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卵巢小细胞癌疾病

疾病别名:
卵巢燕麦细胞癌,卵巢燕麦形细胞癌
就诊科室:
[妇科] [妇产科] [肿瘤科]
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相关症状:

疾病介绍

原发性卵巢小细胞癌是一种非常罕见的常伴有高钙血症的高度恶性肿瘤。最先由Dickersin在1982年报道。1982~1991年Taraszewi等统计世界文献仅有36例报道。我国报道的很少。卵巢小细胞癌的组织发生至今还是一个谜,因为此种有相对小的瘤细胞及超微结构的上皮性质(桥粒样连接、基膜)。故暂以这种非特异性小细胞癌命名,准确的组织学命名有待于病理学家的进一步探讨。

病因

卵巢小细胞癌是由什么原因引起的?


(一)发病原因


多数作者认为卵巢小细胞癌很可能起源于卵巢体腔上皮、生殖细胞和性索间质这三类常见卵巢肿瘤中的一类。卵巢小细胞癌与这三类肿瘤虽有明显的不同,但也都有相似之处。


在常见上皮性肿瘤分化差的地方可有类似卵巢小细胞癌的未分化细胞,但在卵巢小细胞癌未见有向浆液性、黏液性、子宫内膜样、移行细胞分化的任何迹象。在免疫组化研究方面,所有的上皮性肿瘤均对上皮性肿瘤相关抗原染色阳性,而小细胞癌中也有1/3的肿瘤阳性。


Ulbright等曾认为本瘤由生殖细胞起源的可能性大,除其发病年龄类似生殖细胞肿瘤外,还在光镜、电镜下发现细胞外基底膜样物质及细胞内玻璃小体,颇似卵黄囊的结构。但据后来Aguirre(1989)等观察,所谓的基底膜样物质可以在多种类型的肿瘤中存在,玻璃样小体染色的强度和性质都与卵黄囊瘤不同。血清甲胎蛋白(AFP)及绒毛膜促性腺激素(HCG)皆阴性。临床上还注意到对生殖细胞敏感的化疗药对本瘤无效,北京协和医院一例卵巢小细胞癌曾用目前认为对生殖细胞肿瘤疗效很好的PVB方案6个疗程,毫无效果,也不支持起源于生殖细胞肿瘤。


性索-间质肿瘤的发病年龄分布广,一半见于绝经以后。幼年型颗粒细胞瘤的发病年龄较本瘤还早,平均13岁,44%不到10岁。绝大多数颗粒细胞瘤分泌雌激素,有女性化作用,可引起性早熟、不规则阴道出血、绝经后出血,不伴有高钙血症;而本瘤无雌激素作用,常伴有高钙血症,两者组织学相像,卵巢小细胞癌的细胞可排列成类似颗粒细胞瘤的滤泡样结构,容易混淆。


(二)发病机制


1.大体 肿瘤直径在14~20cm,重500~2000g,灰白、灰黄色,实性,结节状,切面可见散在的小囊腔,可见黏液样变及出血、坏死灶。


2.光镜检查 最常见的是弥漫成片的圆形、卵圆形、梭形或不规则形上皮样小细胞,细胞浆很少,几乎完全由细胞核组成,核深染,有相对小的核仁,核分裂象多。瘤细胞也可排列呈巢状或索状,在多数肿瘤中还可见到滤泡样结构。在25%的肿瘤中有含丰富嗜酸性胞质的大细胞,核呈泡状,核仁明显,两种细胞可混合存在或成群聚集,比例多寡不一。在9%的肿瘤中有一些富含黏液的细胞。

症状

卵巢小细胞癌有哪些表现及如何诊断?


1.高钙血症 1982年Diekersin等收集的11例病人均具有高钙血症,以后报道的病例约有2/3合并高钙血症[血清钙值2.94~4.49mmol/L(11.8~18.0mg/dl)]。血清磷值可以正常或低于正常水平。肿瘤切除后血钙、磷值短期内即恢复正常,随着肿瘤复发和转移又复异常。血清甲状旁腺激素(PTH)值正常。血钙和磷可以作为监测肿瘤活动的可靠指标。血清AFP及HCG皆阴性。


2.症状和体征 常见的症状和体征有腹胀、腹痛、下腹包块、腹水等,并无特异性。绝大多数肿瘤发生在单侧卵巢,两侧的发生率几乎相等(Kathleen,1988)。腹膜为最好发生转移的部位,可有盆、腹腔淋巴结转移及肝、肺、胸膜等远处转移。


单侧附件包块的年轻妇女合并有高钙血症,若无高钙血症或未发现高钙血症则很难在术前得到明确诊断。除甲状旁腺、骨的疾患、卵巢无性细胞瘤外要高度怀疑此瘤,虽然少数卵巢浆液性乳头状囊腺癌、恶性脂质细胞瘤等也可合并有高钙血症,但年龄较大。

检查


卵巢小细胞癌应该做哪些检查?


