成熟的多能干细胞,因此发生全血细胞减少时,骨髓仍保留一定量的多能干细胞,停药后再障可以恢复;白消安和亚硝脲类不仅作用于进入增殖周期的干细胞,并且也作用于非增殖周期的干细胞,因此常导致长期骨髓抑制难以恢复。此外,无机砷、雌激素、苯妥英钠、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起与剂量有关的骨髓抑制。②和剂量关系不大,仅个别患者发生造血障碍,多系药物的过敏反应,常导致持续性再障。这类药物种类繁多,常见的有氯(合)霉素、有机砷、米帕林、三甲双酮、保泰松、金制剂、氨基比林、吡罗昔康(炎痛喜康)、磺胺、甲砜霉素、卡比马唑(甲亢平)、甲巯咪唑(他巴唑)、氯磺丙脲等。药物性再障最常见是由氯霉素引起的。据国内调查,半年内有服用氯霉素者发生再障的危险性为对照组的33倍,并且有剂量-反应关系。氯霉素可发生上述2种类型的药物性再障,氯(合)霉素的化学结构含有一个硝基苯环,其骨髓毒性作用与亚硝基-氯霉素有关,它可抑制骨髓细胞内线粒体DNA聚合酶,导致DNA及蛋白质合成减少,也可抑制血红素的合成,幼红细胞质内可出现空泡及铁粒幼细胞增多。这种抑制作用是可逆性的,一旦药物停用,血象即恢复。氯霉素也可引起和剂量关系不大的过敏反应,引起骨髓抑制多发生于服用氯霉素后数周或数月,也可在治疗过程中突然发生,这类作用往往不可逆。体外研究发现氯霉素和甲砜霉素可抑制CFU-E和CFU-C的生长,因此很可能是通过对干细胞的毒性作用引起再障。

2.化学毒物 苯及其衍化物和再障关系已为许多实验研究所肯定,苯进入人体易固定于富含脂肪的组织,慢性苯中毒时苯主要固定于骨髓,苯的骨髓毒性作用是其代谢产物(苯二酚、邻苯二酚)有关,酚类为原浆毒,可直接抑制细胞核分裂。改革开放以来,乡镇企业兴起,由于不注意劳动保护,苯中毒致再障发病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型,也可呈急性严重型,以后者居多。

3.电离辐射 X线、γ线或中子可穿过或进入细胞直接损害造血干细胞和骨髓微环境。长期超允许量放射线照射(如放射源事故)可致再障。

4.病毒感染 病毒性肝炎和再障的关系已较肯定,称为病毒性肝炎相关性再障,是病毒性肝炎最严重的并发症之一,发生率不到1.0%,占再障患者的3.2%。引起再障的肝炎类型至今尚未肯定,约80%由非甲非乙型肝炎引起,可能为丙型肝炎,其余由乙型肝炎引起。肝炎相关性再障临床上有2种类型:急性型居多数,起病急,肝炎和再障发病间期平均10周左右,肝炎已处于恢复期,但再障病情重,生存期短,发病年龄轻,大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病;慢性型属少数,大多在慢性乙型肝炎基础上发病,病情轻,肝炎和再障发病间期长,生存期也长。其发病机制仍不清楚。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用,还可致染色体畸变,并可通过病毒介导的自身免疫异常。病毒感染尚可破坏骨髓微循环。

5.免疫因素 再障可继发于胸腺瘤、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等,患者血清中可找到抑制造血干细胞的抗体。

6.遗传因素 Fanconi贫血系常染色体隐性遗传性疾病,有家族性。贫血多发现在5~10岁,多数病例伴有先天性畸形。特别是骨骼系统,如拇指短小或缺如、多指、桡骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形等,皮肤色素沉着也很常见。本病HbF常增高,染色体异常发生率高,DNA修复机制有缺陷,因此恶性肿瘤,特别是白血病的发生率显著增高。10%患儿双亲有近亲婚配史。

7.阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) PNH和再障关系相当密切,20%~30%PNH可伴有再障,15%再障可发生显性PNH,两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH,而再障表现已不明显;或明确地从PNH转为再障,而PNH表现已不明显;或PNH伴再障及再障伴PNH红细胞,都可称谓再障-PNH综合征。

8.其他因素 罕有病例报道,再障在妊娠期发病,分娩或人工流产后缓解,第2次妊娠时再发,但多数学者认为可能是巧合。此外,再障尚可继发于慢性肾功能衰竭、严重的甲状腺或前(腺)脑垂体功能减退症等。

(二)发病机制

再障的主要病变包括造血功能障碍、止血机制异常及免疫功能降低3方面。

1.造血功能障碍

(1)造血组织病变:①骨髓增生减低:本病全身红髓总量减少。按桥本的意见,人初生时全身红髓腔都充满红髓。随着年龄的增长,红髓呈向心性脂肪变,至中年,红髓水平上肢至肱骨的上1/3,下肢至股骨上1/3。而本病的长管状骨多完全变为脂肪髓而呈蜡黄色油冻状,严重病例扁平骨亦变为脂肪髓。有的在脂肪髓中散在一些造血灶(表1)。

曾有人认为有骨髓增生正常或亢进的再障,但在尸检材料中未发现这种情况。所谓“增生亢进行”再障可能由于骨髓穿刺时抽取增生灶的细胞所造成的错觉。用核素52Fe、99mTc及111In-C13作骨髓扫描,也证实患者的造血髓总量减少。我们观察骨髓小粒的切片显示造血组织减少,脂肪细胞增多,间质水肿,毛细动脉减少肥大细胞增多。最重要的发现为电镜下间质细胞也呈萎缩病变,此外光镜下也发现骨小梁减少,成骨细胞与破骨细胞减少。所以再障不仅骨髓造血组织萎缩,骨髓间质及骨皮质也萎缩,是个造血组织及其包绕的骨骼全部萎缩的疾病。②淋巴组织包括脾、淋巴结都萎缩。

(2)无效性红细胞生成和无效性血红素合成:慢性再障骨髓虽有代偿性增生的部位,此部位可能有无效红细胞生成,依据是血浆铁转换率增加而血中红细胞铁利用率减低,粪胆原排泄增加而红细胞生存时间正常或接近正常,骨髓红系增生亢进而血中网织红细胞降低。此外医科院血研究发现除粪胆原排泄增加外,粪卟啉排泄也增加。粪胆原是血红素破坏的产物,粪卟啉是血红素合成的旁产物,这说明再障时血红素的合成和破坏增多,由于机体红细胞生成的总量减少,而红细胞的原卟啉增加,其中所含铁粒增加,推测红细胞内有无效性血红素合成。

(3)铁代谢的研究:多数患者体内储铁增多,血浆铁含量明显增高,未饱和铁结合力显著降低,部分患者总铁结合力亦降低;骨髓中细胞外可染铁含量增多,骨髓中铁粒幼红细胞阳性率和幼红细胞含铁粒数明显增高,且可有含铁粒的成熟红细胞(正常骨髓中无此发现);尸检材料示脏器组织铁含量亦明显高于其他病种;用59Fe进行铁动力学研究发现血浆放射性铁清除时间(T1/2)延长,骨髓铁掺入降低而肝脾铁掺入增加,血循环中成熟红细胞铁利用率降低,说明铁利用不良。此外患者的血清铜增加,红细胞内铜减少,表明骨髓对铜的利用障碍。

(4)其他:尸检肾上腺皮质萎缩,临床测定患者尿中17-酮和α-酮醇基排泄量增加,但ACTH负荷后这些肾上腺皮质激素代谢产物不能相应增加,说明患者肾上腺皮质增加,但贮备能力降低。患者血浆及血细胞的cAMP含量降低,尸检男性患者的睾丸萎缩,血清睾酮降低,雌二醇增加,这更不利于造血。

2.止血机制异常 部分患者凝血时间延长,凝血活酶生成障碍,少数患者血中出现类肝素抗凝物质。蛋白C抗原含量及抗凝血酶Ⅲ活性增高。血小板质量异常。

3.免疫功能降低 患者的粒细胞减少,其碱性磷酸酶阳性率和阳性指数增加,可能和细胞衰老有关。淋巴细胞绝对值减少,T、B细胞均减少,T8增加,T4/T8减少,甚至倒置,血清总蛋白与白蛋白含量较正常降低,急性型患者IgA降低。此外淋巴因子也有变化.血清中IL2,IL2受体,γ-干扰素及肿瘤坏死因子增加(这些都对骨髓造血有抑制作用),表明淋巴细胞处于激活状态,因Tac抗原阳性淋巴细胞增多。此外还有自然杀伤细胞(NK细胞)减少,这些变化的原因表明。患者红细胞的免疫功能(C3B受体花环产率降低,免疫复合物花环率正常)降低。表明患者的体液及细胞免疫功能都有异常。

症状

老年人再生障碍性贫血有哪些表现及如何诊断?

1.急性型再障 起病急,进展迅速,常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显,但随着病程发展,呈进行性进展,几乎均有出血倾向,60%以上有内脏出血,主要表现在消化道出血、血尿、眼底出血(常伴有视力障碍)和颅内出血。皮肤、黏膜出血广泛而严重,且不易控制,病程中几乎均有发热,系伴有感染,常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡,从而导致败血症、肺炎也很常见。感染和出血互为因果,使病情日益恶化多数在1年内死亡。

2.慢性型再障 起病缓慢,以贫血为首起和主要表现;出血多限于皮肤黏膜,且不严重;可并发感染,但常以呼吸道为主,容易控制,若治疗得当,坚持不懈,不少患者可获得长期缓解以至痊愈,但也有部分病人迁延多年不愈,甚至病程长达数10年,少数到后期出现急性再障的临床表现,称为慢性再障严重型。

1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下:

1.全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。

2.一般无脾肿大。

3.骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低(如增生活跃,需有巨核细胞明显减少,骨髓小颗粒成分中应见非造血细胞增多。有条件者应做骨髓活检等检查)。

4.能除外其他引起全血细胞减少的疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿,骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能的停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。

5.一般抗贫血药物治疗无效。急性型又称重型再障Ⅰ型。慢性型病程中如恶化,临床、血象及骨髓象与急性相同,称重型再障2型。

检查

老年人再生障碍性贫血应该做哪些检查?

1.急性型

(1)血象:

①血红蛋白及红细胞:为正色性正细胞贫血。本型血红蛋白最低可为10g/L,最高可为50g/L多数在30g/L上下。一些患者经大量输血虽血红蛋白有所提高,但维持时间短暂,很快即又降到低水平。

②网织红细胞:网织红细胞是年轻的成熟红细胞在周围血液中的数值,可反映骨髓红细胞的生成功能,对再障的诊断和治疗反应的观察均有其重要意义。本型网织红细胞最少为0,最多为1.4%左右,多数病例在1%以下。

③白细胞及分类:白细胞计数最少0.7×109/L或更低,最多为(2~3)×109/L,多数在(1~2)×109/L;分类计数淋巴细胞的比例相对明显增高,白细胞大部分为小淋巴细胞,淋巴细胞的比例多在60%以上,最多可达90%以上。

④血小板:最少2×109/L左右,多数在10×109/L以内。

(2)骨髓象:红髓有较广泛的病变,多部位骨髓象显示下列变化:

①增生减低或重度减低,粒、红细胞系多减少,淋巴细胞相对增多(可达80%左右);或增生活跃但以淋巴细胞为主。

②粒细胞系中以成熟粒细胞为最多见。

③有核红细胞中以晚幼红细胞为最多见,成熟红细胞形态多无明显变化。

④浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞等增多。

⑤除个别病例,骨髓找不到巨核细胞。

2.慢性型

(1)血红蛋白和红细胞;为正色性正细胞贫血或大细胞性贫血,血蛋白最低可达20%~30%,最高可达100g/L,多在30~40g/L。

(2)网织红细胞:0.8%~2.3%,最多可达3%~5%,多数>1%。

(3)白细胞及分类:白细胞计数最少可在1×109以下,最多可达4×109/L,多数在(2~3)×109/L;分类计数淋巴细胞的比例增高,最高可达60%~70%以上。

(4)血小板:最少可在5×109以下,最多可达4×109/L多数在(10~20)×109/L。

骨髓象:骨髓呈灶性造血,部分骨髓增生不良(肉眼观察时有很多油滴,涂片后,于玻片上也有很多油滴,不易干燥)部分骨髓增生良好(增生活跃或明显活跃)。增生不良部位似急性型的骨髓发现,但一般浆细胞组织嗜碱细胞和网状细胞不似急性型之增多。增生良好部位,粒细胞系正常或低于正常,红细胞系增多,以晚幼细胞为主,成熟红细胞轻度大小不均,有少量多嗜性红细胞。淋巴细胞轻度增多。巨核细胞减少,这可与其他增生性贫血的骨髓象鉴别(各种增生性贫血的巨核细胞数均较再障为多)。

3.其他检查 造血祖细胞培养不仅有助于诊断,而且有助于检出有无抑制性的淋巴细胞或血清中有无抑制因子。成熟中性粒细胞碱性磷酸酶活力增高,血清溶菌酶活力减低。抗碱血红蛋白量增高。染色体检查除Fanconi贫血染色体畸变较多外,一般再障属正常,如有核型异常常提示白血病前期。

骨髓活组织检查和放射性核素骨髓扫描:由于骨髓涂片易受周围血液稀释的影响,有时1~2个涂片检查是难以正确反映造血情况,而骨髓活组织检查对估计增生情况优于涂片,可提高诊断正确性。硫化钼锝或氯化铟全身骨髓γ照相可反映全身性功能性骨髓的分布,再障时在正常骨髓部位的放射性摄取低下甚至消失,因此可以间接反映造血组织减少的程度和部位。

鉴别

老年人再生障碍性贫血容易与哪些疾病混淆?

再障的特点为全血细胞减少,诊断再障须除外下述类似疾病:

1.阵发性睡眠性血红蛋白尿性(PNH) 典型病例有血红蛋白尿发作,易于再障鉴别。不典型病例,无血红蛋白尿发作,临床主要为慢性贫血,外周血液中三系血细胞减少,骨髓也可增生减少,骨髓也可增生降低,就易被误为再障。但PNH出血,感染均较少较轻,网织红细胞大于正常,骨髓多增生活跃,幼红细胞增生较明显,含铁血黄尿素试验(Rous)可阳性,酸化血清溶血试验(Ham)和蛇毒因子溶血试验(CoF)多阳性,红细胞微量补体溶血敏感试验(mCLST)可检出PNH红细胞,N-ALP减少,血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少。

2.骨髓增生异常综合征(MDS) 与MDS中的难治性贫血(RA)鉴别较困难,因RA的主要表现为慢性进行性贫血,偶尔有皮肤出血点,血象示全血细胞减少,网织红细胞有时不增高,甚至降低,这些易于与再障混淆。但RA以病态造血为特征,外周血显示红细胞大小不均、异型,偶见巨大红细胞及有核红细胞,单核细胞增多,可见幼稚粒细胞和巨大血小板。骨髓增生多活跃,偶有核浆发育不平衡,可见核异常或分叶过多,巨核细胞不少或增多,偶见淋巴细胞样小巨核细胞,部分病例组化显示有核红细胞糖原(PAS)阳性,环状铁粒幼细胞增多,免疫组化检查可有小巨核细胞。进一步可依据骨髓活检,可发现不成熟早期细胞异位(ALIP),细胞培训可发现白血病组细胞(CFU-L),染色体核型可异常,姊妹染色单体分染异常(SCD阳性),癌基因等检查加以鉴别。

3.急性白血病(AL) 特别是白细胞减少和低增生性AL可呈慢性过程,早期肝、脾、淋巴结未肿大,外周血全细胞减少,骨髓增生减低,易与再障混淆。仔细观察血象及多部位骨髓象,可发现原始粒、单,或原始淋巴细胞明显增多,骨髓活检也有助于与再障的鉴别诊断。

4.恶性组织细胞病(MH) 常伴有非感染性高热,进行性衰竭,肝、脾、淋巴结肿大,黄疸、出血较重,外周血全血细胞减少,可见异常组织细胞,多部位骨髓检查可找到异常组织细胞,常有吞噬现象。借此可与再障区别开来。

5.骨髓纤维化(WF) 慢性病例常有脾肿大,外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞,骨髓穿刺多次干抽,骨髓活检显示胶原纤维和或网状纤维明显增生。

6.急性造血功能停滞 所谓造血功能通常主要是指红细胞系统而言,其他系统也可受累。本病常在溶血性贫血或正常骨髓伴有感染发烧的患者中发生,如遗传性球形细胞增多症、镰形细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、自身免疫性溶血性贫血等,使外周血三系细胞尤其是红细胞骤然下降,网织红细胞可下降至0,骨髓红细胞系统减少,故与再障有类似之处。但病程早期骨髓出现巨大原始红细胞,其形状结构均与原始红细胞相似,且组织化学反应也与原始红细胞一致,只是其体大而已。本症是一种自限性疾病,经7~10天可自然恢复,故通过了解本病前的病情及有关诱因,和通过控制感染、支持疗法与其预后良好的过程,不难与再障区别。