组化及免疫组化检查:Grimelius法染色细胞浆内未见嗜银颗粒,网状纤维染色在一些肿瘤中显示纤维围绕着较大的细胞巢,而在另一些肿瘤中显示纤维伸入瘤细胞间,不规则、不完全地围绕着单个细胞。Ulbright等6例甲胎蛋白(AFP)免疫组化均阴性。Aguirre等15例对3种细胞角蛋白(AE-1/AE-3、902、CAM 5.2)分别有6,12,15例阳性,上皮性肿瘤相关抗原(EMA)5例阳性,波状蛋白(vimentin)8例阳性。神经特异性烯醇化酶(NSE)10例阳性。这些免疫组化结果未能揭示小细胞癌的组织起源,无特异性发现。


电镜检查:小瘤细胞的直径为6.3~15.0µm[平均(10.9±1.8)µm]。一些大瘤细胞直径为12.5~23.8µm[平均(15.5±3.5)µm]。细胞团外围有断续的基膜(basal lamina),细胞间为桥粒样连接(desmosomelike junction),细胞核相对比较大,有丰富的常染色质及少量散在的斑块状异染色质。最有诊断价值的特征是细胞浆内含有丰富的由粗面内质网(rough endoplasmic reticulum)扩张形成的池和大囊,其内充满轻至中度电子密度的细颗粒。RER池或囊多数直径在0.4~2.4µm,少数可达10~12µm,细胞核被其扭曲、移位。在合并高钙血症或无高钙血症的肿瘤中,RER池和囊在形态上、数量上无不同,在复发瘤和转移瘤中都可见。此特点在用甲醛乙醇(福尔马林)固定石蜡包埋的普通标本中,常也能很清楚地辨别出来。其他细胞浆成分有丰富的多核糖体、线粒体及少量高尔基复合体。一些细胞中含有丰富的脂滴、溶酶体等,一些细胞的游离面有少量微绒毛(Mcmahon,1988),个别肿瘤有少量类神经内分泌的致密颗粒(Fortune,1986)。在一些比较大的细胞中,游离核糖体、RER囊多些,未辨别出与小细胞不同的成分。


鉴别

卵巢小细胞癌容易与哪些疾病混淆?


组织学上容易与本瘤混淆的有颗粒细胞瘤、转移性小细胞癌及恶性淋巴瘤。


1.颗粒细胞瘤 瘤细胞较本瘤大,有核沟,有明显的纤维瘤样及卵泡膜瘤样成分。在Aguirre对颗粒细胞瘤和本瘤的免疫组化染色对比中,EMA前者全为阴性,后者阳性率为1/3;vementin前者全为阳性,后者阳性率为1/2。本瘤超微结构中独特的RER大囊,亦有助于二者的鉴别。由于卵巢小细胞癌与颗粒细胞瘤在病理的鉴别诊断上有一定难度,下列临床及病理的鉴别诊断要点(表1)以资参考。






2.转移性小细胞癌 宫颈、子宫内膜小细胞癌的组织学同肺小细胞癌(燕麦细胞癌)。光镜下细胞浆内存在嗜银颗粒,电镜下超微结构中存在胞质突起、带膜的致密颗粒(神经内分泌颗粒),被称为神经内分泌肿瘤(APUD)肿瘤)(Ibrahim,1984;Kunlar,1984;Young,1985;Gersell,1988)。而在原发性卵巢小细胞癌,除在个别肿瘤中有少量致密颗粒外,未发现有神经内分泌肿瘤的特征。


3.恶性淋巴瘤 淋巴细胞标记的特异性抗体免疫组化染色及电镜观察。均不同于本瘤。


并发症

卵巢小细胞癌可以并发哪些疾病?


高钙血症可以威胁病人的生命,文献报道有一例死于此症。


预防


卵巢小细胞癌应该如何预防?