7.肾性贫血 慢性肾小球肾炎的晚期可发生贫血。由于此病进展缓慢,除贫血外白细胞及血小板也轻度减少,有时未注意患者尿的变化,故可与再障相混淆。因肾病贫血发生于肾炎的晚期,患者时有水肿,夜尿增多,肾功能严重损害。此时患者有蛋白质,血中尿素氮增多,其他肾功能试验也有异常,这些均有助于与再障相区别。

8.单纯红细胞再生障碍 单纯红细胞再生障碍和再障在发病机制方面不同,前者主要影响红系造血祖细胞,后者主要影响多能造血干细胞,因此前者仅表现为单纯红系统再障。血象常表现为单纯严重贫血、白细胞及血小板数正常;骨髓红系统可以缺如,而粒系统、巨核细胞系统正常;后者影响红、粒、巨核细胞系三系统,故二者不难区别。

9.脾功能亢进症 脾功能亢进症所致的红细胞过度消耗,如充血性脾肿大(肝硬化最为常见)、结缔组织病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎)、淋巴网状系统恶性肿瘤(恶性淋巴瘤)、组织细胞增生症(高血病、勒-血病)及原发性脾性全血细胞减少症等;均有全血细胞减少,易与再障混淆。这类病症脾脏明显肿大,检查骨髓可发现异常的细胞,有的明显骨髓增生,这与再障完全不同。

10.骨髓转移瘤 骨髓中如有转移瘤可以导致造血功能降低,血象可显示全血细胞减少,与再障相似。但此病患者临床上可表现为严重的出血与发热,血涂片可有核红细胞,网织红细胞增多,红细胞异形,也可出现幼稚粒细胞。仔细检查骨髓涂片可发现成簇的转移瘤细胞,有时还伴有骨髓细胞坏死,部分患者可显示原发病的症状与体征,这些可与再障相区别。

并发症

老年人再生障碍性贫血可以并发哪些疾病?

本病主要并发脑内出血、心力衰竭、肺水肿及各种严重感染等。

预防

老年人再生障碍性贫血应该如何预防?

再障的病因迄今尚不完全明了,但约半数病例与已知的药物、化学物质、物理因素及病毒感染等有关,应设法防止这些病例的发生。

1.一级预防 在老年性再生障碍性贫血发生之前,尽可能消除或减少其致病因素,从而防止再生障碍性贫血的发生。

具体如下:

(1)随着我国医药卫生保健工作和原子能事业的迅速发展,从事放射性工作的人员日益增多,已经证实慢性外照射可以引起再障。故从事放射工作的人员,加强防护措施,避免慢性外照射的发生,由此而导致的再障将可能预防。

(2)相当多的再障病因是药源性,国内外的调查都提示氯(合)霉素是引起药源性再障的最危险因素,其次是苯类物质和保太松。在日本自1975年以后由于对氯霉素颁布了限用的通知,其后男性再障的发病率与病死率均有所下降。

为预防药源性再障的发生,应该注意以下几点:

①严格掌握用药适应证,特别是对氯(合)霉素,能用其他药代替的尽量不用。

②对用损伤骨髓造血的药物患者进行严密的血液学观察,必要时做骨髓检查,一旦发现白细胞有下降趋势,骨髓幼红细胞胞质中出现空泡时应及时停药。

③对就诊患者宣传在医生的指导下用药的重要性。

④建议有些药,如氯(合)霉素不能在门市部随意销售。

(3)接触农药1605、1059等亦可致再障,对这些农药短则半年,长则数年的接触在防护不好的情况下易导致再障,为此使用农药必须采取必要的防护措施;深入进行防护卫生知识的宣传教育,以杜绝农药中毒的发生,以减少再障的发病率。

(4)曾有长期饮用超量糖精水发生再障的报道,故应指出不应随意大量食入糖精。

(5)预防感染:某些感染性疾病可以继发再障,如在病毒感染中以传染性肝炎并发再障最多,常称为肝炎相关性再障,国外50年代曾报道过这类病例,60年代后病例日益增多,非甲非乙型肝炎均可并发再障,青年男子多见,多在肝炎恢复期发病,预后不良。肝炎相关性再障的病因多数认为由于肝炎病毒侵犯骨髓,骨髓微环境发生损害,妨碍了干细胞增殖和分化而导致再障。鉴于感染可继发再障,故加强身体锻炼,规律的生活,舒畅的精神,劳逸结合的工作,适当的营养均可增强体质,可有效地防止感染发生,一旦发生感染及时有效的治疗,尽快控制病情对预防再障至关重要。

2.二级预防 对老年性再生障碍性贫血高危人群进行筛检,以期发现无症状的临床前再生障碍性贫血患者。实现早期诊断、早期治疗,提高患者的生存率,降低其病死率,定期检测血常规,必要时进行骨髓穿刺以及骨髓活检检查。对已患病的群体采用药物治疗预防复发和加重。

3.三级预防 对临床再生障碍性贫血患者积极系统的治疗,防止并发症,以提高患者的生活质量,并延长其生存期。

4.危险因素

(1)化学因素:引起再障的药物及化学物质有苯、氯(合)霉素、各种抗癌药、磺胺药物。

(2)物理因素:X线、镭、放射性核素等。

(3)生物因素:病毒性肝炎、各种严重感染、烧伤等。

在各种理化因素引致的再障中,有些致病因素与其剂量有关,即接受了足够的剂量,一般人群均可发生再障;有些致病因素与其剂量关系不大,而和个体敏感性有关,虽然剂量不大,但个别人发病。Wintrobe报道的致病因素见表2。

治疗

老年人再生障碍性贫血治疗前的注意事项

(一)治疗

1.支持治疗 为防止患者血红蛋白过低出现严重症状或危险,需输血以提高其水平,但应严格掌握适应证。因慢性型再障病程漫长,长期多次输血可使患者对红细胞亚型发生过敏,使以后输血发生反应。大量输血又可导致血色病。因为输入的血红蛋白终究要破坏(1g血红蛋白含铁3.4mg,100ml血含血红蛋白12g计算则输入40.8mg铁)其分解出的含铁血黄素沉着于单核-巨噬细胞系统。慢性患者长年迁延不愈,有的输血高达数万余毫升,大量含铁血黄素沉积在体内,而铁很难排出体外(每天从尿和粪中排出的量少于1mg),如影响了心、肝、胰的功能即成为继发性血色病。输血的适应证为:

(1)血红蛋白太低致影响患者的呼吸循环系统功能。

(2)严重的出血趋势以其他方法治疗无效,甚至有脑出血危险时可输血小板悬液。

(3)患者免疫功能降低有严重感染时。如无条件可输新鲜血。

感染和出血的防治:感染和出血是本病患者常见的死亡原因,应予积极治疗。当感染时应注意检查病变部位及病原,给以适宜的抗生素。平时应注意维持口腔清洁,适当限制探视人员,以减少感染机会。出血多由血小板减少所致,但亦可有其他原因,应予鉴别。治疗除以各种止血剂外,为控制严重的出血以防止脑出血时须输血小板或新鲜血,这常是有效的措施。

2.对急慢性型治疗方法不同,对慢性型的治疗如下:

(1)雄激素:医科院血研所自1959年开始睾酮治疗再障。这种疗法近年来才在西方盛行。该所初期多用丙酸睾酮肌注,50~100mg/d,少数病例用甲睾酮(甲基睾丸酮)舌下含化,疗程6个月以上。疗程较长,剂量较大,疗效不好。

近年来已有多种睾酮的衍生物问世,主要为增加蛋白合成作用,减少性激素作用,如:苯丙酸诺龙,司坦唑(康力龙)0.25~4mg/(kg·d)、美雄酮(大力补)(17-去氢甲基睾丸酮,10mg,3次/d)、司坦唑(康力龙)(2~4mg,3次/d)等,皆为口服药。近10余年来医科院血研究所多用司坦唑(康力龙),此药也可使某些对丙酸睾酮无效的病例缓解。

国外多用甲氧雄酮羟甲烯龙(Oxymetholone),1997年Gardner首先使用新的雄激素苯烷醇酮治疗骨髓纤维化、慢性再障、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、毛细胞白血病有效,1987他又用此药及Nondronlone(刺激干细胞及组细胞)治疗SAA43例(其中SAA-111例,SAA-232例),治疗效果为SAA-214例完全缓解,8例部分缓解,有效率70%,SAA-16例有效(54%)。副反应有发热、无力、肌肉痛、注射局部痛硬。但以后未再见文献报道此种治疗。

雄激素除用于刺激造血外,也用于治疗女性患者的月经过多。这些患者除月经量过多,且出血时间过长,甚至威胁生命。医科院血研所在未用睾酮治疗再障前,曾有3例因此死亡,应用睾酮后月经出血量减少甚或停止,控制了这种合并症,也利于骨髓功能的恢复。用药方法可以持续用药,使患者停经,也可间断用药,于月经前或月经期中用药,使出血量减少,但仍维持月经周期。

男性患者应用丙酸睾酮的副反应一般不严重,最常见的仅为痤疮,有的患者用药时间长至1年以上也未见明显副反应。女性患者应用丙酸睾酮后有毛发增生,阴蒂肥大,声音低哑,乳房缩小等男性化现象,有时有水肿及失眠。儿童用药后除上述男性化现象外,有时精神兴奋,不能入睡,或阴茎勃起,造成很大痛苦。此外,可使患儿的骨骼成熟加速,故须和肾上腺皮质激素并用。所有患者长期注射丙酸睾酮可使局部发生纤维化,这种病变阻碍药物吸收,故注射时应多部位轮换,已纤维化的局部可用热疗、蜡化以利软化。口服的雄激素如甲睾酮(甲基睾丸酮)、美雄酮(大力补)、羟甲烯龙(康复龙)、司坦唑(康力龙)等,都易发生肝脏损害,用药时不可不慎。

雄激素刺激造血,可能通过其受体(位于细胞核内)的作用。我们发现骨髓红系、粒系及淋巴细胞都有雄激素受体,而以红系受体最多,我们并发现慢性再障造血细胞受体较多者预后较好。

(2)中医中药:我国自1958年开展了再障的中西医结合的治疗。一般当患者以出血发热为突出症状时,中医认为属肾阴虚,治疗以滋补肾阴,常用药物有生地、元参、黄芩、知母、黄柏、炒山枳、生龙骨、生牡蛎、侧柏叶、槐花、牛膝及甘草等。当患者的发热、出血被控制,以贫血为主要症状时,中医认为属肾阳虚,治疗以补肾阳为主,常用药物有首乌、生地、熟地、当归、苁蓉、故纸、菟丝子、阿胶、桂肉、党参、黄芪、枸杞及甘草等。而由肾阴虚转为肾阳虚的过程中常有一段肾阴阳两虚的阶段。治疗以阴阳双补。当患者大便溏时诊断为脾肾两虚可加用健脾药,如党参、白术、黄芪,当归、元肉、山药、酸枣仁、远志、木香、诃子肉、芡实、白茅根、生内金炒三仙、炒山楂、生龙骨等。用药剂量为10g、15g或30g。多年来全国各地都开展了再障的中医中药治疗,多用补肾中药,再根据出血发热而加减。