高危人群:


(一) 遗传因素:20%-25% 的卵巢癌有家族史,母亲或姐妹患卵巢癌的妇女其发生卵巢癌的危险性比无类似病史的妇女高18倍。


(二) 经济情况:发达国家发病率明显高于发展中国家,高级阶层及职业妇女多见,而经济地位低下的妇女少见。


(三) 生育史:不孕妇女易患卵巢癌,随着娃振次数的增多,患卵巢癌的危险性逐渐降低。国外曾有专家报道:未生育妇女患卵巢癌的危险性高于生育4次或4次以上妇女的4倍,其主要原因为娃振期卵巢不排卵对卵巢有保护作用。


(四) 内分泌因素 长期服用口服避孕药的妇女卵巢癌的发生率低于未服用的妇女,服用时间越长,对卵巢的保护作用越大,停服避孕药后仍有保护作用,这是由于停止排卵,减少了卵巢上皮的损伤使卵巢癌的发生减少。


(五) 环境因素:卵巢癌在发达国家的发病率最高,是发展中国家的3-5倍,发展中国家的妇女移居至发达国家后卵巢癌的发病率也随之上升这可能和工业化的环境有关。


预后:本病高度恶性,预后极差。尽管初次手术时2/3的患者为临床Ⅰ期,但其病情发展迅速。Taraszewski(1991)曾统计患者术后平均存活时间仅为18个月;Young曾报道其平均5年生存率仅为10%,即使是Ⅰa期患者,亦仅为30%。Seedman(1995)报道20例卵巢小细胞癌存活2年者仅18%。但也有病程已届晚期,经手术及化疗后长期存活者。Tewari等(1997)报道1例卵巢小细胞癌Ⅲc期患者经手术及顺铂等联合化疗后,已无瘤生存达5年者;Powell等(1998)亦报道1例21岁卵巢小细胞癌Ⅲc期患者作患侧附件切除及瘤体减灭术,保留子宫及对侧附件,术后予以积极的联合化疗,患者无瘤生存已2年以上。


治疗

(一)治疗

1.治疗原则 卵巢未成熟畸胎瘤是恶性程度很高的肿瘤,如若处理不当死亡率相当高,如果能正确掌握治疗原则,则可使这个恶性程度很高的肿瘤成为完全可治愈的肿瘤,未成熟畸胎瘤的治疗原则:

①首先应该进行肿瘤细胞减灭术,尽可能使残存肿瘤≤2cm直径;

②手术后必须及早采取有效的联合化疗,能做到这两点即可减少肿瘤复发,提高存活率;

③如果以上两点未能满意进行,则常常避免不了肿瘤复发,对于复发性肿瘤,应依据未成熟畸胎瘤恶性程度逆转的规律,结合不同的具体情况制订不同的具体方案。

2.手术治疗

(1)手术范围:手术时应首先详细探查,特别是横膈,肝脏表面及腹膜后淋巴结,以进行正确的肿瘤分期,由于肿瘤绝大多数为单侧性,且患者多很年轻,故多主张作单侧附件切除,以保留生育功能,Gershenson(1986)认为既然肿瘤极少累及对侧卵巢,则不必将对侧卵巢剖开探查,以免影响日后卵巢的功能,或引起粘连而影响以后的受孕,北京协和医院对保留一侧卵巢的患者均进行对侧卵巢剖开探查,因考虑未成熟畸胎瘤常合并对侧卵巢囊性畸胎瘤,所以进行探查,在收治的43例未成熟畸胎瘤中,以前或手术当时发现的对侧卵巢囊性畸胎瘤者有7例,占16.3%,另有1例小纤维瘤,而且43例中10例希望生育者有8例受孕,似乎剖开探查对受孕功能的影响不大,如果患者已有小孩,且肿瘤为Ⅱ期或Ⅲ期,则可作双侧附件及子宫切除,大网膜为常见的转移部位,故不论肿瘤期别的早晚均作大网膜切除,腹膜后淋巴结切除是否应作常规,尚无肯定意见,临床Ⅰ期患者不一定作淋巴切除术,Ⅱ期及Ⅲ期患者在条件允许的情况下最好还是作淋巴结清扫术,也有临床学者认为既然经探查淋巴结并不增大,现今又有有效的联合化疗方法可以防止复发,则不必要作常规性淋巴结清扫术,对于已有腹腔广泛种植转移的患者,应尽可能地作肿瘤细胞减灭术而达到肿瘤基本切净,由于肿瘤多为表面种植,很少实质浸润,手术剥除并不困难,Slayton(1985)报道28例卵巢未成熟畸胎瘤手术后采用VAC联合化疗的结果,肿瘤已切净的20例中仅1例治疗失败,而未切净的8例中有4例失败,因而近年来虽然所采用的VAC,VBP,BEP联合化疗效果很好,但手术应将肿瘤切净仍是一个治疗成功的关键,对于广泛种植的病例仍旧可以保留健侧卵巢及子宫。