(3)硝酸士的宁:武汉市第五医院再障科研小组自1971年应用硝酸士的宁治疗再障。用药方法为:

①间断用药:每周肌注2~6mg,2天为1个疗程,休息数天,再开始用药。

②连续用药:每周肌内注射5天,休息2天周而复始。注射剂量按每天1,2,3,3,4mg逐天增加剂量,儿童剂量1,1,2,2,3mg。疗程1~16个月,多为个8个月左右。该院报道用此法治疗的34例,基本治愈5例,缓解4例,明显进步9例,有效率53%。副反应:在治疗剂量范围内患者未出现过蓄积中毒现象,但及四肢不自少数患者失眠,肌肉颤动主动作。根据一叶茹碱与士的宁有类似的兴奋脊髓神经的作用,医科院血研所曾试用,一叶茹碱为我国野生大科植物,资源丰富,药志记载有补肾壮阳的作用。一叶茹碱为从一叶茹碱提取的生物碱。剂量为16mg/d肌注,这种药物对再障的治疗原理未明,可能改善骨髓的微循环,进而刺激造血干细胞。

(4)氯化钴:1949年Berk首先应用氯化钴治疗5例再障,均为获效。以后Thomas治疗1例,血象完全缓解。医科院血研所自1957年开始用氯化钴治疗再障,剂量成人为80~160mg/d,多为120mg,分3次饭后口服,儿童每千克体重2~4mg。疗程须3个月以上。治疗64例,其中基本治愈及缓解者20例,明显进步者4例,有效率40%。副反应:最常见的为消化道刺激症状,多为恶心,呕吐,个别患者有腹痛;此外尚有心动过速、心律不齐、甲状腺肿大、毛发增多、痤疮及皮肤色素沉着等。这些表现均可于停药后消失。氯化钴的作用机理不明,1989年Schuster等的试验表明钴进入大鼠体内后,可刺激其肾脏的间质细胞核,增加EPO基因的转变,生成mRNA,增加EPO的生成。

(5)肾上腺皮质激素:1951年Wintrobe首先应用促肾上腺皮质激素和可的松治疗3例再障,以后陆续有人开展了这类药物的治疗。医科院血研所自1957年应用泼尼松(强的松)治疗再障,剂量为20~30mg/d疗程数月。虽使约1/6的患者血象进步,但不能使患者缓解,疗效也不能持久,停药后各例血红蛋白下降。本药可使各例的皮肤黏膜出血好转,却不能防止脑出血,由此该所不再以肾上腺皮质激素为主药治疗再障。但认为下述情况的再障可应用此激素:

①出血趋势严重以其他方法治疗无效时。

②小儿再障应用雌激素,易使患儿骨骼提早骨化,妨碍其生长、发育,此时加用肾上腺皮质激素类药物,以抗雄激素的副反应。近年来日本以雄激素和肾上腺皮质激素交互应用的方法,使一部分病例缓解。肾上腺皮质激素并无刺激多能干细胞的作用,动物实验长期应用这类激素促使红髓脂肪化。此外这类激素可抑制免疫功能,增加严重感染的危险性。

(6)脾切除术:1913年Eppiger首次应用脾切除治疗再障,以后即开展了这种手术治疗。医科院血研所、上海瑞金医院等皆曾以这种手段治疗再障。1979年6月中华医学会武汉分会再生障碍性贫血及其他血液病座谈会报道再障以脾切除治疗者达308例,治愈及缓解率为22.7%~39.3%。故这种手术疗法在我国开展得相当普遍。脾切除的适应证为:

①髂骨骨髓增生活跃,红系较多,血中网织红细胞百分数较高者(一般高于2%)。

②出血较重,各种内科止血方法无效且危及生命者,可考虑脾切除术。

③髂骨或多部位骨髓增生不良,经各种内科方法治疗无效,病情迁延不愈者,也可试用脾切除术治疗。有些病例于脾切除后再重复术前用过的治疗方法,取得了缓解,但疗效发生较慢。

此外各地报道的慢性再障治疗方法还有:大剂量维生素B族长期应用,胎盘注射液、人胚注射液、输脐血、植物血凝素、针灸等,收到一定效果。

3.急性型及严重型Ⅱ型的治疗如下:

(1)免疫抑制剂:

①抗淋巴细胞球蛋白(anti-lymphocyte globulin;ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(anti-thymocytego-lbulin;ATG):是用人胸腺导管淋巴细胞(以胸导管插管术获取),或胸腺淋巴细胞(获自儿童胸腺摘除术)免疫兔、马、猪等动物而制成的一种抗血清,主要为IgG,针对T抑制细胞介导的免疫作用,是目前较多使用的治疗急性再障的方法,抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)使用前先做皮试,阴性者方可使用。剂量为兔抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))5~10mg/(kg·d),猪抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))15~20mg/(kg·d),马抗淋巴细胞球蛋白(ALG)(或抗胸腺细胞球蛋白(ATG))5~40mg/(kg·d),加氢化可的松100~200mg,掺入生理盐水或5%葡萄糖500ml,静脉滴注,疗程为4~5天,亦可连用7天,10天或更久者。无效(用药后2~3个月),或有效而复发者可使用第2疗程,但须更换另外动物的制剂,以防止发生过敏。治疗期间患者应保护性隔离,口服不吸收抗生素,以减少外源性和肠道感染的机会。为补偿抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)所引起的血小板消耗可输血小板,为预防过敏反应和血清病需使用肾上腺皮质激素2~4周及抗组织胺药物。本品既可单用,也可和雄激素或其他免疫抑制剂合用。近20余年欧美主要文献已报道抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗再障1300余例,有效率30%~90%。大多为50%左右。一般认为用此药治疗1~3个月出现疗效,复发率约10%。