(2)复发性肿瘤的手术治疗:未成熟畸胎瘤的复发瘤仍以手术切除为主,再辅以有效的联合化疗,复发性肿瘤常常是大大小小的肿物,广泛散布在腹腔及盆腔内,位于肝脏部位或肝膈之间的大型或中等大小的肿瘤,从外观看来手术切除的难度似乎很大,但不要轻易放弃手术,经过谨慎小心的努力,肿瘤的剥除还是可行的,如果粘连重而不能切净,可留下少量肿瘤组织,手术后进行化疗,亦能收到较好效果。

(3)对于未能切净的已转化为病理0级的残存肿瘤的手术治疗:对于这类肿瘤,可根据不同的情况酌情处理。

①肿瘤体积大,累及重要器官而产生症状,如紧贴肝脏或横膈,出现压迫症状甚至影响呼吸及产生大量腹水;或肿瘤位于肠系膜内,影响肠蠕动功能;或肿瘤紧贴盆壁,压迫输尿管等等这些情况,须及早手术,以解除症状。

②患者已在近期内经过多次大的手术创伤,虽然腹腔内尚残存有一些病理0级肿瘤,但肿瘤并不大(直径≤6cm左右),无症状,可暂时紧密随诊观察,待体质好转再择期手术。

③由于个别病例为残存在腹腔内病理0级肿瘤,在一定的时间间隔以后尚有恶变可能。

虽然成熟型畸胎瘤向腺癌或类癌等恶变的几率不大,但一旦恶变,其恶性程度高,预后差,所以,如果患者一般情况恢复良好后,对残存的已转化为O级的成熟畸胎瘤,也争取切除为宜。

摘录北京协和医院1例病情摘要如下:

病例编号26,18岁,因卵巢未成熟畸胎瘤做手术3次,第1次:1982年4月在外院行单侧卵巢肿瘤切除,病检为未成熟畸胎瘤,病理为3级,手术后8个月发现上腹肿物及大量腹水,患者极度消瘦,肝γ照相见肝区有巨大占位性病变,使肝脏受压成一薄片组织包裹在肿瘤外,并有移位(图2),故于1983年8月在协和医院作第3次手术,行巨型肝表面转移瘤切除,肿瘤直径20cm,手术时膈肌损伤造成气胸,给以相应处理,下腔静脉1cm裂伤作修补,肝脏剥离面出血,很快缝合止血,肿物绝大部分取除,横膈上一片散在结节及盆腔内散在小结节未切净,手术后恢复良好,随诊8年健康情况很好,但盆腔内始终有核桃大肿物,无症状未予处理,第1次手术后未用化疗,第2次手术后曾用少量烷化剂。

此例第3次手术时肿瘤虽已转为0级,但体积大,在肝脏横膈部位,并产生大量腹水,故必须进行手术切除,但手术后盆腔内核桃大肿物无症状,因患者已反复多次手术,不愿再行手术治疗,加之肿瘤不大,在盆腔内便于检查和随诊观察,故同意患者要求,未予手术切除,做定期随诊观察。

(4)二次探查手术:Vergote(1990)收集12位作者对卵巢未成熟畸胎瘤进行二次探查术共85例,这85例的临床表现及检查均无肿瘤迹象,其探查结果82例均为(-),仅有38例在二探时见有成熟性神经胶质,乃作为(-)论,3例二探(+)者系第1次手术时残留有肿瘤,且病理为3级,故Vergote意见,仅在第1次手术未将肿瘤切净而有残留肿瘤者,才考虑第2次探查术,我们的意见是,对于未成熟畸胎瘤,既然临床检查并无肿瘤复发迹象,则不必考虑二次探查手术,因为即使第1次手术后残存有肿瘤,由于该肿瘤有良性转化的特点,在一定的时间间隔后转化为良性的成熟畸胎瘤,一般生长速度不快,也常常可经体格检查,B超或CT检查测出,不必进行二次探查术,Schwartz(2000)也认为近年来应用联合化疗后极少残存癌,故不推荐二探手术。