急性再障应用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)的晚期血液学合并症:文献上报道370例用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)治疗后注意调查了晚期合并症,其中32例发生了阵发性睡眠性血红蛋白尿症,25例发生了骨髓增生异常综合征或白血病。医科院血研所治疗的32例中3例发生PNH,1例发生了Kaposi肉瘤。

副反应:A.超敏反应:表现为抗胸腺细胞球蛋白(ATG)滴注时患者发热、畏寒、寒战,发生率为60%;B.血清病:见于开始抗胸腺细胞球蛋白(ATG)后1~2周,表现为发热,关节痛,或胸背痛、皮疹、水肿、蛋白尿等,发生率约43%;C.出血:由于血小板消耗之故,发生率约30%;D.少数患者发生低血压或高血压或溶血反应等。

②单克隆抗T细胞抗体:单克隆抗T细胞抗体能特异的与T细胞起反应,而对造血干细胞无毒性作用,因而用来治疗急性再障。国外用的抗体有T101、CD、CD10,T101剂量为0.5~5mg,连用9天。国内韩居然及陈泽锦用W338(CD3)或W448(CD8)治疗急性再障6例,SAA~2型5例。剂量为5mg(溶于生理盐水100~200ml)连用7天。结果7例血象进步(约治疗后1个月血细胞上升),2例死亡。副反应初期有寒战、发热、皮肤红斑、荨麻疹等,偶有轻度呼吸困难者,总的来说,疗效不及抗胸腺细胞球蛋白(ATG)或抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。

Schwinger等用抗IL-2受体的单抗治疗1例对多种免疫抑制剂无效的SAA-1,剂量为静注10mg/d,连用4天,以后5mg/d,共6天,以后5mg/d,隔天1次,共12天,4周后患者血象进步,同时并用环孢素。

③环孢素:自1984年开始应用环孢素治疗SAA,作用为抑制T淋巴细胞生成IL-2,防止IL2激活细胞毒性T细胞。环孢素也可封闭激活的T细胞表达IL2受体,抑制T细胞生成r-干扰素,但不影响T细胞生成GM-CSF。体外实验表明,低浓度环孢素能促进CFU-GM、BFU-E生长,而超高浓度则使CFU-GM减少50%,而T淋巴组细胞则随环孢素浓度增加而减少,一般剂量约4mg/(kg·d)左右口服。疗程数周至3~4个月,15%~75%的病例有效,并且发现对多次输血小板引起的同种抗体,而致大出血者有效。国内报道以环孢素治疗再障已达49例,其中SAA-Ⅰ型及Ⅱ型共35例,慢性再障14例,多为合并用药,有效率在50%左右,少数急性再障患者可以治愈及缓解。副反应主要为肝、肾毒性、多毛症、牙龈增生等。由于肝肾毒性严重,作者们推荐3mg/(kg·d)为宜。

④大剂量甲泼尼龙(甲基强的松龙):剂量为20~30mg/(kg·d)静脉滴注,连用3天,以后每隔4~7天剂量减少一半,减至1mg/(kg·d),随后酌情用维持量,有的作者于用14天后,骤然停药。有效率约为20%。少数SAA-Ⅰ或Ⅱ型在合并用其他药物治疗时可以缓解或基本治愈。主要的副作用为感染,此外尚有高血压、低血钾等。

⑤大剂量免疫球蛋白:其作用为阻断巨噬细胞的FC受体与带有抗体的血细胞结合,使血细胞不致被清除,剂量为0.5~0.9g/(kg·d)静脉输注,连用5天。可使患者血象改善。

应用免疫抑制剂时多以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(AIG)或环孢素(CSA)为主,再加用雄激素,其他免疫抑制剂多作为抗胸腺细胞球蛋白(ATG)/抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或环孢素(CSA)的配伍,到底单用药好,还是合并用药好,文献上还没有结论。

(2)造血细胞生长因子的治疗:此治疗急慢性再障皆可应用,但由于价格昂贵,用于急性再障治疗比较合适。

①白细胞介素3(IL3):是糖蛋白,能促进多能干细胞及多种祖细胞的生长,发育,且能增强成熟粒细胞的功能,故国外已开始用IL3治疗再障。Gramser A等治疗9例,7例为急性再障,剂量为250~500µg/(m2·d),皮下注射,疗程15天,疗效为1例血小板增加,4例网织红细胞增加,8例白细胞增加,2例骨髓增生程度改善,但疗效不能持久。副反应为头痛、低热、面颊潮红等。

②粒单集落刺激因子莫拉司亭(GM-CSF)、粒系集落刺激因子G-CSF;莫拉司亭(GM-CSF)的量为8~64µg/(kg·d),皮下注射或静脉点滴,疗程为14天,也可增至28天,G-CSF为5~10µg/(kg·d),皮下注射或静脉点滴,疗程为14天,也可减量后维持数天。部分患者血中粒细胞、单核细胞增加,B淋巴细胞增加,骨髓增生程度改善,但红细胞及血小板多无改善。副反应为无力、发热、肌肉痛、头痛、骨痛、恶心、呕吐及腹泻等。疗效多不能持久,停药后血象很快恢复用药前的水平。

③红细胞生成素(EPO):虽再障碍血清红细胞生成素(EPO)水平增加,仍有些作者试用大剂量红细胞生成素(EPO)治疗再障。

开始剂量为3000U,以后增加,可增至1.2万U,每周3次,静脉点滴,应用数周至10周,有的患者血红蛋白增加。

(3)骨髓移植:国外于1961年初次为再障患者移植同基因骨髓,救活了患者,以后开展了这方面的治疗。1972年移植同种异基因骨髓首获成功,至今以骨髓移植治疗再障的病历见于文献报道的约有800余例。其中30%~50%患者输入的骨髓能够成长,这些患者已存活2~73个月,5年存活率57%±4%。供髓者为患者的HLA组织配形相同的兄弟姐妹,如为同卵孪生兄弟姐妹则更为理想,但这种机会实际上极少。对急性再障应考虑骨髓移植,年龄<30岁,移植前未输过血及少输血者预后较好。

国内1963年北京医学院附属人民医院报道1例再障进行同基因骨髓移植,此例于治疗后缓解。

胎肝造血细胞移植和输注:胚胎发育期间,肝脾都是造血器官,4~5个月胎龄的胎肝中含有大量造血干细胞,而T淋巴细胞不足1%,且其免疫功能还未成熟,引起GVHD也较轻。国内外都有胎肝细胞移植治疗再障的报道,部分病历也获得血象及骨髓的改善,但至今胎肝细胞移植难获真正成功,有效者多为暂时性植活,而后被排斥,患者自身骨髓恢复造血功能。其失败的原因:①造血干细胞移植供、受者之间须HLA型一致方易成功,而胎肝细胞移植为非亲缘关系,HLA型难于一致;②1个胎肝提供的有核细胞数量太少,不足以满足;③胎儿娩出的时间不定,处理不易按计划进行。

由于胎肝细胞移植不易成功,我国很多作者开展了胎肝细胞输注治疗急慢性再障,55%有效,对久治不愈的慢性再障比单用司坦唑(康力龙)效果好,网织红细胞上升较快。其疗效原理可能为含有刺激造血的因子,如莫拉司亭(GM-CSF)、红细胞生成素(EPO)等。

2.择优方案

(1)慢性再障的治疗方案:以联合治疗为主。

雄激素+中药+免疫抑制药,必要时可间断、少量成分输血。

如:司坦唑(康力龙)2mg,3次/d,口服。

复方皂矾丸:6粒,3次/d,口服。

田可环孢素(CSA),100mg,2~3天,口服。

坚持1年以上方可评价疗效。服环孢素(CSA)时,须测血药浓度。及时监测肝功、肾功。

(2)急性再生障碍性贫血:

联合方案:免疫抑制药+细胞因子+支持疗法。对于有HLA相合的供者,可做骨髓移植。

如:抗淋巴细胞球蛋白(ALG)+G-CSF+红细胞生成素(EPO)+成分输血,具体方法见一般治疗。

急性型以免疫抑制药、骨髓移植为佳,还要合并用造血细胞生长因子,慢性型以雄激素治疗为佳。①合并用药:无论急性型、慢性型都以合并用药比单一用药为佳。②坚持用药:再障是个骨髓造血细胞、基质细胞及骨皮质皆萎缩的病变,使其恢复正常,绝非短期能够达到,需较长期的用药(尤其是慢性型),半年、1年甚至数年方能奏效。③维持治疗:患者缓解后即停药,约20%的患者复发,维持治疗至少2年,复发率降至3.8%。④重视支持疗法:⑤先治标后治本:对于慢性型有感染灶如慢性扁桃体炎、慢性牙周炎等,均应早期治疗,否则血红蛋白难以上升。⑥最重要的是早期诊断治疗,慢性型病程在半年内即开始治疗,治愈加缓解率可达80%,而病程>2年者只有约30%。

(3)慢性再障以联合治疗为主,并且要坚持长期治疗,才能收到好的疗效。

常用方案有:雄激素+免疫抑制剂+中药,必要时可间断输注成分血。如:司坦唑醇2mg,3次/d口服,田可环孢素(CSA)100mg,2~3次/d口服,复方皂矾丸6粒,3次/d,口服,坚持1年以上方可评价疗效,定期检测肝功,肾功,环孢素(CSA)要检测血药浓度。如果肝肾功能有异常,则需要减量或保肝治疗。

(4)急性再障(重再):因病情重,病程短,故需要强有力的联合治疗方案。

如免疫抑制药+细胞因子+支持疗法,对于有合适的供者的患者,可作造血干细胞移植。

如抗淋巴细胞球蛋白(ALG)+G-CSF,红细胞生成素(EPO)+支持疗法,具体疗法见一般治疗。

(二)预后

本病目前虽然有较多的治疗方法,但总的说来效果还不够满意。急性再障仍有1/3~1/2患者于1年内死亡,有的甚至于2~3个月内死亡。死亡原因多为脑出血和败血症。慢性再障通过治疗,虽可使约80%患者治愈和缓解,但仍有的患者迁延不愈,少数患者死亡。死亡原因有的是应为急性变后,死于脑出血和败血症,有的由于合并继发性血色病,死于肝功能衰竭,心力衰竭或糖尿病等。本病缓解的过程一般是先有网织红细胞数上升,以后血红蛋白上升,再以后是白细胞总数及粒细胞数的上升,血小板的恢复最难,常最后上升,或于血红蛋白达正常后,仍多年持续处于低值。骨髓象于缓解时有的增生程度有明显改善,有的于局部未改善,可能其他部位有代偿性增生。

向全国2万专家即时咨询

我要提问

更多>>

推荐专家

赵治平

赵治平

重庆医科大学附属第一医院

血液内科

擅 长:

[详细]

苏庸春

苏庸春 副主任医师

重庆医科大学附属儿童医院

血液科

擅 长:

擅长治疗各种贫血(如缺铁性贫血、地中海贫血、...[详细]

陈永平

陈永平 主任医师

重庆三峡中心医院

血液风湿病科

擅 长:

各种血液性疾病和风湿性疾病。[详细]

更多>>

推荐医院