3.化疗 化疗是卵巢未成熟畸胎瘤必不可少的治疗方法,在联合化疗问世以前,未成熟畸胎瘤的存活率仅20%~30%,据国外的报道及北京协和医院近年来的经验,应用联合化疗以后使存活率有很大提高(Gershenson,1986;Micha,1985),虽然北京协和医院原来并没有采用联合化疗,也曾将存活率自27%提高到94%,但那是通过对复发性肿瘤行反复手术的结果,对病人的创伤较大,因此仍应在初次手术后立刻及早采用联合化疗,防止复发而提高存活率,只是当化疗使用不当而治疗失败时,仍要依据肿瘤良性转化的生物特性,对反复复发的肿瘤进行反复手术,才能使患者免于死亡。

化疗药物的选择,应用的总疗程数及疗程间隔都有一定的要求,如果没有按照此要求给药,就不能达到治疗效果,这一方面与卵巢卵黄囊瘤的化疗基本相同,临床Ⅰ期病例,由于手术分期有时也不够准确,如腹膜后淋巴结转移,单纯触诊或取少数淋巴结活检,都不一定能说明淋巴结是否有小型或镜检下才可见到的转移,横膈部位探查也可能漏掉一些小型转移结节,故手术后仍给以联合化疗为妥,但可选用反应较轻,疗程较少的联合化疗,如VAC 6个疗程,或BEP,PVB 3个疗程,超过Ⅰ期者可有以下选择:

①VAC 12个疗程;

②PVB 6个疗程或BEP 6个疗程;

③PVB 3个疗程后VAC 6个疗程;药物的选择及疗程数尚可根据病情适当增减。

也有人用单一多柔比星(阿霉素)来治疗未成熟畸胎瘤,效果好,Vergote(1990)对13例Ⅰ期,1例Ⅲ期未成熟畸胎瘤进行治疗,其中有10例病理分化为3级及2级,均在手术后以单一多柔比星(阿霉素)治疗(60mg/m2,每3周1次),共8次,全部病例存活(平均85个月),另有2例Ⅲ期,PVB治疗后又以多柔比星(阿霉素)治疗,亦均存活各11年,作者认为PVB联合化疗的毒性较大,如果手术能将肿瘤切净,以单一多柔比星(阿霉素)治疗的效果也很好。

近年来有作者对于Ⅰa期未成熟畸胎瘤是否需要化疗进行了讨论和辩论,有认为在现今年代即特别强调手术病理分期的情况下,对于真正的Ⅰa期患者不一定需要术后化疗,并有研究报道小儿未成熟畸胎瘤41例(平均年龄10.8岁),手术切除后严密观察下不予化疗,有40例保持持续缓解(Marina,1999),另有报道9例Ⅰa期未成熟畸胎瘤未行化疗者虽有两例复发,但均为良性复发,一例是成熟畸胎瘤,一例乃神经胶质瘤,他们认为即使肿瘤有复发,但在严密监测下,对于小型复发瘤均可及早发现,再予以治疗效果满意,但仍有不少作者持有不同意见,认为手术及辅助化疗既然可治愈几乎全部的Ⅰ期局限肿瘤,则舍此而选择不作化疗的方案应当特别谨慎小心,何况化疗BEP3个疗程的毒性并不很大,美国GOG所研究的93例化疗中,无一例因急性药物反应而死亡,总之,有关Ⅰ期未成熟畸胎瘤手术后化疗的问题需要继续积累经验,对研究对象要经过严格的选择,慎重考虑。

(二)预后

卵巢未成熟畸胎瘤的恶性程度很高,在化疗问世以前死亡率很高,20世纪60年代文献报道存活率仅有20%~30%,有效联合化疗的应用,使未成熟畸胎瘤的预后有了很大的改变,并可望达到100%的存活率,北京协和医院在1967年以前的病例大多数未进行化疗,所治疗的11例存活率为27%,自1968年以后,由于对复发性肿瘤采取了积极的手术治疗,手术时尽可能将肿瘤切净,甚至肝脏部位的大型肿瘤亦予以手术切除,肿瘤反复复发就反复手术治疗,使存活率提高到97%,1984年以后,由于采用了有效的联合化疗,肿瘤很少复发,存活率也维持在97%,Gershenson(1986)报道的未成熟畸胎瘤,手术后未采用有效联合化疗者与采用联合化疗者比较,其4年存活率有显著差异,前者10%,而后者80%以上。




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